ADC的聯(lián)合治療

前言

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小

分子細(xì)胞毒性藥物通過(guò)連接子鏈接而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的

強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC由三個(gè)主要部分組

成：負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的

藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

ADC目前已成為治療血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤的一類熱門藥物,

進(jìn)行了廣泛的臨床前和臨床研究。然而，與大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物

的情況一樣，由于耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，ADC作為單一療法產(chǎn)生的客

觀反應(yīng)或臨床益處的持續(xù)時(shí)間仍然受到限制。因此，ADC與其他

抗癌藥物的組合成為ADC藥物開發(fā)的一個(gè)重要方向。

目前，監(jiān)管部門已批準(zhǔn)了針對(duì)血液腫瘤的ADC與化療/化學(xué)免

疫治療的組■合，F(xiàn)DA也授予了enfortumabvedotin和

pembrolizumab的突破性療法認(rèn)定。與ADCs組合最有吸引力的藥

物是那些對(duì)腫瘤細(xì)胞或其微環(huán)境具有加成或協(xié)同作用而沒有不可

接受的重疊毒性的合作伙伴。包括抗血管生成藥物、HER2靶向藥

物、DNA損傷應(yīng)答劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的聯(lián)合用藥是

目前積極研究的方向。

ADC聯(lián)合化療

ADC與化療藥物的最佳組合需要更好地理解獨(dú)特的細(xì)胞周期

相互作用以及細(xì)胞毒性伴侶對(duì)表面抗原表達(dá)的調(diào)節(jié)。到目前為止,

越來(lái)越多的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示出良好的應(yīng)用前景，并為指導(dǎo)

進(jìn)一步的藥物開發(fā)提供了寶貴的見解。

細(xì)胞周期相互作用

作用于S期并產(chǎn)生G2/M期阻滯的DNA損傷劑(例如抗代謝藥

物、粕和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)可與微管抑制劑組合。卡專白與

mirvetuximabsoravtansine^anetumabravtanine或luveltamab

tazevibulin在卵巢癌模型中的成功組合，說(shuō)明了這一概念。在

早期臨床試驗(yàn)中，以ravtansine為基礎(chǔ)的ADCs與卡箱或阿霉素

聯(lián)合治療對(duì)鈉敏感和耐藥的卵巢癌患者，以及以deruxtecan為基

礎(chǔ)的ADCs與卡培他濱或順粕聯(lián)合治療胃癌和肺癌患者的療效顯

著。

給藥時(shí)間的設(shè)計(jì)

給藥時(shí)間可能與藥物組合設(shè)計(jì)相關(guān)。微管蛋白聚合是ADC內(nèi)

吞機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，DNA損傷介導(dǎo)的G2/M期阻滯可能需要一

些時(shí)間讓微管破壞物敏化發(fā)生。在結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌模型中

的研究很好地證明了這一點(diǎn)，連續(xù)給藥SGN-15(LewisY抗原-

doxorubicin)和紫杉醇比同時(shí)給藥引起更多的DNA碎片。這一觀

察表明，調(diào)整給藥時(shí)間，特別是抗微管藥物之后延遲給與DNA損

傷劑，可能會(huì)提高治療效果。

表面抗原的調(diào)節(jié)

化療藥物可以調(diào)節(jié)ADC靶向的表面抗原的表達(dá)。在這方面，

吉西他濱已被證明可以上調(diào)胰腺腺癌細(xì)胞中HER2的表達(dá)，其中吉

西他賓和trastuzumabemtansine的組合發(fā)揮了增強(qiáng)的效力。與

上述細(xì)胞周期相互作用交織在一起，HER2上調(diào)尤其發(fā)生在G2/M

群體中，這是吉西他濱介導(dǎo)的DNA合成抑制的結(jié)果。

重疊毒性

ADC本質(zhì)上是叱療，因此聯(lián)合方案的療效提高往往會(huì)受到不

可接受毒性的阻礙C主要毒性由細(xì)胞毒性有效載荷代謝產(chǎn)物驅(qū)動(dòng)，

在設(shè)計(jì)組合策略時(shí)必須仔細(xì)考慮。這些毒性包括MMAE和DM1衍生

物引起的周圍神經(jīng)病變、MMAF和DM4引起的眼毒性、DM1或拓?fù)?/p>

異構(gòu)酶抑制劑的胃腸道效應(yīng)、或calicheamicin衍生物引起的肝

毒性，以及幾乎普遍的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。

兩項(xiàng)2a/b期研究證明了這一點(diǎn)，這兩項(xiàng)研究調(diào)查了

trastuzumabemtansine與多西紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合治療HER2+

晚期乳腺癌癥，其中一半以上的患者需要減少劑量或停止紫杉烷。

新的、更具腫瘤選擇性的ADC藥物，如mirvetuximabsoravtansine

和datotomabderuxtecan顯示出更溫和的毒性，使其成為具有不

同作用機(jī)制的化療藥物的理想伴侶。

ADC聯(lián)合靶向藥物

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，ADC的治療指數(shù)有所提高，對(duì)選擇性腫瘤

群體的活性也有所提高，這使其成為靶向藥物的理想合作伙伴。

人們可以設(shè)想各種組合策略，以克服治療耐藥性和克隆異質(zhì)性，

引發(fā)對(duì)癌基因依賴性信號(hào)通路的更強(qiáng)抑制，增加表面抗原的可用

性并使低抗原表達(dá)腫瘤敏感，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

用ADC替代化療

到目前為止，許多研究試圖用ADC替代標(biāo)準(zhǔn)化療，作為靶向

藥物的組合，但結(jié)果令人失望。KAITLIN.KRISTINE和MARIANNE

等臨床試驗(yàn)是基于與trastuzumabemtansine聯(lián)合pertuzumab的

協(xié)同抗腫瘤活性而設(shè)計(jì)的，然而在新輔助和轉(zhuǎn)移環(huán)境中，與紫杉

醇、曲妥珠珠單抗和帕妥珠珠單抗相比，其并沒有顯示出增強(qiáng)的

療效。同樣，在卵巢癌中，聯(lián)合貝伐單抗，anetumabravtansine

的療效低于紫杉醇。

酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

通過(guò)添加TKI的雙靶點(diǎn)阻斷可以提供更大的選擇性，并可能

改善治療指數(shù)。在TEAL研究中，與標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇、trastuzumab

和pertuzumab聯(lián)合用藥相比，trastuzumabemtansine、泛一HER2

抑制劑lapatinib和白蛋白結(jié)合性紫杉醇聯(lián)合用藥在HER2+乳腺

癌患者的新輔助治療中的反應(yīng)有所改善Trastuzumabemtansine

和tucatinib(一種更具選擇性的抗HER2TKI)的組合，在既往

紫杉烷和trastuzumab治療后進(jìn)展的晚期患者中實(shí)現(xiàn)了47%的客

觀應(yīng)答率(ORR),包括腦轉(zhuǎn)移患者中36%的腦特異性應(yīng)答率。新

一代ADC和TKI可能會(huì)獲得更好的結(jié)果。

靶向ADC耐藥

越來(lái)越多的證據(jù)支持靶向藥物可以同時(shí)靶向已知的ADC耐藥

機(jī)制。例如，由于HER2對(duì)乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化依賴于細(xì)胞周

期蛋白DI,CDK4/6抑制劑已在HER2耐藥患者中與trastuzumab

emtansine聯(lián)合使用。此外，另一種關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子PLK1

最近被確定為獲得性和原發(fā)性trastuzumabemtansine耐藥模型

中的上調(diào)靶點(diǎn),其抑制劑volasertib可使trastuzumabemtansine

在體外和體內(nèi)再增敏。另一方面，ADC也可能是調(diào)節(jié)靶向藥物耐

藥機(jī)制的有效組合。例如，osimertinib和trastuzumabemtansine

的聯(lián)合用藥產(chǎn)生了額外的抗腫瘤作用，其中trastuzumab

emtansine能夠延遲或克服EGFR突變非小細(xì)胞肺癌模型中

osimertinib的耐藥性。

表面抗原的調(diào)節(jié)

一些TKI已被證明可調(diào)節(jié)表面抗原，可能促進(jìn)進(jìn)一步的ADC

活性，并使低抗原表達(dá)腫瘤敏感。在這方面，lapatinib,

neratinib,tucatinib,和poziotinib已被證明可提高

trastuzumabemtansine的療效。然而，具體的機(jī)制原理仍不明

確。其中l(wèi)apatinib通過(guò)強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)錄上調(diào)和減少泛素化增加HER2

豐度，neratinib通過(guò)刺激內(nèi)化和內(nèi)吞作用降低表面HER2豐度,

tucatinib對(duì)細(xì)胞表面HER2的影響仍然難以捉摸,而poziotinib

上調(diào)外顯子20突變，但不上調(diào)野生型HER2,這表明協(xié)同機(jī)制與

表面HER2密度無(wú)關(guān)。

抗血管生成

抗血管生成劑可促進(jìn)ADC穿透和腫瘤細(xì)胞暴露。anetumab

ravtansine或mirvetuximabsoravansine與貝伐單抗在卵巢癌

癥臨床前模型中的聯(lián)合應(yīng)用具有完全響應(yīng)的有效性。最近的一項(xiàng)

1b期研究將mirvetuximabsoravtansine和貝伐單抗聯(lián)合用于重

度預(yù)處理、鈉耐藥、FRQ高的卵巢癌癥患者，其中39%的0RR超

過(guò)了關(guān)鍵AURELIA試驗(yàn)的基準(zhǔn)值（27%）。

DNA損傷反應(yīng)劑

通過(guò)將靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）的藥物與攜帶DNA損傷劑的

ADC相結(jié)合來(lái)開發(fā)合成致死，可能是治療基因組不穩(wěn)定腫瘤的一

種有前途的策略。

傳統(tǒng)上，DDR藥物與化療的結(jié)合受到無(wú)法耐受毒性的阻礙，

而攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷的新一代ADC的優(yōu)越活性和

耐受性使其更適合作為搭檔。多個(gè)臨床試驗(yàn)正在探索這一策略，

包括niraparib和trastuzumabduocarmazine>talazoparib和

sacituzumabgovitecan,以及olaparib和trastuzumab

deruxtecano除了PARP抑制外,ADC對(duì)化療的選擇性增加無(wú)疑將

擴(kuò)大可組合DDR藥物的范圍，例如，ATR抑制劑berzosertib聯(lián)

合sacituzumabgovitecan的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中

（NCT04826341）。

ADC聯(lián)合免疫療法

免疫療法和ADC的組合策略最近已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。盡管臨床

前數(shù)據(jù)和早期臨床研究的結(jié)果表明抗腫瘤活性增強(qiáng)，但支持該方

法優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果仍在等待中。

抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗體

越來(lái)越多的證據(jù)表明，ADC可能會(huì)提高免疫治療劑的療效。

所涉及的機(jī)制是多種多樣的，以及增強(qiáng)免疫記憶和免疫調(diào)芍蛋白

（如PD-L1和MHC）的表達(dá)。一些ADC在具有完整免疫系統(tǒng)的臨

床前模型中表現(xiàn)出更大的效力，支持其免疫調(diào)節(jié)功能的相關(guān)性。

多種HER2靶向ADC,包括trastuzumabemtansine,

trastuzumabderuxtecan和disitamabvedotin,已在體夕卜和體內(nèi)

與ICI聯(lián)合測(cè)試，證實(shí)了與增強(qiáng)的歸巢和免疫效應(yīng)物激活相關(guān)的

協(xié)同活性。KATE2研究是唯——項(xiàng)公開發(fā)表的檢測(cè)ADC加ICI的

隨機(jī)試驗(yàn)，該研究比較了預(yù)治療HER2+乳腺癌患者中trastuzumab

emtansine聯(lián)合atezolizumab對(duì)比trastuzumabemtansine聯(lián)合

安慰劑的療效。聯(lián)合治療未能改善無(wú)進(jìn)展生存期（8.2vs6.2個(gè)

月,P=0.33）,表明在HER2靶向治療同時(shí)添加ICI可能僅對(duì)PD-L1

陽(yáng)性人群有益。盡管在這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到令人失望的結(jié)果，

但在多種腫瘤中臨床探索仍在進(jìn)行。

此外，越來(lái)越多的臨床前證據(jù)表明，組合療法可能會(huì)恢復(fù)免

疫敏感性。例如,在ICI難治性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

患者模型中，AXL特異性ADCenapotamabvedotin與抗PD-1抗

體聯(lián)合進(jìn)行了測(cè)試，其中ADC通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)抗原提

呈，增強(qiáng)了ICI活性并導(dǎo)致TME中的促炎性變化。

ADC聯(lián)合其他免疫療法

Polatuzumabvedotin已被證明通過(guò)增加AKT和ERK信號(hào)增

強(qiáng)腫瘤細(xì)胞上CD20的表達(dá)，支持其與抗CD20抗體（例如利妥昔

單抗）和CD20/CD3雙特異性抗體療法的聯(lián)合。此外，ADC和免疫

調(diào)節(jié)劑的組合也正在其他疾病中探索，如多發(fā)性骨髓瘤。在臨床

前模型中，belantamabmafodotin與0X40激動(dòng)劑的組合產(chǎn)生了

協(xié)同抗腫瘤活性，增加了腫瘤內(nèi)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)和活

化。臨床上正在積極研究belantamabmafodotin的組合方案，如

DREAMM-5研究（NCT04126200）,該研究與多種免疫治療劑包括

（抗IC0S抗體、0X40激動(dòng)劑以及丫-分泌酶抑制劑）以及抗PD-1

抗體聯(lián)合