鼻用制劑系指直接用于鼻腔，發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。鼻用制劑可分為鼻用液體制劑（滴鼻劑、洗鼻劑、噴霧劑等）、鼻用半固體制劑（鼻用軟膏劑、鼻用乳膏劑、鼻用凝膠劑等）、鼻用固體制劑（鼻用散劑、鼻用粉霧劑和鼻用棒劑等）。鼻用噴霧劑為原料藥物與適宜輔料制成的澄明溶液、混懸液等，灌裝到非加壓容器內以噴霧形式遞送固定劑量藥物的鼻用液體制劑。本指導原則適用于有參比制劑的發(fā)揮局部治療作用的化學藥品仿制藥混本指導原則結合混懸型鼻用噴霧劑仿制藥的制劑特點，提出仿制藥開發(fā)過程中藥學研究的技術要求，旨在為該類仿制藥的研發(fā)提供技術指導。涉及的一般性問題可參照已本指導原則的起草是基于對該類藥物的當前認知，隨著相關法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高，本申請人應按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》科學選擇參比制劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展仿制藥與參比制劑的藥學臨床對比研究可參考《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則》以及國外先進監(jiān)管機構對某具體品種的仿制藥的規(guī)格應與參比制劑保持一致。對于單方制劑，示例如下：Nml：XXmg，N噴，每噴YYμg；對于復方制Nml:活性成分一XXmg與活性成分二XXmg,N噴，每噴含活性成分一YYμg與活性成分二輔料種類和用量建議與參比制劑相同，輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的除另有規(guī)定外，多劑量水性介質鼻用噴霧劑應當添加適宜濃度的抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定，制劑本身如有足夠的抑菌性能，可不輔料的濃度或用量需符合相關輔料數(shù)據庫中鼻用用途鼻用噴霧劑一般為非無菌制劑，按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)以及中如對原料藥或輔料進行微粉化處理，應明確微粉化工藝設備及工藝參數(shù)、工藝控制要求，并充分驗證該工藝，參考《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術指南（試行）》，結合自身產品和工藝特點，應結合參比制劑裝量、產品臨床使用情況及生產工藝，另外，對于用于手術、創(chuàng)傷或臨床必須無菌的鼻用制提供制劑工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于無菌混懸型鼻用噴霧劑，應參考滅菌/無菌工藝相同時應提供代表性批次的批生產記錄及生產工藝信息商業(yè)化生產擬定的生產工藝原則上應與代表性批次（例如關鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批等）的生產工制劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據現(xiàn)有指導原則、相關文件和國內外藥典標準對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時完善有關物質檢查方法，增加溶劑殘留、微生物限度等檢查，并提供相關的驗證資料，以滿足鼻用噴霧劑生產和質量的控制要求；同時需關注對元素雜對影響制劑質量的原料藥理化性質進行充分研究，包括但不限于粒度和粒度分布、顆粒形態(tài)、溶劑化物和水合物、晶型、溶解性、殘留溶劑、微生物限度等。同時，建議在質量標準中控制粒度和粒度分布；對于具有多晶型的，建議制劑生產商需根據鼻用噴霧劑持續(xù)穩(wěn)定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續(xù)的商應根據鼻用制劑質量要求，合理制定輔料的內控標準，對于影響制劑質量屬性的關鍵輔料，如可影響混懸或顆粒性質的輔料（如微晶纖維素等），需對質量標準進行額外的控制（如黏度等），以保證藥品的安全和有效性，鼻用噴霧劑包裝材料一般由儲藥罐、噴霧泵、驅動器、防塵蓋等組成。建議包裝材料的設計原理和使用方式與參比制劑保持一致，如噴霧泵劑量、驅動器噴孔的直徑應與參比制劑相同，驅動器插入鼻腔部分的結構應與參比制劑相當。同時，應考慮包裝材料批間差異可能對產品質量產生的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監(jiān)局頒USP、EP、JP的要求。可參考《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關根據加速試驗、長期試驗和包材相容性研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品平放（倒置）等考察，以全面研究內容物與內容物與標簽和/應對裝置的耐用性（如掉落、搖晃、震蕩等）進行研（一）建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設（二）通?；鞈倚捅怯脟婌F劑的關鍵質量屬性包括但不限于以下研究項目：性狀、鑒別、pH值、黏度（如適用）、滲透壓摩爾濃度、有關物質（異構體）、元素雜質[17]、致突變雜質[18]（singleactuation content）、霧滴分布（Droplet DistributionbyLaserDiffraction）、小顆粒/霧滴中的藥物（DruginsmallParticles/Droplets）、噴霧模式（SprayPattern）、噴霧形態(tài)（PlumeGeometry）、啟噴和再啟噴（PrimingandRepriming）、溶出度等[2,5,19-27]。根據研究情若制劑處方中添加了抑菌劑、穩(wěn)定劑等，需進行定量對于鼻腔給藥的水性基質非無菌制劑，應參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，根據風險評估和檢用于手術、創(chuàng)傷或臨床必需無菌的鼻用制劑，需進行曼成像技術等），如果輔料也為混懸狀態(tài)，方法應能有效每噴主藥含量：在產品使用期的前期和末期測試，光衍射法或其他經過適當驗證的方法，建議明確每個階段連續(xù)測定的噴次、測試點（激光成像）與驅動器噴孔的距離、兩個測試距離間隔，推薦對兩個選定測試點距離處的D50和跨度（（D90-D10）/D50）PBE分析。小顆粒/霧滴中的藥物量：在產品使用期的前期測試，推薦參考吸入制劑微細粒子空氣動力學特性測定法或其他經驗證的方法，盡量使用最少的噴次（10噴）。85%~115%PBE單側法分9.0μm的小顆粒/霧滴中的藥物質量。測試距離間隔、測試點（激光成像）與驅動器噴孔的距離，使用撞擊的方法（薄層色譜板撞擊法）、非撞擊方法（激光成像和高速數(shù)碼相機法）或其他適宜方法測定。對于自動數(shù)據分析，定量分析真實形狀邊緣范圍內的橢圓率和面積。對于手動數(shù)據分析，根據橢圓率（DmaxDmin的比比較噴霧形狀；推薦對自動數(shù)據分析的橢圓率和面積或手Dmax進行PBE分析。聲控閃光攝影方法、激光成像技術、高速數(shù)碼攝像機或其他適宜方法測定噴射后特定延遲時間下的噴霧幾何形狀。三批仿制制劑與三批參比制劑的噴射角和噴射寬度的幾何平均數(shù)（對數(shù)變換后的數(shù)據）90-111%范圍內。噴進行研究，推薦采用PBE方法對說明書中規(guī)定的啟噴或另外，建議開發(fā)合理的方法對藥物的溶出度進行研究，根據參比制劑說明書和標簽標示的使用說明（如，搖晃說明、噴霧瓶的傾斜角度、清潔要求等）選擇合適的指（三）仿制制劑應與參比制劑進行全面的質量對比研33批仿制制劑（建議采3批原料藥，3批關鍵輔料，3批包材生產）進行研究，部分考察項目推薦使用PBE等方法進行相似性比較。保證穩(wěn)定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察，并應進行低溫試驗或凍融試驗。如采用半滲透性容器，需設計低濕條件，依據參比制劑說明書進行使用中穩(wěn)定性試驗，建議采用近效期樣品，如不能獲得近效期樣品的數(shù)據，應在所遞穩(wěn)定性研究過程中，應考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目，如不同放置方位（正置和水平（倒置））樣品的性狀、pH值、黏度、有關物質（異構體）、遞送劑量均一性、藥物粒度分布、滲透壓摩爾濃度