2024復(fù)發(fā)性鈣結(jié)石病的循環(huán)

鈣結(jié)石在自然界中很常見且反復(fù)發(fā)作，但很少有治療工具可用于二級

預(yù)防。24小時尿液檢測為指導(dǎo)飲食和醫(yī)療干預(yù)提供了個性化的結(jié)石預(yù)

防方法。然而，關(guān)于以24小時尿液檢測為指導(dǎo)的方法是否比一般方

法更有效,目前的證據(jù)相互矛盾?？捎糜陬A(yù)防結(jié)石的可用藥物，即口塞

嗪類利尿劑、堿和別瞟吟醇，并非總是開出一致的處方、正確劑量或

患者耐受良好。即將出現(xiàn)的新療法有望通過降解腸道中的草酸鹽、重

新編程腸道微生物組以減少草酸鹽吸收或降低參與肝臟草酸鹽生成的

酶的表達(dá)來預(yù)防草酸鈣結(jié)石。

臨床總結(jié)

鈣結(jié)石經(jīng)常與腎組織接觸形成，特別是在稱為蘭德爾斑的腎乳頭錚定

部位。

24小時尿液檢測可用于指導(dǎo)飲食和醫(yī)療干預(yù)，但需要更多的研究來確

定哪些患者將從24小時尿液檢測中獲益最多，以及隨后的治療策略。

確定有效治療高鈣尿癥和降低鈣結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的睡嗪類利尿劑的劑量范圍

很重要。

非常需要新藥來破壞蘭德爾斑塊形成的初始步驟。

〃我正與所有疾病中最嚴(yán)重的疾病作斗爭，這些疾病最突然，

最痛古，最致命，也最無法治思。"

米歇爾?德?蒙田；唐納德?M?弗雷姆

(1958)。蒙田論文全集。

〃在監(jiān)獄食堂用臟勺子捅腸子沒有那么痛苦。"

-凱文?墨菲(2002)?？措娪耙荒辏阂粋€人的

電影之旅。

只有最堅(jiān)忍的患者才能忍受阻塞性腎結(jié)石的疼痛。腎絞痛引起的疼痛

會將患者帶到醫(yī)療保健系統(tǒng)，在那里泌尿科醫(yī)生通常會制定結(jié)石排出

或手術(shù)取出的計(jì)劃。雖然手術(shù)切除阻塞的結(jié)石幾乎總是成功的，但預(yù)

防結(jié)石復(fù)發(fā)的連貫策略很少結(jié)晶，而且常常難以引起注意。隨著腎結(jié)

石疾病的復(fù)發(fā)，制定二級預(yù)防計(jì)劃具有臨床意義，每4名患者中就有

1名經(jīng)歷過3次或更多次結(jié)石事件。1,2復(fù)發(fā)性腎結(jié)石病患者可能

會經(jīng)歷反復(fù)的疼痛、急診就診和外科手術(shù)的循環(huán)。腎結(jié)石疾病的復(fù)發(fā)

性導(dǎo)致終生患病率很高，據(jù)估計(jì)在美國男性為13%,女性為7%,3

而且這種患病率正在增加。4在這篇綜述中，我們重點(diǎn)介紹了鈣結(jié)石

的發(fā)病機(jī)制，概述了預(yù)防步驟，并討論了可以打破復(fù)發(fā)循環(huán)的治療方

法的最新進(jìn)展。

鈣結(jié)石的發(fā)病機(jī)制

最常見的腎結(jié)石類型是草酸鈣，其中可能含有不同比例的磷灰石或磷灰石

形式的磷酸鹽。目前的證據(jù)表明，鈣結(jié)石與腎組織接觸形成，特別是在稱

為蘭德爾斑的腎乳頭錨定部位。5Randall斑塊由薄的升肢基底膜中出現(xiàn)

的磷酸鈣沉積物組成。這些斑塊在內(nèi)部髓質(zhì)同質(zhì)中生長并最終侵蝕到乳頭

狀間隙中。6個草酸鈣或磷酸鈣的病灶在Randall斑塊上生長形成腎結(jié)石

（圖1）。

RandalPsplaqueformation

圖1。蘭德爾的斑塊形成。最初的磷酸鈣晶體沉積在薄的升肢（tAL）內(nèi)襯

的腎上皮細(xì)胞周圍。在內(nèi)髓間質(zhì)中，磷酸鈣晶體生長（1）并聚集（2）形

成斑塊。該斑塊最終侵蝕到尿腔（3）。過飽和尿液會在斑塊上形成巢穴（4）,

草酸鈣晶體會在此處成核形成腎結(jié)石（5）。

蘭德爾斑塊是由鈣結(jié)石病患者生理機(jī)能改變形成的。盡管在非結(jié)石形成者

中確實(shí)會形成斑塊，但7名患有鈣結(jié)石的患者會形成更多斑塊。8斑塊形

成負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括尿量減少、尿鈣升高和尿液pH值降低。9,10年

齡較小和男性也與牙菌斑數(shù)量相關(guān)。11,12coe及其同事提出了斑塊形

成的〃輸精管沖洗〃假說，其中鈣被厚的升支重吸收到達(dá)降支直血管，并被

圖2。導(dǎo)管塞形成。磷酸鈣栓塞主要形成于內(nèi)部髓質(zhì)和乳頭狀集合管，也

稱為Bellini管。這些栓子也可以在近端小管、亨利氏神、遠(yuǎn)曲小管和皮

質(zhì)集合管中找到。據(jù)推測，但尚未證實(shí)，導(dǎo)管栓塞會長入泌尿腔，從而形

成腎結(jié)石。

預(yù)防結(jié)石的飲食或醫(yī)療策略不一定能解決鈣結(jié)石形成的根本原因。目前的

治療方法，例如增加尿量或減少尿鈣排泄，可以減緩斑塊生長并減少鈣結(jié)

石復(fù)發(fā)。但是，如果結(jié)石形成需要乳突中的這些部位，則需要制定策略來

破壞這些部位的完整性，以便解決結(jié)石發(fā)病機(jī)制的根本原因。

通過24小時尿液檢測進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估

二十四小時尿液檢測通常用于評估結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。24小時尿液檢測的

基本原理是它可以識別復(fù)發(fā)性疾病患者的尿液異常，以便實(shí)施個性化飲食

和啟動相關(guān)藥物治療。表1列出了24小時尿液收集的成分，可以從

Labcorp(Litholink)或QuestDiagnostics(UroRiskDiagnostic

Profile)訂購以評估結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。從這些成分中，計(jì)算出尿液過期口度指數(shù)，

以估計(jì)特定鹽分的可能性，對應(yīng)于有問題的腎結(jié)石的化學(xué)成分，會從尿液

中沉淀出來；特定結(jié)石類型的尿液過飽和指數(shù)越高，結(jié)晶和結(jié)石形成的可

能性就越大。溶質(zhì)的絕對量也可用于測量，以便可以修改特定溶質(zhì)的濃度

以降低尿液過飽和度。有關(guān)24小時尿樣解釋的細(xì)微差別的更詳細(xì)評論，

請參閱Ennis、Asplin和Moe的兩篇杰出評論。17,18

表1。用于評估結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的24小時尿液收集的組成部分

商業(yè)來源一般/溶液陽離子負(fù)離子過飽和指數(shù)

Labcorp體積、肌酎、pH、鈣、鈉、草酸鹽、檸檬酸草酸鈣、磷酸

（Litholi尿素氮、置白質(zhì)鉀、鎂、鹽、尿酸鹽、磷、鈣、尿酸

nk）分解代謝率彼氯化物、硫酸鹽

探索診斷容量、肌酎、pH鈣、鈉、草酸鹽、檸檬酸草酸鈣、透鈣

（UroRi鉀、鎂鹽、尿酸鹽、磷、磷石、尿酸

sk）氯化物、硫酸鹽鈉、尿酸

但24小時尿液收集也有局限性。首先，收集24小時尿液樣本非常繁瑣,

而且對于一些患者來說，準(zhǔn)確完成可能在體力上難以完成。其次，單次尿

液收集只能捕捉到患者在24小時時間窗內(nèi)的飲食行為。如果患者在尿液

收集當(dāng)天沒有進(jìn)食他們的典型飲食，則可能會遺漏飲食風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，

24小時尿液收集可以顯示不同日期之間的顯著差異，對于連續(xù)收集的某

些指數(shù),高達(dá)50%。17第三，臨床醫(yī)生對24尿檢查結(jié)果的解釋方式不

同。最后，臨床醫(yī)生在治療尿液異常方面存在差異。這些挑戰(zhàn)可能會阻礙

24小時尿液檢測的成功應(yīng)用，因此患者無法通過更通用的結(jié)石預(yù)防方法

取得顯著效果。

事實(shí)上,有關(guān)24小時尿液收集有效性的數(shù)據(jù)是相互矛盾的。Song及其

同事發(fā)現(xiàn)，在退伍軍人健康管理局完成24小時尿液檢測的結(jié)石形成者在

5年后的復(fù)發(fā)性結(jié)石事件并不比未完成檢測的人少。即使是在檢測后接受

結(jié)石相關(guān)藥物治療的高危結(jié)石形成者，也觀察到24小時尿液檢測與結(jié)石

事件復(fù)發(fā)之間缺乏關(guān)聯(lián)。Samson及其同事使用行政索賠數(shù)據(jù)來確定一組

腎結(jié)石病患者。經(jīng)過3年的隨訪，完成24小時尿液檢測的患者復(fù)發(fā)風(fēng)

險(xiǎn)并未低于未完成檢測的患者。19Hsi及其同事使用醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)確定了

一組服用處方藥（睡嗪類藥物、堿療法或別噂醇）的腎結(jié)石患者。20經(jīng)過

2年的隨訪，在開始結(jié)石相關(guān)藥物治療（選擇性治療）之前完成24小時

尿液檢測的患者與未完成檢測（經(jīng)驗(yàn)性治療）的患者具有相似的風(fēng)險(xiǎn)。20

然而，在對來自同一數(shù)據(jù)源的復(fù)發(fā)性結(jié)石病患者的單獨(dú)分析中，選擇性治

療確實(shí)減少了隨訪2年后與結(jié)石相關(guān)的急診就診、住院或手術(shù)的復(fù)合結(jié)

果。21

迄今為止，尚未進(jìn)行多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)來證明以24小時尿液檢測為

指導(dǎo)的二級預(yù)防方法的有效性。只有一項(xiàng)前瞻性研究評估了24小時尿液

收集的有效性。在這項(xiàng)研究中，242名鈣結(jié)石形成者被分配到以24小時

尿液收集為指導(dǎo)的飲食方案或通用飲食方案。3年后，完成24小時尿檢

的患者結(jié)石復(fù)發(fā)率為6%,而普通組患者的復(fù)發(fā)率為19%。22雖然24

小時尿液檢測預(yù)防結(jié)石的生理學(xué)基礎(chǔ)是可靠的，但是否應(yīng)該通過通用方法

實(shí)施廣泛的24小時尿液檢測仍有待確定。因此，對于24小時尿液檢測

在復(fù)發(fā)性腎結(jié)石病患者的醫(yī)療管理中的效用存在不同意見。例如,2019年

美國泌尿外科協(xié)會指南建議進(jìn)行24小時尿液檢測，以評估和治療高風(fēng)險(xiǎn)

和復(fù)發(fā)性結(jié)石形成者（以及感興趣的首次結(jié)石形成者）e23相比之下，美

國醫(yī)師學(xué)會指南不建議進(jìn)行24小時尿液檢測，而是建議對所有結(jié)石形成

者提出通用建議。24未來的研究應(yīng)該解決誰將從24小時尿液檢測中獲

益最多,以及如何最好地實(shí)施和維持隨后的治療策略。

鈣結(jié)石病的遺傳原因

腎結(jié)石疾病有很強(qiáng)的遺傳因素。25,26例如,有腎結(jié)石家族史的患者患結(jié)

石的可能性幾乎是沒有家族史的患者的三倍。27在經(jīng)典的雙胞胎研究中，

男性和女性的腎結(jié)石病都具有遺傳成分，男性的遺傳率更高。28,29導(dǎo)致

鈣結(jié)石病的代謝參數(shù)，如血清鈣和24小時尿鈣，也是可遺傳的，進(jìn)一步

支持遺傳成分對鈣結(jié)石病的代謝風(fēng)險(xiǎn)。30

全外顯子組測序揭示了腎結(jié)石病的遺傳性質(zhì)。最近對51個患有腎結(jié)石或

腎鈣質(zhì)沉著癥的家庭進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，如果患者在發(fā)病年齡較年輕且

來自有多個受累親屬的家庭或來自近親家庭，則腎結(jié)石病單基因病因的檢

出率更高。31在15歲以后出現(xiàn)腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥的任何個體中均

未檢測到致病突變，這表明應(yīng)更認(rèn)真地考慮對兒科患者而非成人患者進(jìn)行

基因檢測。雖然在大多數(shù)情況下，如果確定腎結(jié)石患者的遺傳原因不會改

變治療決定，但基因診斷可能會為機(jī)制研究提供信息，并提醒家人結(jié)石病

甚至全身性疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。商業(yè)（Natera或Invitae）或機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室

(MayoClinic)提供特定基因或腎臟相關(guān)基因組測序服務(wù)。表2概述了

遺傳性鈣結(jié)石病的基因缺陷、遺傳模式和表型。25,32,33

表2。與鈣結(jié)石病相關(guān)的基因突變

基因疾病遺化驗(yàn)結(jié)果表型

產(chǎn)

ATP6常染色體隱性遠(yuǎn)增非間歇性代謝性酸磷酸鈣結(jié)石、佝僂

V0a4端腎小管酸中毒強(qiáng)中毒、堿性尿、低病、感音神經(jīng)性耳聾

ATP6現(xiàn)鉀血癥、高鈣尿癥

V1B1實(shí)

SLC4a常染色體顯性遠(yuǎn)廣非間歇性代謝性酸腎鈣質(zhì)沉著癥、遺傳

1端腎小管酸中毒告中毒、堿性尿、低性球形紅細(xì)胞增多

鉀血癥、局1鈣尿癥癥

CAII近端和遠(yuǎn)端腎小AD非間隙性代謝性酸磷酸鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)

管酸中毒或中毒沉著癥、發(fā)育遲緩、

AR畸形面容、輕度聽力

損失

FOXI1遠(yuǎn)端腎小管酸中增非間歇性代謝性酸磷酸鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)

WDR7毒強(qiáng)中毒、堿性尿、低沉著癥、髓質(zhì)囊腫、

2現(xiàn)鉀血癥、鈣尿癥早發(fā)性耳聾

基因疾病遺化驗(yàn)結(jié)果表型

產(chǎn)

ATP6實(shí)

V1C2

SLC34低磷血癥性腎結(jié)增低磷血癥、高磷尿鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著

a1石/骨硬化癥1強(qiáng)癥、高鈣尿癥、高癥

和范可尼腎小管現(xiàn)1,25-OH維生素

綜合征2實(shí)D水平

SLC34遺傳性低磷血癥增低磷血癥、高磷尿鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著

a3佝僂病伴局）鈣尿強(qiáng)癥、伺）鈣尿癥、同癥、佝僂病

癥（HHRH）現(xiàn)1,25-OH維生素

實(shí)D水平

CYP2特發(fā)性嬰兒高鈣增高鈣血癥、高1,25鈣結(jié)石、腎結(jié)石

4a1血癥強(qiáng)-0H維生素D水

現(xiàn)平升高、高鈣尿癥

實(shí)

CLCNDENTXRFanconi綜合征、鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著

5低分子蛋白尿、高癥、CKD

鈣尿癥

OCRL勞氏綜合癥XR/BRj尼綜合征、局）鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著

基因疾病遺化驗(yàn)結(jié)果表型

產(chǎn)

1鈣尿癥癥、白內(nèi)障、身材矮

小、癲癇發(fā)作、發(fā)育

遲緩

CLDN家族性低鎂血癥增低鎂血癥、高鈣尿鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著

16伴高鈣尿癥和腎強(qiáng)癥癥、發(fā)育遲緩

CLDN鈣質(zhì)沉著癥(F現(xiàn)

19HHNC)實(shí)

CLDN高鈣尿癥高鈣尿癥鈣結(jié)石，骨礦物質(zhì)密

14度降低

AGXT原發(fā)性高草酸尿增高草酸尿癥、高尿草酸鈣結(jié)石、CKD、

癥1(PH1)強(qiáng)乙醇酸鹽全身性草酸中毒

現(xiàn)

實(shí)

GRHP原發(fā)性高草酸尿增高草酸尿癥、高尿L草酸鈣結(jié)石

R癥2(PH2)強(qiáng)-甘油酸

現(xiàn)

實(shí)

HOG原發(fā)性高草酸尿增高草酸尿癥、高鈣草酸鈣結(jié)石

基因疾病遺化驗(yàn)結(jié)果表型

產(chǎn)

A1癥3(PH3)強(qiáng)尿癥、高尿酸尿癥

現(xiàn)

實(shí)

SLC26局）草酸尿癥增高草酸尿癥草酸鈣結(jié)石、腎鈣質(zhì)

a1強(qiáng)沉著癥

現(xiàn)

實(shí)

ADCY家族性高鈣尿癥置j鈣尿癥，血鈣正鈣結(jié)石

10常

VDR

SLC12巴特綜合癥I增低鉀血癥、代謝性羊水過多、低出生體

A1(N強(qiáng)堿中毒、繼發(fā)性醛重、腎鈣質(zhì)沉著癥

KCC2)現(xiàn)固酮增多癥

實(shí)

KCNJ巴特綜合征II增低鉀血癥、代謝性羊水過多、低出生體

1(RO強(qiáng)堿中毒、繼發(fā)性醛重、腎鈣質(zhì)沉著癥、

MK)現(xiàn)固酮增多癥成人CKD

實(shí)

基因疾病遺化驗(yàn)結(jié)果表型

產(chǎn)

CLCN巴特綜合征III增低鉀血癥、代謝性晚年出現(xiàn)癥狀

KB強(qiáng)堿中毒、繼發(fā)性醛

現(xiàn)固酮增多癥

實(shí)

BSNDBartter綜口征增低鉀血癥、代謝性腎鈣質(zhì)沉著癥、先天

IVa強(qiáng)堿中毒、繼發(fā)性醛性耳聾、CKD

現(xiàn)固酮增多癥

實(shí)

縮寫：AD,常染色體顯性；AR,常染色體隱性遺傳；CKD，慢性腎??；

XR,X連鎖隱性。

治療策略

對于復(fù)發(fā)性結(jié)石病患者，應(yīng)首先考慮飲食策略。一般建議通常包括攝入大

量液體以及攝入少量鈉和適量蛋白質(zhì)。營養(yǎng)支持對于幫助患者避免可能導(dǎo)

致結(jié)石的飲食或幫助他們轉(zhuǎn)化24小時尿液結(jié)果和改變飲食習(xí)慣以達(dá)到

規(guī)定目標(biāo)非常有價(jià)值。如果飲食策略不能減少結(jié)石復(fù)發(fā)，可以開三類藥物：

（1）嚷嗪類和睡嗪類利尿劑，（2）堿，和（3）別瞟醇?？谌侯惱騽┖蛪A最

終會降低尿液中草酸鈣的過飽和度或磷酸鈣;別瞟醇降低尿酸鈉濃度，進(jìn)

而可能降低草酸鈣的過顏口度，但這一機(jī)制尚未得到具體驗(yàn)證。即將出現(xiàn)

的新療法可能通過減少尿液中的草酸鹽排泄來幫助預(yù)防草酸鈣結(jié)石。表3

總結(jié)了目前可用于預(yù)防鈣結(jié)石的飲食和藥物干預(yù)措施。

表3。預(yù)防鈣結(jié)石的飲食和藥物干預(yù)

干預(yù)措施推薦或劑量患者人數(shù)機(jī)制

液體攝入足以產(chǎn)生＞2.5L/d的所有石材成型稀釋尿液并降

量尿量機(jī)低尿液過飽和

度

低鈉飲食膳食鈉＜50mEq/d尿鈣＞200減少尿鈣排泄

mg/d和尿鈉

＞100mEq/

d

正常補(bǔ)鈣膳食鈣1200毫克/天尿鈣＞200結(jié)合膳食草酸

飲食毫克/天鹽并減少草酸

鹽吸收和排泄

到尿液中

膳食蛋白膳食蛋白質(zhì)12g/kg/d尿鈣＞200減少尿鈣排泄

質(zhì)的適度毫克/天

干預(yù)措施推薦或劑量患者人數(shù)機(jī)制

低草酸鹽草酸鹽的飲食限制尿液草酸鹽>減少尿液中草

飲食30mg/d酸鹽的排泄

口塞嗪類和氫氯睡嗪25-50毫克，每尿鈣〉200減少尿鈣排泄

睡嗪類利天兩次毫克/天

尿劑氯睡酮25-50毫克，每天

堿類0.5至1.0mEq/kg/天尿檸檬酸鹽<增加尿檸檬酸

320mg/d鹽排泄（并增加

尿液pH值）

別喋醇每天300毫克尿尿酸>800未知

mg/d

碳酸鈣500mg至3000mg/腸道高草酸尿結(jié)合膳食草酸

（或其他d,分1至3次隨餐服用癥，尿草酸鹽排鹽并減少草酸

鈣補(bǔ)充（相當(dāng)于200mg至12泄水平較高（無鹽吸收和排泄

劑）00mg/d元素鈣）指南）到尿液中

水

大量液體攝入已被普遍認(rèn)為是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)鍵策略。34大量液體攝入

會增加尿量并降低1浚鈣、磷酸鈣和尿酸單鈉的過顏口度，從而降低鈣鹽

和尿酸鹽結(jié)晶的傾向。35兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和至少七項(xiàng)觀察性研究已證實(shí)大量

液體攝入對腎結(jié)石一級或二級預(yù)防的益處。36,37,38,39,40即使每日

尿量平均增加320至500mL也足以降低結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。41,42

然而，尚不清楚在臨床實(shí)踐中大量攝入液體是否會導(dǎo)致液體消耗持續(xù)增加,

或者更重要的是，結(jié)石復(fù)發(fā)率相應(yīng)降低。為解決這個問題，正在進(jìn)行水合

作用預(yù)防尿結(jié)石（PUSH）研究，以確定行為干預(yù)計(jì)劃是否可以增加和維持

腎結(jié)石病患者的高液體攝入量。43參與者將獲得一個帶有智能手機(jī)應(yīng)用程

序的智能水瓶，然后隨機(jī)接受基于指南的液體指導(dǎo)或液體攝入處方和適應(yīng)

性計(jì)劃，其中包括經(jīng)濟(jì)激勵、結(jié)構(gòu)化問題解決和自動依從性干預(yù)。主要終

點(diǎn)將是隨訪2年后出現(xiàn)有癥狀的結(jié)石事件。次要終點(diǎn)包括放射結(jié)石負(fù)荷

的變化、24小時尿量和泌尿系統(tǒng)癥狀。

鈣和鈉

尿鈣排泄量高或高尿鈣是鈣結(jié)石患者最常見的尿異常。18當(dāng)每天尿鈣排泄

量超過150毫克時，患鈣結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)就會增加。44Borghi及其同事的

里程碑式試驗(yàn)概述了預(yù)防高鈣尿癥患者復(fù)發(fā)性鈣結(jié)石的最佳策略45誰比

較了以下兩種飲食：（D低鈣飲食（每天400毫克）和（2）正常鈣（每

天1200毫克）、低鈉（每天50毫當(dāng)量）和適度蛋白質(zhì)（1.2克/千克）

的組合體重/d）05年后,攝入混合飲食的患者結(jié)石復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率是

低鈣飲食患者的一半。聯(lián)合飲食導(dǎo)致尿鈣排泄量（從基線460mg/d到

236mg/d）和尿草酸鹽排泄量（從基線37mg/d到30mg/d）減少。

低鈣飲食導(dǎo)致尿鈣排泄減少（從基線440mg/d到248mg/d），但代

價(jià)是尿草酸鹽排泄增加（從基線32mg/d到37mg/d）/d）。交互性

高草酸尿癥來自飲食鈣限制可能抵消了減少尿鈣排泄量的好處。46由于實(shí)

施了組合飲食，尚不清楚堅(jiān)持治療的各個組成部分是否會帶來類似的好處。

此外，這項(xiàng)研究完全由意大利男性組成，因此尚不清楚女性和其他種族背

景的患者是否可以獲得類似的益處。

低鈣飲食還可能因骨吸收而導(dǎo)致尿鈣流失過多，這對于高鈣尿癥和低骨密

度患者來說尤其成問題。Coe及其同事測量了27名患有鈣結(jié)石病和高鈣

尿癥的患者以及9名正常志愿者在1周內(nèi)攝入低鈣飲食（2mg/kg/d）

時的鈣平衡。47正常志愿者能夠?qū)⒛蜮}排泄抑制到維持鈣平衡的程度。相

比之下，高鈣尿癥患者丟失的尿鈣多于攝入的鈣，而這些額外的鈣可能來

自骨骼。47因?yàn)榛加懈哜}尿癥的患者骨質(zhì)減少的風(fēng)險(xiǎn)可能更高,48對這些

患者來說，保持足夠的鈣攝入量至關(guān)重要，最好從天然來源的乳制品中攝

取。38

蛋白質(zhì)

過量食用動物肉會增加鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。49,50動物蛋白中富含

含硫氨基酸，這些氨基酸會產(chǎn)生具有氧化代速作用的酸，51食用富含動物

蛋白的飲食（肉類、魚類、家禽、蛋類和奶制品）會增加尿液中鈣、尿酸

的排泄酸和尿液酸度。52,53攝入白肉（家禽或魚）或雞零在減少身體酸

負(fù)荷或減少尿鈣排泄方面并不比食用紅肉更有優(yōu)勢。54所有這些尿液變化

都會增加草酸鈣或尿酸結(jié)石形成或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),18盡管一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較

了攝入低脂肪和低碳水化合物扃蛋白飲食的健康肥胖個體，但并未發(fā)現(xiàn)2

年期。55

攝入植物蛋白會增加尿液堿度并減少尿液鈣的排泄,52,56這可能會降低

結(jié)石形成或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。51新一代植物性肉類替代品（植物肉）最近進(jìn)入

了商業(yè)市場。植物肉模仿動物肉的外觀、香氣、味道和質(zhì)地。由于植物肉

用植物蛋白代替了動物蛋白，因此食用植物肉可能會對食用過量動物肉的

人帶來健康益處。未來的研究將需要確定包含植物肉的飲食是否可以改善

結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)。

阿特金斯、酮、古和地中海飲食

許多患者會嘗試不同的飲食來減肥。雖然這些飲食限制了特定營養(yǎng)素的攝

入，但它們通常會通過增加其他營養(yǎng)素或食物組來抵消這種限制，其中一

些可能會增加結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。例如，阿特金斯飲食法嚴(yán)格限制碳水化合物的攝

入量，取而代之的是增加蛋白質(zhì)或脂肪的攝入量。在短期內(nèi)，食用阿特金

斯飲食可以通過為身體提供更高的酸負(fù)荷來增加尿鈣排泄。阿特金斯式飲

食會通過兩種機(jī)制增加胃酸的產(chǎn)生。57首先,攝入過量的動物蛋白會增加

含硫氨基酸的膳食負(fù)荷，身體會從中產(chǎn)生更多的酸，將硫氧化成硫酸鹽。

其次，攝入過多的脂肪會導(dǎo)致更多的脂肪酸氧化，從而產(chǎn)生更多的酮酸。

隨之而來的酸負(fù)荷會降低尿液pH值和尿檸檬酸鹽排泄，并增加尿鈣排泄。

57

類似的機(jī)制適用于攝入生酮'酮〃飲食的患者，該飲食由5%的碳水化合物、

15%的蛋白質(zhì)和80%的脂肪組成。58關(guān)于生酮飲食對結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的生理

影響的知識來自接受生酮飲食治療的癲癇兒科患者的護(hù)理。這些患者經(jīng)常

出現(xiàn)酸性尿、低檸檬酸尿癥和高鈣尿癥。59在對2795名生酮飲食患者

進(jìn)行的薈萃分析中，幾乎一半的患者患有尿酸結(jié)石，超過三分之一患有鈣

結(jié)石，其余患者患有尿酸和鈣混合結(jié)石。60

舊石器時代的飲食復(fù)制了史前時期狩獵采集者的飲食，那個時代沒有加工

食品（谷物和奶制品），未加工食品（肉、蛋、堅(jiān)果、水果和蔬菜）占主

導(dǎo)地位。61多吃水果和蔬菜會增加胃腸道陰離子吸收，導(dǎo)致尿檸檬酸鹽增

加和尿鈣減少，但也可能增加草酸鹽排泄。62同樣，地中海飲食也可能增

加草酸鹽的排泄，因?yàn)檫@種飲食含有豐富的堅(jiān)果。然而，一項(xiàng)針對三個不

同隊(duì)列的縱向研究，即衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究、護(hù)士健康研究I和護(hù)士健

康研究H,表明堅(jiān)持地中海飲食與較低的腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)石頭。63堅(jiān)持地

中海飲食與檸檬酸鹽、草酸鹽和pH值較高的尿液排泄有關(guān)，但鈉的尿液

排泄較低，從而導(dǎo)致草酸鈣、磷酸鈣和尿酸的尿液過飽和度較低。

睡嗪類和噫嗪類利尿劑

自1959年以來,人們就知道睡嗪類和睡嗪類利尿劑可減少尿鈣排泄64

和結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。65曝嗪類藥物可抑制遠(yuǎn)曲小管中的NaCI協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，

并最終刺激腎小管從腎小管液中回收更高比例的過濾鈣，從而減少尿鈣的

排出。66十項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了嚷嗪類利尿劑對鈣結(jié)石復(fù)發(fā)的影響。67其

中七項(xiàng)試驗(yàn)表明，當(dāng)每日服用25至50毫克氯睡酮或服用氫氯口塞嗪時,

睡嗪類利尿劑可減少結(jié)石復(fù)發(fā)（HCTZ）的處方劑量為25毫克,每天兩次

（或每天50毫克）。67,68

利尿劑類型

HCTZ是研究最好的暖嗪類利尿劑，用于預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)，但其他睡嗪類藥

物，如苯氟睡嗪、氯曜酮、三氯曝嗪和昭達(dá)帕胺，也可減少結(jié)石復(fù)發(fā)。69

有人提出，氯睡酮在預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)方面可能比HCTZ更有效。迄今為止，

氯曝酮和HCTZ之間最直接的比較是一項(xiàng)回顧性觀察研究，該研究檢查

了氯曝酮或HCTZ與鈣結(jié)石患者24小時尿鈣排泄之間的關(guān)聯(lián)。68名每

天接受25毫克氯嚷酮治療的患者（==47）的24小時尿鈣水平比每天

接受25mgHCTZ治療的患者（〃=42）有更大的降低。與HCTZ相

比，氯口塞酮具有更高的效力和更長的作用時間；如果HCTZ的給藥劑量

與氯曝酮的藥代動力學(xué)特性相匹配，則結(jié)石預(yù)防的生物學(xué)效應(yīng)可能是等效

的。

利尿劑的劑量

許多檢查睡嗪類藥物預(yù)防鈣結(jié)石病效用的研究是在過去幾年進(jìn)行的，當(dāng)時

使用相似劑量治療高血壓。隨著時間的推移，為了控制血壓和預(yù)防結(jié)石，

睡嗪類藥物的劑量已經(jīng)下調(diào)。67、70然而,較低劑量的暖嗪類藥物是否

能預(yù)防復(fù)發(fā)性結(jié)石病尚不清楚。美國醫(yī)師學(xué)會最新的結(jié)石預(yù)防指南明確指

出了這一知識差距71并且是一個重要問題，因?yàn)榇髣┝克侯惱騽┛?/p>

導(dǎo)致低血壓、血容量不足、低鈉血癥和低鉀血癥.低鉀血癥對腎結(jié)石病患

者尤其成問題，因?yàn)樗鼤T發(fā)低檸檬酸尿癥并增加結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。72

如果可以使用較低劑量的口塞嗪類利尿劑，則可以實(shí)現(xiàn)降低尿鈣排泄的益處,

而不會產(chǎn)生伴隨的不良后果。NOSTONE試臉是一項(xiàng)為期3年的前瞻性、

多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，旨在測試低劑量HCTZ治療（每天12.5

毫克、25毫克或50毫克）是否能減少鈣結(jié)石復(fù)發(fā)。69結(jié)石復(fù)發(fā)的發(fā)生

率包括癥狀復(fù)發(fā)和影像學(xué)復(fù)發(fā)。次要結(jié)果包括安全性和耐受性、尿液生化

變化、生化異常和結(jié)石成分。416名患者的初步結(jié)果顯示HCTZ劑量與

主要或次要終點(diǎn)之間沒有線性關(guān)系。接受HCTZ治療的患者發(fā)生低鉀血

癥、痛風(fēng)和新發(fā)糖尿病的頻率也更高。73這些挑釁性的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該促使人們

重新評估是否需要更高劑量的HCTZ,是否應(yīng)該使用長效暖嗪類藥物（例

如氯曝酮），或者是否應(yīng)該更積極地治療低胃血癥以防止隨之而來的低檸

檬酸尿癥。

堿類

堿用于治療草酸鈣結(jié)石和低檸檬酸尿癥患者（以及尿酸結(jié)石和酸性尿患

者）。18,74,75檸檬酸鹽是鈣結(jié)石的主要抑制劑，因?yàn)樗c鈣形成可溶

性復(fù)合物，因此尿液中草酸鈣或磷酸鈣鹽的飽和度降低。檸檬酸鹽被自由

過濾到腎小管液中，大約四分之三的過濾檸檬酸鹽通過二皎酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)

蛋白1（NaDC1）從濾液中重新吸收到近端小管76,77,78中。

79,80,81,82,83堿療法抑制近端小管頂膜中的NaDC1以增加尿檸

檬酸鹽排泄，而酸中毒刺激NaDC1表達(dá)和活性以降低尿檸檬酸鹽濃度。

84

堿方

堿療法通常以檸檬酸鉀或碳酸氫鈉的形式開處方，以增加尿液中檸檬酸鹽

的排泄量。少量尿檸檬酸鹽排泄或低檸檬酸尿通常定義為每天＜320毫

克或1.67亳摩爾。72提高尿檸檬酸鹽排泄量所需的堿劑量取決于腎功能

水平、胃腸道陰離子吸收程度和總體酸堿狀態(tài)。85,86,87,88,89,90

堿的劑量尚未正式確定，但通常在每天30mEq和60mEq之間。91

每日總劑量通常在兩劑或三劑之間平均分配。92兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)表明，

檸檬酸鉀可減少鈣質(zhì)結(jié)石患者的結(jié)石復(fù)發(fā)。91、93在第一項(xiàng)研究中，接

受檸檬酸鉀鎂治療的參與者中有12.9%形成了新的結(jié)石，而接受安慰劑

的參與者中有63.6%形成了新結(jié)石。93在第二項(xiàng)研究中,檸檬酸鉀治療

的結(jié)石形成率比安慰劑治療低10倍（每患者年0.1±0.2對1.1±

0.3）。91檸檬酸鉀相對于碳酸氫鈉的一個優(yōu)點(diǎn)是檸檬酸鉀在提高尿檸檬

酸鹽濃度的同時也會降低尿鈣排泄量，而碳酸氫鈉只會提高尿檸檬酸鹽濃

度而不影響尿鈣排泄量。94與檸檬酸鉀相比，碳酸氫鈉的一個優(yōu)勢是成本

更低且避免使用鉀這可能是治療腎功能減退患者或正在服用腎素-血管緊

張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的患者的重要考慮因素。

堿處方有兩個明顯的問題。首先，由于胃腸道副作用，包括惡心、嘔吐、

便秘、腹瀉、胃部不適或腹脹，患者可能難以耐受口服堿。95,96,97

堿療法的副作用可能導(dǎo)致患者依從性低；例如，在一項(xiàng)研究中，對堿的依

從性低至13.4%。95其次，堿會增加磷酸鈣結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤仁?/p>

堿性尿液排出；當(dāng)尿液pH值升高時，磷酸鹽以二元HP042-形式排出

體外，與游離Ca2+結(jié)合在尿液中增加磷酸鈣晶體形成的趨勢。堿性尿液

的排泄對于一些鈣結(jié)石患者來說是一個問題，臨床醫(yī)生可能會選擇不治療

低檸檬酸尿癥患者，以避免隨之而來的磷酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。這種做法

可能會使大量結(jié)石形成者，尤其是那些患有磷酸鈣結(jié)石的人，沒有可行的

治療選擇。87、98因此，需要一種新的治療方法來增加尿液中檸檬酸鹽

的排泄量，同時不會提高尿液pH值。

含堿飲料

非處方飲料的可用，的是供了一種替代的堿來源，它可能比處方藥更可口且

成本更低。99最便宜的選擇是小蘇打（碳酸氫鈉），但其他選擇可能更可

口。LithoLyte是一種無味的粉末制劑，每份含有10mEq的堿，如檸

檬酸鉀、檸檬酸鎂和碳酸氫鈉。100Effer-K是一種可溶解的片劑，含有

10、20或25mEq的碳酸氫鉀和檸檬酸鉀形式的堿。它也沒有味道，是

一種廉價(jià)的選擇。98一種較新的堿配方是Moonstone,每份含有30

mEq,可以作為溶解包、軟糖或膠囊使用。

臨床醫(yī)生或患者經(jīng)常建議柑橘類水果和飲料來預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)，但這些建議

通常是在沒有具體診斷為低檸檬酸尿癥或沒有計(jì)劃監(jiān)測尿檸檬酸鹽濃度

的情況下提出的。此外，檸檬酸（不是堿當(dāng)量）與檸檬酸鹽（堿當(dāng)量）的

比例并不總是已知或測量柑橘類飲料。了解每種飲料中檸檬酸與檸檬酸鹽

的比例至關(guān)重要，因?yàn)樗鼪Q定了向身體輸送足夠堿所需的體積；對于檸檬

水或檸檬汁，這個體積可能需要每天攝入兩夸脫才能將尿檸檬酸鹽提高到

有效范圍以預(yù)防結(jié)石。101其他柑橘類飲料，如橙汁和葡萄柚汁，可能是

檸檬酸鹽的良好來源，但含糖量高，大量攝入時可能會引起胃灼熱。101

低卡路里的選擇包括含柑橘的無糖蘇打水例如Diet7-Up.DietSunkist

或

Orange.CrystalLightLemonadeDietKrogerOrangeJuiceo

102J03

別噤醇

別瞟醇可用于預(yù)防草酸鈣結(jié)石，即使它不影響草酸鈣的尿液過飽度。對

于鈣結(jié)石和高尿酸排泄（定義為＞800mg/d）的患者,別瞟醇的劑量應(yīng)

為每天300mg。104作用機(jī)制尚不清楚，但別瞟醇通常被視為三線治

療選擇（治療高鈣尿癥或低檸檬酸尿癥后）或伴痛風(fēng)患者的便捷選擇。

草酸鹽減少療法

大量尿草酸鹽排泄或高草酸尿癥仍然是成功治療草酸鈣結(jié)石患者的一個

具有挑戰(zhàn)性的危險(xiǎn)因素。當(dāng)尿液中的草酸鹽排泄量超過每天25毫克時,

草酸鈣結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)就會增加。44高草酸尿癥最常見的原因是攝入富含草酸

鹽的食物（例如菠菊口堅(jiān)果）o105與飲食相關(guān)的高草酸尿癥的一個戲劇

性例子是腸道高草酸尿癥,其中腸道在脂肪吸收不良、炎癥性腸病或胃旁

路手術(shù)（如Roux-en-Y旁路手術(shù)）的情況下以更高的速率吸收草酸鹽。

106肝臟產(chǎn)生的大量內(nèi)源性草酸鹽是高草酸尿癥的一個鮮為人知的原因。

PH是一個極端的例子，其中乙醛酸代謝的遺傳性疾病導(dǎo)致草酸鹽在血漿、

肝臟和腎臟中積累。107PH的表達(dá)是可變的；PH1患者往往因草酸鹽腎

病而在早年發(fā)展為終末期腎病,而PH2和PH3患者往往表現(xiàn)為草酸鈣

結(jié)石病。108對于與鈣結(jié)石病相關(guān)的更常見的高草酸尿癥病例，尚不清箔

有多少尿液草酸鹽源自異常的內(nèi)源性生成。這是一個將受益于未來調(diào)查的

領(lǐng)域。

減少尿液草酸鹽的主要治療策略是建議患者減少飲食中的草酸鹽。對于更

嚴(yán)重的高草酸尿癥患者，例如腸道高草酸尿癥，可在進(jìn)餐時補(bǔ)鈣，以減少

腸道對草酸鹽的吸收。109在正常情況下，飲食中的鈣可能會與腸腔中的

草酸鹽結(jié)合并阻止草酸鹽的完全吸收。在患有腸道高草酸尿癥的患者中，

脂肪吸收不良增加了可結(jié)合鈣的游離脂肪酸的可用性，使草酸鹽可被吸收,

從而增加了尿液中草酸鹽的排泄量。110理論上,隨餐補(bǔ)鈣會提供更多的

鈣來結(jié)合和隔離腸道中的游離草酸鹽。一項(xiàng)針對8名空腸回腸旁路術(shù)后

腸道高草酸尿癥患者的研究表明，當(dāng)他們在進(jìn)餐時補(bǔ)充鈣時，尿草酸鹽排

泄減少，尿鈣排泄沒有增加。然而，需要更多的研究來證明補(bǔ)鈣是否可以

降低腸道高草酸尿癥患者的總體結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。111,112

現(xiàn)在有三種令人興奮的治療高草酸尿癥的方法正在開發(fā)中，可用于減少草

酸鈣結(jié)石的復(fù)發(fā)：⑴酶促降解腸道中的草酸鹽，（2）重新編程腸道微生

物組以減少草酸鹽吸收，以及（3）參與肝草酸鹽生產(chǎn)的酶的基因敲低。113

草酸鹽的酶促降解

已使用重組草酸鹽降解酶來降解膳食草酸鹽并阻礙腸道吸收和排泄到尿

液中。在I期隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中,ALLN-177（reloxaliase）被給

予30名患有飲食誘發(fā)的高草酸尿癥的健康志愿者。與安慰劑相比，

ALLN-177將尿草酸鹽濃度降低了11.6±2.7mg/do114隨后對10

名腸道高草酸尿癥患者講行的II期研究表明,ALLN-177在3個月后將

血漿草酸鹽從基線37.8±31.6pmol/L降低至23.8±16.2pmol/L

（降低29%）o115然而，一項(xiàng)III期試驗(yàn)表明,與安慰劑相比，質(zhì)道

高草酸尿癥患者的尿草酸鹽排泄量適度減少了13%;116該制劑不再用

于治療高草酸尿癥。草酸脫獺酶的另一種配方是專有的草酸脫陵酶，稱為

OxDCo113在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)中，用OxDC治療健

康志愿者2天導(dǎo)致尿液草酸鹽排泄減少24%。117這些研究結(jié)果的可變

性反映出需要更精確的標(biāo)準(zhǔn)來確定哪些患者將從減少腸道中草酸鹽的可

用性中獲益最多。

靶向腸道微生物組

在人類腸道微生物組中，已鑒定出某些可降解草酸鹽的細(xì)菌，其中研究最

充