內(nèi)脂素在腫瘤免疫中的研究進(jìn)展與治療2025(nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)或前B細(xì)胞以影響多種細(xì)胞因子的分泌和免疫細(xì)胞的功能。內(nèi)脂素在大多數(shù)腫瘤中發(fā)揮促癌作用，腫瘤免疫微環(huán)境(tumorimmunemicroenvironment,TIME)包括腫瘤組織中的免疫細(xì)胞及其分泌的一系列細(xì)胞因子。內(nèi)脂素素抑制劑(NAMPTinhibitor,NAMPTi)應(yīng)用于腫瘤免疫治療奠定了重01內(nèi)脂素概述的脂肪因子。內(nèi)脂素最初是作為前B細(xì)胞集肺等組織在特定情況下也可以分泌。在脂肪組織中，內(nèi)脂素由脂肪細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞(如活化的巨噬細(xì)胞)合成和釋放，這些細(xì)胞在肥胖狀態(tài)下的在哺乳動物中已報(bào)道了胞內(nèi)(intracellularNAMPT,iNAMPT)和胞外 NAD)補(bǔ)救合成途徑中的限速步驟。內(nèi)脂素可以被分泌到細(xì)胞外空間，以應(yīng)對不同的應(yīng)激條件。內(nèi)脂素可以通過Toll樣受體4(Toll-likereceptor4,TLR4)、C-C趨化因子受體5(C-Cmotifchemokinereceptor5,CCR5)等多種受體發(fā)揮作用，然而確切的受體相互作用機(jī)制尚不清晰小體的激活以及促炎或抗炎細(xì)胞因子的分泌[4],見圖1。免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用T細(xì)胞腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用分化、趨化細(xì)胞活力、吞噬功能B細(xì)胞圖1內(nèi)脂素的免疫與腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用02內(nèi)脂素的免疫調(diào)節(jié)作用2.1內(nèi)脂素的促炎活性的損傷相關(guān)分子模式蛋白，其在應(yīng)激條件下可以作為危險(xiǎn)天免疫系統(tǒng)的模式識別受體(如TLR4、CCR5)誘導(dǎo)促炎因子釋放，與號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3),從而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IIL-6、CXCL8、IL-10和TNF-a)和趨化因子(如CCL2、CCL3、CCL18增加內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)參與血管家族Pyrin域蛋白3炎癥小體復(fù)合物的激活，并隨后誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性IL-1β[11]。噬細(xì)胞(M1型)或替代激活型巨噬細(xì)胞(M2型)。例如，在白血病患者的單核細(xì)胞中觀察到M2型極化[7],而在健康供體的單核細(xì)胞中則報(bào)告了M1型極化[12]。內(nèi)脂素在胞外和胞內(nèi)誘導(dǎo)CD34(+)造血祖細(xì)胞和內(nèi)脂素促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-1β表達(dá)，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞分化，重塑免疫微環(huán)境，從而加重關(guān)節(jié)炎進(jìn)展細(xì)胞白血病細(xì)胞分泌Th1細(xì)胞的誘導(dǎo)分化因子IL-12p70,可能通過促進(jìn) (如CD40、CD54和CD80)的表達(dá)，從而促進(jìn)單核細(xì)胞的效應(yīng)功能，而不影響細(xì)胞活力。內(nèi)脂素中和抗體C269抑制炎性單核細(xì)胞、中性粒細(xì)03內(nèi)脂素的腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用癌細(xì)胞需要大量能量以支持其增殖，這意味著通更多的NAD,以滿足細(xì)胞代謝和NAD消耗反應(yīng)的需求。內(nèi)脂素表達(dá)升高已在多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中被廣泛報(bào)道，包括胰腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。內(nèi)脂素于腫瘤細(xì)胞，通過PI3K/MEK1/GSK3β、NF-kB、STAT3等信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)展[18];2)新生血管生成：內(nèi)脂素可激活ERK1/2和p38信號通路，以劑量和時間依賴的方式刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，還可上調(diào)VEGF和MMP2/9的產(chǎn)生并抑制TIMP-1和TIMP-2的表達(dá)，促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞增殖和類毛細(xì)血管形成[19];3)炎癥反應(yīng)：如響癌癥進(jìn)展，其中IL-6/STAT3軸的研究最為廣泛，內(nèi)脂素可通過活化STAT3并促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位調(diào)節(jié)IL-6的mRNA和蛋白水平，相反內(nèi)脂素還可促進(jìn)IL-6分泌，IL-6與其受體結(jié)合后激活STAT3[8],進(jìn)而在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖或抑制凋亡中發(fā)揮重要作用；4)耐藥：內(nèi)脂素可通過激活A(yù)kt/ABCC1信號軸來降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對阿霉素的敏感性[20],此外，在結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺癌、骨髓瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等癌癥中內(nèi)脂素參與腫瘤耐藥性的作用亦被證實(shí)；5)腫瘤代謝：內(nèi)脂素促進(jìn)NAD+生成的酶活性參與腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，研究發(fā)現(xiàn)FK866可導(dǎo)對TIME的影響是近年來的研究熱點(diǎn)，內(nèi)脂素可以3.2內(nèi)脂素調(diào)節(jié)TIME中的免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，可根據(jù)微環(huán)境信號極化為M1和M2兩的功能表型，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞多表現(xiàn)為M2型，與不良預(yù)后相關(guān)。有研失可以減少M(fèi)2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化，并誘導(dǎo)I型干擾素應(yīng)答基因的表達(dá)。該研究顯示這些基因的表達(dá)通過增強(qiáng)以促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2型極化，促進(jìn)其分泌細(xì)胞因子CXCL1,并在CXCL1介導(dǎo)下促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、腫瘤球形成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞干性。此研究將內(nèi)脂素處理過養(yǎng)，再將乳腺癌細(xì)胞原位種植于小鼠乳腺脂激活NF-KB和STAT3信號促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌免疫抑制因子(IL-10、CCL18)和促腫瘤因子(IL-6、IL-8),從而抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)慢性M-CSF/NAMPT/SIRT1/HIF-1/CXCR4軸的一部分，該軸控制骨髓間內(nèi)脂素通過SIRT1介導(dǎo)的HIF-1驅(qū)動的CXCR4基因轉(zhuǎn)錄失活來抑制inhibitorycells,MDS系特異性消融可以阻斷MDSC的動員，重新激活特異性抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制，并恢復(fù)癌癥患者免疫治療的臨素并非完全的致癌因子，其可以通過與NAD依賴性脫乙酰酶sirtuins相內(nèi)脂素對腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞致瘤轉(zhuǎn)化的貢獻(xiàn)，錄以發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。然而，與內(nèi)脂素3.3內(nèi)脂素與TIME中的細(xì)胞因子相互作用既往多項(xiàng)研究表明，內(nèi)脂素可以促進(jìn)多種炎癥因子的產(chǎn)生，例如IL-1a、的靶標(biāo)，Huffaker等[26]研究發(fā)現(xiàn)IFN-y可以通過JAK/STAT1信號上所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和糖酵解水平下降。動物實(shí)驗(yàn)表明，IFN-導(dǎo)的內(nèi)脂素水平可以支持髓系細(xì)胞和抗原提呈類細(xì)胞所需的代謝和炎癥JAK/STAT/IRF1信號軸正向調(diào)控PD-L1的表達(dá)。在內(nèi)脂素沉默后STAT1及其下游分子IRF1顯著減少，而在補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸的細(xì)p-STAT1增加。NAD代謝通過STAT1依賴的中PD-L1的誘導(dǎo)，這表明NAD+補(bǔ)充療法聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體治療方案可能是一種新的治療策略[27]。盡管Warburg效應(yīng)增加了腫瘤細(xì)胞中NAD+的水平，但腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的N致，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的內(nèi)脂素水平也較低和線粒體功能的破壞，從而阻斷ATP合成和T細(xì)胞受體級聯(lián)信號傳導(dǎo)。04內(nèi)脂素抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用前景4.1NAMPTi的毒性反應(yīng)性反應(yīng)(包括血小板減少癥),這些藥物未能進(jìn)入Ⅱ期之后的試驗(yàn)階段。NAMPTi的劑量相關(guān)毒性也限制了其臨床應(yīng)用。在I期和Ⅱ期實(shí)體瘤試驗(yàn)板減少癥最為常見，其他不良反應(yīng)包括貧血應(yīng)。盡管如此，靶向內(nèi)脂素仍然是一個具有吸引力的策略，目前正被多個4.2NAMPTi的研發(fā)與改良解決NAMPTi對正常細(xì)胞的毒性問題可以使其在臨床試驗(yàn)中更具應(yīng)用價其在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面具有巨大潛的毒理學(xué)研究中，OT-82與其他NAMPTi相比，未表現(xiàn)出心臟、神經(jīng)或能夠抑制多種癌細(xì)胞系的增殖，尤其是煙酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1缺陷的癌細(xì)胞系。當(dāng)與葉酸聯(lián)合使用時，NAMPTi可以避免視網(wǎng)膜(proteolysis-targetingchimera,PROTAC)技術(shù)構(gòu)建了一種新型NAMPTi,即PROTACA7。該化合物能夠?qū)3泛素連接酶與內(nèi)脂素結(jié)干預(yù)內(nèi)脂素的非酶活性，減少細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外內(nèi)4.3雙靶NAMPTi破壞煙酰胺底物的結(jié)合以及內(nèi)脂素的功能結(jié)構(gòu)來驗(yàn)表明，其能夠有效誘導(dǎo)急性髓系白血病細(xì)胞周細(xì)胞的增殖。其對白血病細(xì)胞具有優(yōu)先毒性低[33]。此外，體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KPT-9274基于NAMPTiCHS828和EGFR抑制劑厄洛替尼，通過藥效團(tuán)融合篩選出一種缺乏邁克爾受體的化合物28,該化合物具有良好的雙重抑制作用，化合物34是由Wang等[36]利用藥效團(tuán)融合策略研發(fā)的一種NAMPT/IDO1雙靶抑制劑，其對NAMPT和IDO1此外，化合物34對紫杉醇耐藥的人A549肺癌細(xì)胞株通過NAD+消耗和活性氧積累表現(xiàn)出明顯的抗增殖作用，在紫杉醇耐藥的A549異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且無明顯毒性。因此，化合物34代表了一種有前景的新興化合物，通過抑制挽救和阻斷NAMPTi耐藥腫瘤細(xì)胞的NAD+合成?；钚匝芯勘砻骰衔?9對人A549肺癌和人MCF-7乳腺癌細(xì)胞具有抗腫瘤活性。此外，相較于正常肝細(xì)胞，化合物39對肝癌細(xì)胞具有更高的選擇性。然而盡管化合物39具有很好的活性，但其有限的水溶性在給藥化合物11b是由Fu等[38]設(shè)計(jì)的一種NAMPT/DNA雙靶調(diào)節(jié)劑，通過內(nèi)脂素抑制和DN