疫苗臨床試驗(yàn)方案偏離管理規(guī)范2025-04-23實(shí)施2025-04-23實(shí)施I 2規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14縮略語 25職責(zé)要求 25.1疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 25.2試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng) 35.3申辦者 35.4倫理委員會(huì) 35.5合同研究組織 35.6數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析部門 36方案偏離的識(shí)別 47方案偏離的分級(jí) 47.1分級(jí)原則 47.2一般方案偏離 47.3重要方案偏離 48方案偏離的處置 58.1方案偏離記錄 58.2方案偏離的報(bào)告 58.3整改措施 68.4預(yù)防措施 69資料歸檔 69.1方案偏離報(bào)告的文件資料 69.2歸檔保存 6 8本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定本文件由中國(guó)疫苗行業(yè)協(xié)會(huì)提出并歸口。本文件起草單位：河北省疾病預(yù)防控制中心、北京科興生物制品有限公司、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、中國(guó)疫苗行業(yè)協(xié)會(huì)疫苗臨床研究分會(huì)、云南省疾病預(yù)防控制中心、內(nèi)蒙古自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、河南省疾病預(yù)防控制中心、河北省第八人民醫(yī)院、廈門大學(xué)、四川省疾病預(yù)防控制中心、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、浙江省疾病預(yù)防控制中心、湖南省疾病預(yù)防控制中心、湖北省疾病預(yù)防控制中心、山西省疾病預(yù)防控制中心、山東省疾病預(yù)防控制中心、貴州省疾病預(yù)防控制中心、重慶市疾病預(yù)防控制中心、長(zhǎng)春百克生物科技股份公司、北京康特瑞科統(tǒng)計(jì)科技有限責(zé)任公司。本文件主要起草人：高招、朱鳳才、喬亞萍、時(shí)念民、劉曉強(qiáng)、吳志偉、田曉靈、靳飛、梁祁、王彥霞、張偉、路康、黃守杰、敬崳淋、黃騰、呂華坤、黃濤、楊北方、李國(guó)華、張麗、張銳智、王青、蘆強(qiáng)、王永吉、曾剛、耿佳旭。1僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)符合國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門規(guī)定條件的，實(shí)施或者組織實(shí)施疫苗臨及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等通過簽訂合同授權(quán)，執(zhí)行申辦者或者研究者在臨床試驗(yàn)中的某些職責(zé)和2試驗(yàn)的背景和理論基礎(chǔ)，該內(nèi)容也可以在其他參考文件中給出。試驗(yàn)方案包括方案受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗(yàn)決定的各方面情況后，確認(rèn)同意自愿參加臨床試驗(yàn)的過任何有意或無意偏離和不遵循臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的治療、檢查或數(shù)據(jù)收集規(guī)程的且未經(jīng)倫理委員在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督GCPGoodPIPrincipalInvestigatorSOPStandardOperEDCElecteTMFElectronicTrialMasterFileTMFTrialMasterFile3疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立完善的組織管理體系和質(zhì)量管理體系；協(xié)助申辦者選定PI,組建項(xiàng)目組；PI參與試驗(yàn)方案的制定；制定切實(shí)可行的方案偏離管理SOP,明確方案偏離的記錄、處理和上報(bào)的流程；組織開展培訓(xùn)和/或考核，確保所有參加臨床試驗(yàn)的研究人員充分了解申辦者應(yīng)制定方案偏離管理計(jì)劃和方案偏離列表：方案偏離管理計(jì)劃主要明確所實(shí)施項(xiàng)目的方案取措施予以糾正，保證臨床試驗(yàn)的良好依從性。發(fā)現(xiàn)重要的依從性問題時(shí)，可能對(duì)受試者人員、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)，并及時(shí)書合同研究組織受申辦者委托，派遣足夠數(shù)量的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)全過程進(jìn)行監(jiān)查。監(jiān)查員需熟悉數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析部門應(yīng)參與試驗(yàn)方案的制定。數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)試驗(yàn)方案制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃計(jì)分析，評(píng)估方案偏離對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的潛在影響，并將最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果交給PI和申46方案偏離的識(shí)別臨床試驗(yàn)各方在試驗(yàn)實(shí)施的過程中均可發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離，包括：a)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)研究人員在知情同意、體格檢查、篩選入組、生物樣本采集處理及儲(chǔ)存、疫苗接種及管理、接種后安全性觀察等環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；b)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控員在日常質(zhì)量監(jiān)督檢查和質(zhì)量控制過程中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；c)PI在審核數(shù)據(jù)時(shí)和組織開展質(zhì)量控制過程中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；d)申辦者委托監(jiān)查員通過對(duì)現(xiàn)場(chǎng)訪視環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)資料的監(jiān)查、通過與現(xiàn)場(chǎng)研究人員的溝通發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；e)申辦者組織稽查人員開展稽查工作過程中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；f)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析部門對(duì)EDC數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行核查和分析時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；g)倫理委員會(huì)在開展跟蹤審查過程中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離；h)藥品監(jiān)督管理部門在對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查或注冊(cè)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方案偏離。7方案偏離的分級(jí)7.1分級(jí)原則根據(jù)對(duì)受試者安全和權(quán)益的影響，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可靠性以及對(duì)安全性或主要指標(biāo)評(píng)價(jià)的影響，將方案偏離分為一般方案偏離和重要方案偏離。本文件列舉常見的方案偏離類型，為方案偏離的識(shí)別和處置提供參考依據(jù)。7.2一般方案偏離疫苗臨床試驗(yàn)中常見的一般方案偏離包括但不限于：a)受試者簽署的知情同意書保存不完整(簽署完整版本，保存時(shí)丟失非簽署頁的個(gè)別頁);b)入組后發(fā)現(xiàn)體格檢查或其他檢查缺失(未對(duì)受試者的權(quán)益、安全和/或研究結(jié)果產(chǎn)生影響);c)未按照方案要求收集復(fù)印受試者和/或其監(jiān)護(hù)人的相關(guān)證件；d)未按照方案要求發(fā)放篩選號(hào)；e)采樣量少于方案要求，但滿足送檢要求；f)采樣量超過方案要求，但未增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)；g)個(gè)別試驗(yàn)用疫苗空瓶或者空盒丟失；h)未按照方案要求頻率進(jìn)行隨訪，但未增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)；i)超過方案規(guī)定的窗口期進(jìn)行疫苗接種或者樣本采集；j)未按方案規(guī)定時(shí)間暫存、轉(zhuǎn)運(yùn)和處理樣本，經(jīng)評(píng)估不影響檢測(cè)結(jié)果。7.3重要方案偏離疫苗臨床試驗(yàn)中常見的重要方案偏離包括但不限于：a)受試者和/或其監(jiān)護(hù)人(委托人)未簽署知情同意書而參加臨床試驗(yàn)；b)知情同意書內(nèi)容發(fā)生重要變更，需重新簽署而未簽(試驗(yàn)內(nèi)容發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化的；與試驗(yàn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)質(zhì)性提高或者增加的；受試者民事行為能力等級(jí)提高的);c)受試者和/或其監(jiān)護(hù)人(委托人)未得到已簽署姓名和日期的知情同意書原件或者副本；d)在受試者和/或其監(jiān)護(hù)人(委托人)簽署知情同意書前對(duì)受試者開展篩選工作；e)受試者和/或其監(jiān)護(hù)人(委托人)簽署的知情同意書原件丟失；f)受試者未符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)和/或符合任意一條排除標(biāo)準(zhǔn)，被研究人員不適當(dāng)?shù)厝虢M；g)受試者符合了方案規(guī)定的中止/退出標(biāo)準(zhǔn)，但未中止/退出臨床試驗(yàn)；h)體格檢查或其他檢查缺失，影響了受試者的權(quán)益、安全，或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響；i)研究號(hào)未按照方案要求進(jìn)行隨機(jī)分配；j)因受試者年齡計(jì)算錯(cuò)誤等原因，導(dǎo)致分組錯(cuò)誤；k)受試者未完成免前或免后生物樣本采集；1)采樣量少于方案規(guī)定且不滿足送檢要求；5r)在研究期間受試者使用了方案禁止使用的藥物或疫苗；s)研究期間受試者參與其他預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)；v)未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重不良事件。偏離的影響。其次，研究人員依據(jù)SOP的要求，及時(shí)填寫方案偏離報(bào)告表，包括偏離的性質(zhì)、時(shí)間、涉研究人員須根據(jù)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)要求將所有方案偏離進(jìn)行報(bào)告。倫理委員會(huì)收到方案偏離報(bào)告后申辦者收集所有方案偏離，并在臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中列出所有與入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、方案實(shí)施、受試6分析發(fā)生方案偏離的原因，評(píng)估是否影響受試者安全和權(quán)益以對(duì)偏離方案事件相關(guān)環(huán)節(jié)和當(dāng)事人進(jìn)行針對(duì)性培訓(xùn)，防止同類事件再次發(fā)生，并記a)因試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性造成的方案偏離：需由申辦者和PI共同討論修訂試驗(yàn)方案。b)加強(qiáng)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)研究人員培訓(xùn)。項(xiàng)目啟動(dòng)前，疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)組織對(duì)現(xiàn)場(chǎng)研試驗(yàn)方案和相關(guān)SOP的培訓(xùn)，確保所有參加試驗(yàn)的研究人員明確各自在試驗(yàn)中的職責(zé)?，F(xiàn)場(chǎng)研究人員在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，要嚴(yán)格遵循/或其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分知情，使其充分了解疫苗臨床試驗(yàn)的目的、意義、a)疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的資料包括：方案偏離報(bào)告表、PI和申辦者回復(fù)倫理審查意見、整改記錄(如有)等。b)申辦者的資料包括：方案偏離報(bào)告表，傳真/郵件/上報(bào)回執(zhí)(如有)等。方案偏離處置報(bào)告過程中產(chǎn)生的資料按照各方的檔案管理制度要求及時(shí)歸檔保存。疫苗臨床試驗(yàn)報(bào)告表、倫理審查意見以及PI和申辦者回復(fù)的處理意見及整改記錄(如有)等資料保存，項(xiàng)目結(jié)束后及7夾進(jìn)行歸檔保存。倫理委員會(huì)應(yīng)歸檔方案偏離審查的全部記錄，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交文件、會(huì)議記錄和相關(guān)往來記錄等。用于申請(qǐng)疫苗注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，相關(guān)資料至少保存至疫苗被批準(zhǔn)上市后5年；未用于申請(qǐng)疫苗注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)至少保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年。8[2]《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》(國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家衛(wèi)生健康委(2019)101號(hào))[3]《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(國(guó)衛(wèi)科教發(fā)(2023)4號(hào))[4]TransCelerateBioPharmaInc.ProtocolDeviationProcessGuide.2020-8-10.[7]ICH.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范E6(R3)草案[8]中國(guó)臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇(CCHRPP).方案偏離的處理與報(bào)告工作指引.[9]TransCelerateBioPharmaInc.PositionPaper:Ris