腫瘤免疫逃逸的機制

￡目錄

第一部分腫瘤細胞的免疫原性弱...............................................2

第二部分免疫抑制性分子的表達...............................................9

第三部分腫瘤微環(huán)境的免疫抑制..............................................15

第四部分免疫細胞功能障礙..................................................22

第五部分抗原提呈機制的缺陷................................................28

第六部分免疫檢查點的激活..................................................35

第七部分腫瘤細胞的代謝改變................................................43

第八部分腫瘤細胞的免疫逃避策略...........................................49

第一部分腫瘤細胞的免疫原性弱

關鍵詞關鍵要點

腫瘤細胞表面抗原的改變

1.腫瘤細胞在發(fā)生發(fā)展過程中，其表面抗原可能會發(fā)生變

化，導致免疫原性減弱。一些腫痛細胞會下調或丟失原本表

達的腫瘤特異性抗原，使得免疫系統(tǒng)難以識別和攻擊這些

腫瘤細胞“

2.腫瘤細胞還可能通過基因突變、染色體異常等方式，產

生新的抗原表位。然而，這些新表位可能與正常細胞的抗原

表位存在相似性，導致免疫系統(tǒng)無法有效區(qū)分腫瘤細胞和

正常細胞，從而降低了腫瘤細胞的免疫原性。

3.此外，腫瘤細胞表面的抗原還可能被糖基化等修飾，掩

蓋了抗原表位，使免疫系統(tǒng)無法有效識別。這種修飾可能會

改變抗原的結構和功能，影響免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別

和攻擊。

腫瘤細胞MHC分子表達

異常1.主要組織相容性復合體(MHC)分子在抗原提呈過程中

起著關鍵作用。然而，腫瘤細胞往往會出現(xiàn)MHC分子表

達異常的情況。一些腫瘤細胞會下調MHC-I類分子的表

達，使得腫瘤抗原無法有效地提呈給細胞毒性T淋巴細胞

(CTL),從而逃避CTL的殺傷作用。

2.MHC-II類分子通常在抗原提呈細胞上表達，而在大多數(shù)

腫瘤細胞中表達較低或不表達。這使得腫瘤細胞無法有效

地激活輔助性T淋巴細胞(Th),影響了免疫應答的啟動

和調節(jié)。

3.腫瘤細胞MHC分子表達異常還可能導致免疫識別障

礙，使免疫系統(tǒng)無法準確識別腫瘤細胞，從而降低了腫瘤細

胞的免疫原性，有助于腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

腫瘤細胞分泌免疫抑制因子

1.腫瘤細胞可以分泌多種免疫抑制因子，如轉化生長因子

-p(TGF-p),白細胞介素-10(IL-10)等。這些因子可以抑

制免疫細胞的增殖、活化和功能，從而削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤

細胞的攻擊能力。

2.TGF-p可以抑制T匆胞的增殖和活化，促進調節(jié)性T

細胞(Treg)的生成，從而抑制免疫應答。IL-10可以抑制

抗原提呈細胞的功能，減少細胞因子的產生，抑制T細胞

的活化和增殖。

3.腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子還可以影響免疫細胞的浸

潤和分布。例如，這些因子可以抑制免疫細胞向腫瘤組織的

浸潤，使得腫瘤組織中的免疫細胞數(shù)量減少，進一步削弱了

免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊。

腫瘤細胞的基因突變

1.腫瘤細胞常常存在多種基因突變，這些突變不僅可以導

致腫瘤細胞的惡性增殖和轉移，還可能影響腫瘤細胞的免

疫原性。一些基因突變可能會導致腫瘤抗原的表達減少或

改變，使得免疫系統(tǒng)難以識別腫瘤細胞。

2.某些基因突變還可能影響腫瘤細胞表面受體的表達和功

能，從而影響免疫系統(tǒng)對腫瘡細胞的識別和攻擊。例如，一

些腫瘤細胞可能會出現(xiàn)PD-L1表達上調的情況，通過與

T細胞表面的PD-1受體結合，抑制T細胞的活化和增

殖，實現(xiàn)免疫逃逸。

3.此外，基因突變還可能導致腫瘤細胞內部信號通路的異

常激活，從而影響腫瘤細胞的代謝和生存能力。這些異常信

號通路可能會干擾免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，使

得腫瘤細胞更容易逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

腫瘤細胞的表觀遺傳修飾

1.表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾等，這些

修飾可以影響基因的表達和功能。在腫瘤細胞中，常常存在

表觀遺傳修飾的異常，導致腫瘤相關基因的表達異常，進而

影響腫瘤細胞的免疫原性。

2.DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳修飾方式。在腫瘤細

胞中，某些腫瘤抑制基因的啟動子區(qū)域可能會發(fā)生高甲基

化，導致基因表達沉默，從而影響腫瘤細胞的免疫原性。

3.組蛋白修飾也可以影響基因的表達。例如，組蛋白乙酰

化可以促進基因的表達，而組蛋白去乙?；瘎t可以抑制基

因的表達。在腫瘤細胞中，組蛋白修飾的異常可能會導致腫

瘤相關基因的表達異常，從而影響腫瘤細胞的免疫原性。

腫瘤微環(huán)境的影響

1.腫瘤微環(huán)境是腫瘤細施生存的局部環(huán)境，包括細胞外基

質、免疫細胞、血管等。腫瘤微環(huán)境中的多種因素可以影響

腫瘤細胞的免疫原性。例如，腫瘤微環(huán)境中的基質細胞可以

分泌多種細胞因子和生長因子，這些因子可以抑制免疫細

胞的功能，從而有助于腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

2.腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞也可能發(fā)生功能異常。例如，

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可以分為Ml型和M2型，Ml

型巨噬細胞具有抗腫瘤活性，而M2型巨噬細胞則具有免

疫抑制作用。在腫瘤微環(huán)境中，TAM往往向M2型極化，

從而抑制了免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊。

3.此外，腫瘤微環(huán)境中的低氧、酸性等條件也可以影響腫

瘤細胞的免疫原性。低氧環(huán)境可以導致腫瘤細胞表面抗原

的表達改變，酸性環(huán)境可以影響免疫細胞的功能，從而有助

于腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

腫瘤免疫逃逸的機制：腫瘤細胞的免疫原性弱

腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)的識別

和攻擊，從而得以在體內生長和擴散。其中，腫瘤細胞的免疫原性弱

是腫瘤免疫逃逸的一個重要機制。本文將詳細介紹腫瘤細胞免疫原性

弱的相關內容。

一、腫瘤抗原的表達異常

腫瘤抗原是指腫瘤細胞表面或內部存在的能夠被免疫系統(tǒng)識別的分

子。然而，腫瘤細胞在發(fā)生和發(fā)展過程中，往往會出現(xiàn)腫瘤抗原的表

達異常，導致其免疫原性減弱。

1.腫瘤抗原的缺失或低表達

-許多腫瘤細胞會下調或丟失某些腫瘤抗原的表達，從而減少被

免疫系統(tǒng)識別的機會。例如，黑色素瘤細胞可能會減少黑色素瘤相關

抗原(MAGE)的表達，使得免疫系統(tǒng)難以將其識別為異常細胞。

-一些腫瘤細胞還會通過基因突變或表觀遺傳修飾等方式，抑制

腫瘤抗原基因的轉錄和翻譯，導致腫瘤抗原的表達水平降低。

2.腫瘤抗原的異質性

-腫瘤細胞在生長過程中往往會發(fā)生基因突變和染色體變異，導

致腫瘤細胞群體的異質性。不同的腫瘤細胞可能表達不同的腫瘤抗原,

使得免疫系統(tǒng)難以對整個腫瘤細胞群體進行有效的攻擊。

-此外，腫瘤細胞還可以通過改變腫瘤抗原的表達模式，來逃避

免疫系統(tǒng)的識別。例如，某些腫瘤細胞可能會在早期表達一種腫瘤抗

原，而在腫瘤進展過程中則切換到表達另一種腫瘤抗原，從而使免疫

系統(tǒng)難以持續(xù)有效地對腫瘤細胞進行攻擊。

二、腫瘤細胞表面分子的改變

腫瘤細胞表面的分子表達也會影響其免疫原性。一些腫瘤細胞會通過

改變表面分子的表達，來逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。

1.主要組織相容性復合體（MHC）分子的表達下調

-MHC分子是免疫系統(tǒng)識別腫瘤抗原的重要分子。然而，許多腫

瘤細胞會下調MHC分子的表達，使得腫瘤抗原無法有效地呈遞給T

細胞，從而降低了腫瘤細胞的免疫原性。

-研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤類型中，如肺痛、乳腺癌、結腸癌等，

腫瘤細胞表面的MHC-I分子表達水平明顯低于正常細胞。這種MHC-

I分子表達的下調，使得腫瘤細胞能夠逃避細胞毒性T細胞（CTL）

的識別和殺傷。

2.共刺激分子的表達異常

-除了MHC分子外，腫瘤細胞表面的共刺激分子表達也會影響

其免疫原性。共刺激分子如CD80,CD86等，能夠與T細胞表面的

相應受體結合，提供T細胞活化所需的第二信號。然而，許多腫瘤

細胞會下調共刺激分子的表達，使得T細胞無法獲得充分的活化信

號，從而導致免疫應答的減弱。

-例如，在黑色素瘤和腎細胞癌中，腫瘤細胞表面的CD80和

CD86表達水平較低，使得T細胞的活化受到抑制，腫瘤細胞得以逃

避免疫系統(tǒng)的攻擊C

三、腫瘤細胞分泌免疫抑制因子

腫瘤細胞還可以通過分泌免疫抑制因子，來營造一個免疫抑制的微環(huán)

境，從而削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力。

1.轉化生長因子-B(TGF-P)

-TGF-3是一種重要的免疫抑制因子，能夠抑制T細胞的增殖、

活化和細胞因子的分泌。腫瘤細胞可以大量分洪TGF-B,從而抑制

免疫系統(tǒng)的功能。

-研究表明，在多種腫瘤類型中，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等，

腫瘤細胞分泌的TGF-P水平明顯升高。TGF-B可以通過多種途徑發(fā)

揮免疫抑制作用，如抑制T細胞的增殖和活化、誘導調節(jié)性T細胞

(Treg)的產生等,

2.白細胞介素TO(IL-10)

-IL-1O也是一種重要的免疫抑制因子，能夠抑制巨噬細胞和樹

突狀細胞(DC)的抗原提呈功能，以及T細胞的活化和增殖。腫瘤

細胞可以分泌大量的IL-1O,從而削弱免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應答。

-例如，在胃癌、結腸癌等腫瘤中，腫瘤細胞分泌的IL-1O水

平明顯升高。IL-1O可以通過抑制DC的成熟和功能，使得腫瘤抗原

無法有效地提呈給T細胞，從而導致免疫應答的減弱。

3.前列腺素E2(PGE2)

-PGE2是一種由腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞分泌的脂質介質,

能夠抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，同時還可以促進Treg

的產生。

-研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤類型中，如乳腺癌、結腸癌、卵巢癌等，

腫瘤組織中的PGE2水平明顯升高。PGE2可以通過與T細胞表面

的受體結合，發(fā)揮免疫抑制作用，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

四、腫瘤細胞的代謝改變

腫瘤細胞的代謝改變也會影響其免疫原性。腫瘤細胞通常具有較高的

糖酵解速率和脂肪酸合成能力，這種代謝改變不僅為腫瘤細胞的生長

和增殖提供了能量和物質基礎，同時也會影響腫瘤細胞的免疫原性。

1.糖酵解代謝產物的積累

-腫瘤細胞的糖酵解速率增加，會導致乳酸等代謝產物的積累。

乳酸可以抑制DC的成熟和功能，從而影響腫瘤抗原的提呈。

-此外，乳酸還可以抑制T細胞的增殖和活化，降低免疫系統(tǒng)

的抗腫瘤免疫應答C

2.脂肪酸合成的增加

-腫瘤細胞的脂肪酸合成能力增強，會導致脂肪酸的積累。脂肪

酸可以通過多種途徑抑制免疫系統(tǒng)的功能，如抑制T細胞的活化和

增殖、促進Treg的產生等。

-例如，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞來源的脂肪酸可以抑制CD8+T

細胞的增殖和細胞毒性功能，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

綜上所述，腫瘤細胞的免疫原性弱是腫瘤免疫逃逸的一個重要機制。

腫瘤細胞通過腫瘤抗原的表達異常、表面分子的改變、分泌免疫抑制

因子以及代謝改變等多種方式，降低了自身的免疫原性，從而逃避了

機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。深入研究腫瘤細胞免疫原性弱的機制，

對于開發(fā)新的腫瘤免疫治療策略具有重要的意義。未來，我們需要進

一步探索如何增強腫瘤細胞的免疫原性，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的

識別和攻擊能力，從而實現(xiàn)更加有效的腫瘤免疫治療。

第二部分免疫抑制性分子的表達

關鍵詞關鍵要點

CTLA-4的免疫抑制作用

1.CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）是一種重要

的免疫檢查點分子。它在T細胞激活的早期階段發(fā)揮作用，

通過與CD28競爭結合B7分子（CD80和CD86）,從而抑

制T細胞的活化和增殖。

2.腫瘤細胞可以利用CTLA-4的免疫抑制功能來逃避免疫

系統(tǒng)的攻擊。腫瘤微環(huán)境中的一些細胞，如調節(jié)性T細胞

（Treg）,會高表達CTLA-4,進一步增強免疫抑制作用。

3.針對CTLA-4的免疫治療策略已經成為腫瘤治療的重要

方向之一。通過使用CTLA-4抑制劑，可以阻斷CTLA-4與

B7分子的結合，解除對T細胞的抑制，增強抗腫瘤免疫反

應。臨床研究表明，CTLA4抑制劑在多種腫痛的治療中顯

示出了一定的療效，但同時也可能帶來一些免疫相關的不

良反應。

PD-1/PD-L1信號通路的免

疫抑制1.PD-1（程序性死亡受體1）主要表達在活化的T細胞表

面，而PD-L1（程序性死亡配體1）則在多種細胞上表達，

包括腫瘤細胞。當PD-I與PD-L1結合時，會傳遞抑制性

信號，導致T細胞的功能抑制，包括增殖、細胞因子分泌

和細胞毒性作用的減弱。

2.腫瘤細胞常常通過高表達PD-L1來逃避免疫系統(tǒng)的攻

擊。這種高表達可以使腫瘤細胞有效地抑制T細胞的活性，

從而避免被免疫系統(tǒng)清除。

3.PD-1/PD-L1抑制劑是目前腫瘤免疫治療的重要手段之

-O這些抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，恢復T

細胞的功能，增強抗腫瘤免疫反應。大量的臨床研究已經

證實了PD-1/PD-L1抑制劑在多種腫瘤中的顯著療效，如黑

色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等。然而，PD-1/PD-L1抑制

劑的治療也可能導致一些免疫相關的不良事件，如免疫性

肺炎、肝炎、結腸炎等，需要密切監(jiān)測和管理。

TGF-0的免疫抑制作用

l.TGF-p（轉化生長因子少）是一種多功能的細胞因子，在

腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。它可以抑制T細胞的增

殖、活化和細胞毒性功能，同時促進調節(jié)性T細胞的生成

和擴增。

2.在腫痛微環(huán)境中，TGF-B的水平常常升高.腫瘤細胞可

以分泌TGF-p,同時腫瘤微環(huán)境中的其他細胞，如基質細

胞，也可以產生大量的TGF-仇這些TGF-0可以通過多種

途徑抑制免疫系統(tǒng)的功能，從而幫助腫搐細胞逃避免疫監(jiān)

視。

3.針對TGF-。的治療策略正在研究中。一些方法旨在抑制

TGF-p的信號傳導，以恢復免疫系統(tǒng)的功能。然而，由于

TGF-P在正常生理過程中也具有重要作用，因此開發(fā)特異

性的TGF-p抑制劑面臨著一定的挑戰(zhàn)。

IDO的免疫抑制作用

1.2（）（呻味胺2,3-雙加氧酶）是一種色氨酸代謝酶,在腫

瘤免疫逃逸中起到重要作用。IDO可以通過降解色氨酸，

導致局部色氨酸濃度降低，從而抑制T細胞的增殖和功能。

2.腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)度中的一些細胞，如樹突狀細胞和

巨噬細胞，可以高表達IDO<,這種高表達可以使腫瘤做環(huán)

境處于免疫抑制狀態(tài)，有利于腫瘤細胞的生長和擴散。

3.IDO抑制劑是一種潛在的腫瘤免疫治療藥物。通過抑制

1DO的活性，可以恢復色氨酸的水平，解除對T細胞的抑

制，增強抗腫瘤免疫反應。目前，一些IDO抑制劑正在進

行臨床試驗，以評估其在腫瘤治療中的療效和安全性。

LAG-3的免疫抑制作用

1.LAG-3（淋巴細胞活化基因-3）是一種免疫檢查點分子，

主要表達在活化的T細胞、NK細胞和B細胞表面。LAG-

3可以與MHC-II分子結合，傳遞抑制性信號，導致免疫細

胞的功能抑制。

2.腫瘤細胞可以通過上倜MHC-II分子的表達，與LAG-3

結合，從而抑制免疫細胞的活性，實現(xiàn)免疫逃逸。此外，腫

瘤微環(huán)境中的一些因素，如細胞因子和代謝產物，也可以

誘導LAG-3的表達，進一步增強免疫抑制作用。

3.LAG-3抑制劑是一種新興的腫瘤免疫治療策略。通過阻

斷LAG-3與MHC-H分子的結合，可以恢復免疫細胞的功

能，增強抗腫瘤免疫反應。目前，LAG-3抑制劑的臨床試

驗正在進行中，初步結果顯示出了一定的療效和潛力。

TIM-3的免疫抑制作用

l.TIM-3（T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子?3）是一種免疫檢

查點分子，在多種免疫細胞上表達，包括T細胞、NK細胞

和樹突狀細胞。TIM-3可以通過多種機制抑制免疫細胞的

功能，如誘導T細胞凋亡、抑制細胞因子分泌等。

2.在腫瘤微環(huán)境中，TIM-3的表達常常上調。腫瘤細胞可

以通過分泌一些因子，如galectin-9,與TIM-3結合，從而

激活TIM-3的免疫抑制功能，使腫瘤細胞能夠逃避免疫系

統(tǒng)的攻擊。

3.TIM-3抑制劑是腫瘤免疫治療的一個研究熱點。通過阻

斷TIM-3的信號通路，可以恢復免疫細胞的活性，增強抗

腫瘤免疫反應。目前，TIM-3抑制劑的臨床試驗正在逐步開

展，有望為腫瘤治療帶來新的突破。

腫瘤免疫逃逸的機制：免疫抑制性分子的表達

摘要：腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。免疫抑制性

分子的表達是腫瘤免疫逃逸的關鍵機制之一，這些分子通過多種途徑

抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，從而促進腫瘤的生長和轉移。

本文將詳細介紹免疫抑制性分子的表達在腫瘤免疫逃逸中的作用機

制。

一、引言

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的監(jiān)視和清除作用。然而，腫

瘤細胞可以通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導致腫瘤的免疫

逃逸。免疫抑制性分子的表達是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一，這些

分子可以抑制免疫細胞的活性，從而使腫瘤細胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的

監(jiān)視和清除。

二、免疫抑制性分子的種類

(-)細胞表面免疫抑制性分子

1.PD-1/PD-L1

PD-1（程序性死亡受體1）和PD-L1（程序性死亡配體1）是一對重

要的免疫抑制性分子。PD-1主要表達在活化的T細胞、B細胞和巨

噬細胞等免疫細胞表面，PD-L1則廣泛表達在多種腫瘤細胞以及腫瘤

微環(huán)境中的免疫細胞和基質細胞表面。當PD-1與PD-L1結合時，

會傳遞抑制性信號，導致T細胞的活化和增殖受到抑制，從而使腫

瘤細胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

2.CTLA-4

CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4）是另一種重要的免疫抑

制性分子，主要表達在活化的T細胞表面。CTLA-4與CD28競爭結

合B7分子（CD80/CD86）,從而抑制T細胞的活化和增殖。

（二）細胞因子和趨化因子

1.TGF-P

TGF-P（轉化生長因子-B）是一種多功能的細胞因子，在腫瘤免疫

逃逸中發(fā)揮著重要作用。TGF-P可以抑制T細胞的增殖和活化，促

進調節(jié)性T細胞（Treg）的分化和增殖，從而抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤

細胞的攻擊。

2.IL-10

11-10（白細胞介素10）是一種具有免疫抑制作用的細胞因子。IL-

10可以抑制巨噬組胞和樹突狀細胞的抗原提呈功能，抑制T細胞

的活化和增殖，從而促進腫瘤的免疫逃逸。

（三）代謝產物

1.腺昔

腺昔是一種代謝產物，在腫瘤微環(huán)境中大量積累。腺昔可以通過與免

疫細胞表面的腺普受體結合，傳遞抑制性信號，抑制免疫細胞的功能,

從而促進腫瘤的免疫逃逸。

2.乳酸

腫瘤細胞在代謝過程中會產生大量的乳酸，乳酸可以抑制免疫細胞的

活性，促進腫瘤的免疫逃逸。

三、免疫抑制性分子的表達機制

（一）腫瘤細胞內在機制

1.基因突變

腫瘤細胞可以發(fā)生基因突變，導致免疫抑制性分子的表達上調。例如,

在一些腫瘤中，PD-L1的表達與基因突變（如EGFR突變、ALK融合

等）有關。

2.信號通路異常

腫瘤細胞內的一些信號通路異常激活，也可以導致免疫抑制性分子的

表達上調。例如，PI3K/Akt/mT0R信號通路的激活可以促進PD-L1

的表達。

（二）腫瘤微環(huán)境的影響

1.炎癥反應

腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應可以促進免疫抑制性分子的表達。炎癥細胞

分泌的細胞因子（如IFN-Y）可以誘導腫瘤細胞表達PD-Llo

2.缺氧

腫瘤微環(huán)境中的缺氧可以導致腫瘤細胞表達免疫抑制性分子。缺氧可

以激活HTF-1a（缺氧誘導因子la）,進而促進PD-L1的表達。

3.基質細胞

腫瘤微環(huán)境中的基質細胞（如成纖維細胞、巨噬細胞等）也可以分泌

細胞因子和趨化因子，促進腫瘤細胞表達免疫抑制性分子。

四、免疫抑制性分子的表達與腫瘤免疫治療

免疫抑制性分子的表達為腫瘤免疫治療提供了重要的靶點。目前，針

對PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑已經在多種腫瘤的

治療中取得了顯著的療效。這些免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫抑制

性分子的信號通路，恢復免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力，從而達到

治療腫瘤的目的。

例如，在黑色素瘤的治療中，PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠

單抗以及CTLA-4抑制劑伊匹木單抗的應用，顯著提高了患者的生存

率。在非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌等多種腫瘤的治療中，免疫檢查

點抑制劑也取得了較好的療效。

然而，免疫檢查點抑制劑的治療效果并不是對所有患者都有效，部分

患者會出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。因此，深入研究免疫抑制性分子的

表達機制，尋找新的免疫治療靶點，以及聯(lián)合多種免疫治療方法，是

提高腫瘤免疫治療療效的重要方向。

五、結論

免疫抑制性分子的表達是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。這些分子通

過多種途徑抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，從而促進腫瘤的

生長和轉移。深入研究免疫抑制性分子的表達機制，對于開發(fā)新的腫

瘤免疫治療策略具有重要的意義。隨著對腫瘤免疫逃逸機制的不斷深

入研究，相信未來會有更多更有效的腫瘤免疫治療方法問世，為腫瘤

患者帶來新的希望。

以上內容僅供參考，如需獲取更詳細準確的信息，建議查閱相關專業(yè)

文獻。

第三部分腫瘤微環(huán)境的免疫抑制

關鍵詞關鍵要點

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細

胞1.調節(jié)性T細胞（Treg）：在腫瘤微環(huán)境中，Treg細胞數(shù)

量增加。它們通過分設抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-

0,抑制效應T細胞的活化和增殖。此外，Treg細胞還可

以通過表達共抑制分子，如CTLA-4,與抗原提呈細胞相互

作用，進一步削弱免疫應答。

2.籟源性抑制細胞(MDSC)：MDSC是一群未成熟的髓系

細胞，在腫瘤微環(huán)境中大量聚集。它們可以通過多種機制抑

制免疫反應，包括產生精氨酸酶、誘導型一氧化氮合酶

(iNOS)和活性氧物質(ROS),消耗L-精氨酸，抑制T

細胞的增殖和功能。MDSC還可以通過分泌IL-10和

TGF-p等細胞因子，促進腫瘤的免疫逃逸。

3.腫瘤相關巨噬細胞(TAM)：TAM在腫瘤微環(huán)境中具有

雙重作用，既可以表現(xiàn)出抗腫瘤的Ml型，也可以表現(xiàn)出

促腫瘤的M2型。在腫瘤進展過程中，TAM往往向M2

型極化，分泌多種細胞區(qū)子，如IL-10.TGF邛和CCL22

等，抑制免疫細胞的功能，促進腫瘤的生長和轉移。

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制分

子1.細胞程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PD-L1)：

PD-1主要表達在活化的T細胞表面，PD-L1則在多種

腫瘤細胞和免疫細胞，表達。當PD-1與PD-L1結合

時，會傳遞抑制性信號，導致T細胞的活化和增殖受到抑

制，從而使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視。

2.細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)：CTLA

-4與CD28競爭結合抗原提呈細胞上的B7分子，從而

抑制T細胞的活化。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可以通過

上調CTLA-4的表達，抑制T細胞的免疫應答，實現(xiàn)免

疫逃逸。

3.轉化生長因子(TGF-p)：TGF-。是一種多功能的

細胞因子，在腫瘤微訃境中高表達。它可以抑制T細胞的

增殖和活化，促進Treg細胞的分化和增殖，同時還可以誘

導上皮?間質轉化(EMT),促進腫瘤的侵襲和轉移。

腫瘤微環(huán)境中的代謝異常

1.腫瘤細胞的代謝重編程：腫瘤細胞通過改變代謝途徑，

如增加糖酵解和谷氨酰胺分解，以滿足其快速生長和增殖

的能量需求。這種代謝宣編程會導致腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物

質的消耗和代謝產物的積累，如乳酸和氨，從而抑制免疫細

胞的功能。

2.免疫細胞的代謝改變：在腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞的代

謝也會發(fā)生改變。例如，T細胞的活化和增殖需要大量的

能量和營養(yǎng)物質，而腫瘤微環(huán)境中的代謝異常會導致T細

胞能量供應不足，影響其功能。此外，腫瘤微環(huán)境中的酸性

環(huán)境也會抑制免疫細胞的活性。

3.腫瘤微環(huán)境中的缺氧：腫瘤的快速生長往往導致腫瘤內

部缺氧。缺氧可以誘導腫瘤細胞表達一系列的缺氧誘導因

子(H1F),這些因子可以促進腫瘤細胞的生存和增殖，同時

也可以抑制免疫細胞的功能。例如，HIF可以上調PD-L1

的表達，促進腫瘤的免疫逃逸。

腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質

1.細胞外基質的成分改變：腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質成

分發(fā)生改變，如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白等的含量

和結構發(fā)生變化。這些改變可以影響免疫細胞的遷移和浸

潤，阻礙免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。

2.細胞外基質的硬度增加：腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質硬

度增加，這會影響免疫細胞的功能。例如，硬度增加的細胞

外基質會抑制T細胞的活化和增殖，同時也會影響巨噬細

胞的極化和功能。

3.細胞外基質對腫瘤細胞的保護作用：細胞外基質可以為

腫瘤細胞提供物理屏障，保護腫瘤細胞免受免疫細胞的攻

擊。此外，細胞外基質還可以通過與腫瘤細胞表面的受體相

互作用，傳遞生存和增殖信號，促進腫瘤細胞的生長和轉

移。

腫瘤微環(huán)境中的神經支配

1.神經遞質的分泌：腫瘤微環(huán)境中的神經可以分泌多種神

經遞質，如去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經肽等。這些神經

遞質可以直接作用于腫瘤細胞和免疫細胞，影響它們的功

能。例如，去甲腎上腺素可以促進腫瘤細胞的增殖和轉移，

同時抑制免疫細胞的活性。

2.神經纖維的生長：腫瘤細胞可以分泌一些因子，如神經

生長因子（NGF）,促進神經纖維向腫瘤組織內生長。神經

纖維的生長可以為腫瘤細胞提供營養(yǎng)支持，同時也可以通

過分泌神經遞質，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞功能。

3.神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用：神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)

之間存在著密切的相互作用。在腫痛微環(huán)境中，神經系統(tǒng)可

以通過調節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，促進腫瘤的免疫逃逸。例如，

神經系統(tǒng)可以通過調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA

軸）的功能，導致糖皮質激素的分泌增加，從而抑制免疫細

胞的功能。

腫瘤微環(huán)境中的微生物群落

1.微生物群落的組成變化：腫瘤微環(huán)境中的微生物群落組

成與正常組織相比發(fā)生了變化。一些特定的微生物可能在

腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，例如某些細菌可以產生致癌

物質，促進腫瘤的形成。

2.微生物對免疫系統(tǒng)的影響：腫瘤微環(huán)境中的微生物可以

通過多種方式影響免疫系統(tǒng)的功能。它們可以激活免疫系

統(tǒng)，產生炎癥反應，也可以抑制免疫系統(tǒng)，促進腫瘤的免疫

逃逸。例如，一些微生物可以誘導免疫細胞產生抑制性細胞

因子，如從而抑制免疫應答。

3.微生物與腫瘤細胞的用互作用：微生物可以與腫瘤細胞

相互作用，影響腫瘤細胞的生物學行為。例如，一些微生物

可以促進腫瘤細胞的增殖和轉移，同時也可以影響腫瘤細

胞對治療的反應。此外，微生物還可以通過調節(jié)腫瘤細胞的

代謝，影響腫瘤的生長和發(fā)展。

腫瘤免疫逃逸的機制：腫瘤微環(huán)境的免疫抑制

摘要：腫瘤微環(huán)境(TME)在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著關鍵作用。本文

詳細探討了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制機制，包括免疫抑制細胞的作用、

免疫抑制分子的分泌以及腫瘤細胞與微環(huán)境的相互作用等方面，旨在

深入理解腫瘤免疫逃逸的機制，為腫瘤免疫治療提供理論依據。

一、引言

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅取決于腫瘤細胞的為在特性，逐與腫瘤微環(huán)境

(TumorMicroenvironment,TME)密切相關。TME是一個復雜的生

態(tài)系統(tǒng)，由腫瘤細胞、免疫細胞、基質細胞、細胞外基質以及各種細

胞因子和趨化因子等組成。在TME中，存在著多種免疫抑制因素，

使得腫瘤細胞能夠逃避機體的免疫監(jiān)視和攻擊，從而導致腫瘤的發(fā)生、

發(fā)展和轉移。

二、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞

(-)調節(jié)性T細胞(Treg)

Treg細胞是一類具有免疫抑制功能的T細胞亞群，它們通過表達

CD25、Foxp3等分子來發(fā)揮抑制免疫反應的作用。在腫瘤微環(huán)境中，

Treg細胞的數(shù)量往往增加，它們可以通過直接接觸或分泌抑制性細

胞因子如IL-10,TGF-P等，抑制效應T細胞的活化和增殖，從而

促進腫瘤的免疫逃逸。

（二）骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）

MDSC是一群異質性的細胞群體，包括未成熟的粒細胞、單核細胞和

樹突狀細胞前體。MDSC可以通過多種機制抑制免疫反應，例如通過

產生精氨酸酶T（Arg-1）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）來消耗精

氨酸，從而抑制T細胞的增殖和功能；通過產生活性氧（ROS）和過

氧化亞硝酸鹽來損傷T細胞；通過分泌ILTO、TGF-P等抑制性細

胞因子來抑制免疫細胞的活化。

（三）腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

TAM是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細胞之一，它們可以分為Ml型

和M2型兩種亞型。Ml型TAM具有抗腫瘤活性，而M2型TAM則

具有免疫抑制功能。在腫瘤微環(huán)境中，TAM往往向M2型極化，它們

可以通過分泌ILTO、TGF-P等抑制性細胞因子，抑制T細胞的活

化和增殖；通過表達PD-L1等免疫檢查點分子，抑制T細胞的功

能；通過促進腫瘤血管生成和腫瘤細胞的侵襲和轉移，促進腫瘤的發(fā)

展。

三、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制分子

（一）細胞因子

1.11-10

IL-10是一種重要的免疫抑制性細胞因子，它可以由多種細胞分泌,

包括Treg細胞、MDSC、TAM等。IL-10可以抑制抗原提呈細胞（APC）

的功能，減少MHC-II分子和共刺激分子的表達，從而抑制T細胞

的活化；它還可以直接抑制T細胞的增殖和細胞因子的產生，促進

腫瘤的免疫逃逸。

2.TGF-P

TGF-P是一種多功能的細胞因子，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的免

疫抑制作用。TGF-3可以抑制T細胞的二曾殖和活化，誘導T細胞

向調節(jié)性T細胞分化；它還可以抑制NK細胞的活性，促進腫瘤細

胞的侵襲和轉移。

（二）免疫檢查點分子

1.PD-1/PD-L1

PD-1是一種表達在T細胞表面的免疫檢查點分子，PD-L1則是其

配體，主要表達在腫瘤細胞和免疫細胞表面。當PD-1與PD-L1結

合時，會傳遞抑制性信號，導致T細胞的活化和增殖受到抑制，從

而使腫瘤細胞能夠逃避機體的免疫攻擊。

2.CTLA-4

CTLA-4是另一種重要的免疫檢查點分子，主要表達在活化的T細

胞表面。CTLA-4與CD28競爭結合B7分子，從而抑制T細胞的

活化和增殖。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可以通過上調PD-L1和

CTLA-4的表達，來抑制T細胞的功能，實現(xiàn)免疫逃逸。

四、腫瘤細胞與微環(huán)境的相互作用

（一）腫瘤細胞的代謝改變

腫瘤細胞具有獨特的代謝特征，它們通過糖酵解、脂肪酸合成等途徑

來滿足其快速生長和增殖的需求。這種代謝改變不僅為腫瘤細胞提供

了能量和物質基礎，還可以影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞功能。例如,

腫瘤細胞的糖酵解代謝會產生大量的乳酸，導致腫瘤微環(huán)境的酸化,

從而抑制免疫細胞的活性。

（二）腫瘤細胞表面分子的表達改變

腫瘤細胞可以通過改變其表面分子的表達來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。例

如，腫瘤細胞可以下調MHC-I分子的表達，從而減少抗原提呈，使

T細胞無法有效地識別和攻擊腫瘤細胞；腫瘤細胞還可以上調一些免

疫抑制分子的表達，如PD-LKCTLA-4等，來抑制T細胞的功能。

（三）腫瘤細胞分泌的外泌體

外泌體是一種由細胞分泌的納米級囊泡，它們可以攜帶多種生物活性

分子，如蛋白質、核酸、脂質等。腫瘤細胞分泌的外泌體可以通過多

種途徑影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞功能。例如，腫瘤細胞外泌體可

以攜帶PD-L1等免疫抑制分子，抑制T細胞的活化；它們還可以傳

遞腫瘤相關抗原，誘導免疫耐受。

五、結論

腫瘤微環(huán)境的免疫抑制是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。通過深入研

究腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞、免疫抑制分子以及腫瘤細胞與微環(huán)

境的相互作用，我們可以更好地理解腫瘤免疫逃逸的機制，為開發(fā)新

的腫瘤免疫治療策略提供理論依據。未來，我們需要進一步探索如何

打破腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，增強機體的抗腫瘤免疫反應，從而實現(xiàn)

腫瘤的有效治療。

第四部分免疫細胞功能障礙

關鍵詞關鍵要點

T細胞功能障礙

1.T細胞耗竭：長期的抗原刺激可導致T細胞表面共抑制

分子（如PD-1、CTLA-4等）的持續(xù)表達，使T細胞功能

受損，增殖能力和細胞因子分洪能力下降，從而無法有效

清除腫瘤細胞。

2.免疫抑制性細胞因子：腫瘤微環(huán)境中存在大量的免疫抑

制性細胞因子，如TGF-3、IL-IO等。這些細胞因子可以抑

制T細胞的活化、增殖和效應功能，導致T細胞對腫瘤細

胞的免疫反應減弱。

3.代謝障礙：腫瘤細胞通過代謝競爭，剝奪T細胞所需的

營養(yǎng)物質（如葡萄糖、或基酸等），同時產生大量的代謝廢

物（如乳酸等），影響T細胞的能量代謝和功能發(fā)揮。

NK細胞功能障礙

1.表面受體表達異常：NK細胞表面的活化受體和抑制受

體的平衡對于其功能發(fā)揮至關重要。在腫瘤微環(huán)境中，NK

細胞表面的活化受體表達下調，而抑制受體表達上調，導

致NK細胞的殺傷活性受到抑制。

2.細胞因子分泌異常：腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞因

子可以影響NK細胞的細胞因子分泌，如減少IFN-Y的分

泌。IFN-y是NK細胞發(fā)揮抗腫瘤作用的重要細胞因子，其

分泌減少會削弱NK細胞的抗腫瘤免疫反應。

3.免疫檢查點分子的作用：與T細胞類似，NK細胞表面

也表達一些免疫檢查點分子，如PD-1。腫瘤細胞可以通過

上調PD-LI的表達，與NK細胞表面的PD-1結合，抑制

NK細胞的功能。

樹突狀細胞（DC）功能障礙

1.抗原提呈能力下降：腫瘤細胞可以分泌一些因子，如

VEGF、IL-10等，抑制DC的成熟和抗原提呈能力。不成

熟的DC無法有效地將腫瘤抗原提呈給T細胞，導致T細

胞無法被充分活化，影響抗腫瘤免疫反應。

2.共刺激分子表達減少：DC表面的共刺激分子（如CD80、

CD86等）對于T細胞的活化至關重要。在腫瘤微環(huán)境中，

DC表面的共刺激分子表達減少，無法為T細胞提供足夠

的活化信號，從而影響T細胞的增殖和分化。

3.細胞因子分泌異常：腫瘤微環(huán)境可以影響DC的細胞因

子分泌模式。例如，腫痛細胞可以誘導DC分泌IL-6、IL-

甲等炎癥性細胞因子，這些細胞因子可能促進腫瘤的生長

和轉移，同時抑制DC的抗腫瘤免疫功能。

巨噬細胞功能障礙

1.極化異常：巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中可以極化為Ml型

和M2型。Ml型巨噬細胞具有抗腫瘤活性，而M2型巨噬

細胞則具有免疫抑制和促腫瘤作用。在腫瘤微環(huán)境中，巨

噬細胞往往向M2型極化，分泌免疫抑制性細胞因子，如

TGFf、IL-10等，抑制T細胞的功能，促進腫瘤的生長和

轉移。

2.吞噬功能下降：腫瘤細胞可以通過多種途徑抑制巨噬細

胞的吞噬功能。例如，腫瘤細胞可以表達CD47等分子，與

巨噬細胞表面的SIRPa結合，傳遞“別吃我”信號,從而逃

避巨噬細胞的吞噬。

3.代謝重編程：腫瘤微環(huán)境中的低氧和營養(yǎng)缺乏等因素可

以導致巨噬細胞發(fā)生代謝重編程。代謝重編程后的巨嗖細

胞功能發(fā)生改變，其抗腫瘤活性下降，而促腫瘤作用增強。

粒細胞功能障礙

1.中性粒細胞功能異常：腫瘤微環(huán)境中的中性粒細胞可以

分為N1型和N2型。N1型中性粒細胞具有抗腫瘤活性，

而N2型中性粒細胞則具有免疫抑制和促腫瘤作用。在腫

瘤微環(huán)境中，中性粒細胞往往向N2型極化，分泌多種細胞

因子和蛋白晦，促進腫瘤的生長、侵襲和轉移。

2.嗜酸性粒細胞功能障礙：嗜酸性粒細胞在抗腫瘤免疫中

也發(fā)揮一定的作用。然而，在腫瘤微環(huán)境中，嗜酸性粒細胞

的功能可能受到抑制，其分泌的細胞因子和趨化因子的平

衡發(fā)生改變，從而影響其抗腫瘤免疫功能。

3.嗜堿性粒細胞功能異常：嗜堿性粒細胞可以通過釋放組

胺、白三烯等炎癥介質參與免疫反應。在腫瘤微環(huán)境中，嗜

堿性粒細胞的活化和功能可能受到異常調節(jié)，導致其在抗

腫瘤免疫中的作用減弱。

調節(jié)性T細胞（Treg）的免

疫