2023傾咽管瘤術后內分泌功能評估和替代治療

顱咽管瘤(craniopharyngioma,CP)起源于Rathke囊，屬胚胎殘

留性腫瘤，是一種罕見的盧頁內腫瘤。雖然顱咽管瘤在組織學上屬良性腫瘤

(WHOI級)，但其可局部進襲性生長,常累及下丘腦■垂體軸和視神經(jīng)

/視交叉，導致顱內占位效應和神經(jīng)內分泌功能障礙，嚴重者可危及生命。

隨著外科手術和放射治療的進步，顱咽管瘤術后生存率顯著提高［1L

然而，顱咽管瘤本身及其治療所導致的內分泌激素缺乏及下丘腦功能障礙

嚴重影響患者生活質量。外科手術或放射治療前后內分泌功能的評估、精

準的內分泌激素替代及代謝管理是決定患者生活質量的關鍵因素。本文著

重介紹顱咽管瘤患者術后內分泌功能的規(guī)范評估、激素替代治療的原則及

下丘腦性肥胖的防治，以期提高顱咽管瘤的綜合管理水平，改善患者長期

預后。

01顱咽管瘤治療前后內分泌功能的評估

盧頁咽管瘤可發(fā)生在盧頁咽管的各個部位，多見于鞍上，同時累及鞍內，

少部分完全位于鞍內。腫瘤生長相對緩慢，一般在腫瘤較大時才開始出現(xiàn)

臨床表現(xiàn)。腫瘤侵襲以及手術或放射治療均可引起下丘腦-垂體損傷［11

顱咽管瘤臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力障礙、尿崩癥及垂體前葉功能減退癥，

此外病灶累及下丘腦可出現(xiàn)體重增加、認知功能障礙、體溫調節(jié)異常、行

為情緒異常等。兒童顱咽管瘤患者多表現(xiàn)為生長發(fā)育障礙和視力障礙；成

人顱咽管瘤患者在診斷時內分泌激素缺乏的相關癥狀更明顯。華山金垂體

中心橫斷面數(shù)據(jù)顯示成人顱咽管瘤患者術前有82.5%存在至少一種垂體

激素缺乏，其中最常受累的是性腺軸（77.5%），其次為甲狀腺軸（45.0%）

和腎上腺軸（36.1%）,28.3%的患者有中樞性尿崩癥；術后垂體前葉功能

減退發(fā)生率為96.1%,尿崩癥76.8%。此外，40.8%患者治療后體重增加

>5%[2L因此顱咽管瘤在診斷時即需要全面內分泌功能及代謝指標評估,

手術治療后仍需隨訪并行相應的藥物治療。

1.1垂體功能評估檢測項目包括晨血皮質醇、促腎上腺皮質激素、促

甲狀腺激素（TSH1游離三碘甲狀原氨酸（FT31游離甲狀腺素（FT41

黃體生成素、卵泡刺激素、睪酮、雌激素、催乳素、生長激素（GH\胰

島素樣生長因子-1（IGF-1）等。另需記錄24h尿量，檢測血滲透壓、電

解質、尿比重及尿滲透壓以評估垂體后葉功能。特殊情況需行內分泌功能

試驗進一步評估垂體功能。

1.2代謝評估測量體重、腰圍、臀圍，檢測血糖（特別關注餐后血糖1

血脂、尿酸、肝功能等，肝臟超聲或肝臟瞬時彈性成像檢查等了解脂肪肝

和肝硬化。病變累及下丘腦者應行下丘腦功能評估，包括認知和情緒、食

欲和攝食、睡眠、體溫等。目前對下丘腦功能評估尚缺乏統(tǒng)一公認的方法，

可采用相關量表如簡易精神狀態(tài)評價量表（mini-mentalstate

examination,MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（montrealcognitive

assessmentrMoCA量表)、三因素飲食問卷(threefactoreating

questionnaire,TFEQ-R21)、斯坦福嗜睡量表(Stanfordsleepiness

scale,SSS\睡眠監(jiān)測儀等進行評估［3-41G

1.3隨訪頻次術后1、3、6、12個月及此后每年須隨訪垂體前、后葉

功能，評估體重變化、糖代謝、血脂及尿酸水平；病變累及下丘腦者還應

行下丘腦功能評估。術后1個月評估至關重要：術前垂體功能減退開始替

代者，術后一月重新評估調整替代劑量；術前垂體功能正常者，神經(jīng)外科

術后常規(guī)使用糖皮質激素替代逐步減量至術后一月時評估垂體功能，減退

者按需替代。

02激素替代治療原則

垂體功能減退癥主要采取激素替代治療［5-6L替代治療的原則為盡

可能模擬人體激素的生理性分泌。全垂體功能減退時注意激素替代治療的

順序，首先給予糖皮質激素，其次是甲狀腺激素，需要時再予以性激素、

GH等替代治療。

2.1腎上腺糖皮質激素首選氫化可的松或醋酸可的松行生理劑量替代。

成人常用日常替代劑量氫化可的松片15-20mg/d或醋酸可的松片

12.5~25.0mg/d，分2~3次服用，晨起1/2~2/3劑量，剩余放在中餐

及晚餐服用（每日3次）或下午服用（每日2次），兒童青少年根據(jù)體表

面積調整[7~9mg-（m2）-1-d-1L氫化可的松每日最大生理替代劑量

不建議超過30mg[5-6L目前仍缺乏公認能客觀評估替代劑量是否合適

的指標，可根據(jù)患者的自我感覺和臨床指標（體重變化、精神、胃納、血

壓、血鈉及血糖等）來判斷日常替代劑量是否適宜，測定服藥后血皮質醇

水平有一定的幫助。應激狀況下，應根據(jù)嚴重程度和持續(xù)時間決定應激劑

量的增加幅度和使用時間。輕度應激可選擇激素劑量加倍，中重度應激可

選擇靜脈糖皮質激素治療，并根據(jù)病情隨時調整劑量，應激緩解后逐步將

劑量減至原維持劑量。替代過量可導致骨質疏松、高血糖、肥胖等；如替

代不足則影響患者生活質量，嚴重時可誘發(fā)腎上腺皮質危象。如發(fā)生可疑

危象,予氫化可的松50-100mg腸外給藥。缺氫化可的松或可的松、依

從性差或為方便起見，也可選用中長效潑尼松或甲潑尼龍。為患者及家屬

提供應激劑量指導是預防危象的關鍵。

2.2甲狀腺激素如同時合并腎上腺皮質功能減退，先補充糖皮質激素

后進行甲狀腺激素替代。推薦選用左旋甲狀腺素片（L-T4）,小劑量起始，

常用劑量為每天25H50pg,所需劑量與缺乏程度相關。開始用藥或劑

量改變后4~6周復查血清FT3、FT4、TT3、TT4,以TT4、FT4維持在

正常參考范圍中上水平、TT3和FT3水平在正常范圍為目標，不應根據(jù)

TSH水平調整劑量。

2.3性激素性激素替代治療方案需要考慮性別、年齡及生育需求，青

春期前一般不予治療。替代治療前后及過程中需要監(jiān)測激素水平，女性乳

腺、子宮內膜及卵巢，男性前列腺等。

2.3.1女性育齡期女性在無禁忌證的情況下建議盡早啟動性激素替代

治療，常用雌孕激素序貫方案，并維持至健康女性自然絕經(jīng)的平均年齡,

建議在婦科內分泌?？漆t(yī)師指導下進行替代治療。有生育要求者需要多學

科團隊進行生殖重建，常用尿促性素（HMG）促進卵泡發(fā)育，卵泡成熟

后以人絨毛膜促性腺激素（HCG）誘發(fā)排卵。女孩骨齡達10~12歲可采

用小劑量雌激素促進第二性征發(fā)育后聯(lián)用孕激素續(xù)貫治療。

2.3.2男性成年男性推薦在無禁忌證的情況下進行雄激素替代治療，

國內常用的雄激素替代包括十一酸睪酮膠囊或注射劑。替代治療的評估指

標包括第二性征、性功能、睪酮水平和精液。有生育需求者，HCG聯(lián)合

HMG促進生精；下丘腦病變引起的性腺功能減退可選用促性腺激素釋放

激素（GnRH）脈沖治療[6；男孩骨齡達12-14歲可采用小劑量雄激

素促進第二性征發(fā)育。

2.4GHGH缺乏（GHD）對兒童生長發(fā)育、成人代謝綜合征和心血管

疾病風險均有負面影響；未發(fā)現(xiàn)GH替代治療增加腫瘤的發(fā)生或復發(fā)風險

[7-8L目前顱咽管瘤患者GH替代的時機尚無共識,需要患者及家屬、

神經(jīng)外科、內分泌科等多方共同討論決定。兒童顱咽管瘤的患者如影像學

病灶穩(wěn)定可在手術或放射治療后3個月啟動評估GH軸功能，以早期了解

生長發(fā)育及代謝影響。無論兒童或成人顱咽管瘤，一般建議在手術或放療

后至少隨訪1年無腫瘤復發(fā)或腫瘤增大征象可考慮起始GH替代治瘋91

成人GH替代的原則建議結合年齡、性別及合并癥（如糖尿病、肥胖等）

從低劑量起始重組人GH（rhGH）治療（<60歲者1U/d;>60歲者0.05

U/d\治療目標為：臨床癥狀改善、無不良反應和血清IGF-1在性別年齡

相應正常范圍。達標后每半年評估臨床表現(xiàn)、可能的不艮反應和IGF-1水

平［10兒童和青少年GHD治療采用個體化原則，小劑量（0.05

U?kg-1d-1）起始，根據(jù)體重、生長速度、IGF-1水平調整劑量,IGF-1

不應超過性別年齡相應正常范圍的高限。同時合并性腺功能減退者先補充

GH,女孩骨齡達10~12歲或男孩骨齡12T4歲可起始性激素替代,過

渡期患者需注意重新評估GHD是否持續(xù)存在［111

2.5抗利尿激素藥物首選去氨加壓素,常用口服片劑，每日劑量

0.025-1.200mg不等，分1~4次給藥。每日所需劑量與病情嚴重程度

相關。常以睡前給藥作為起始治療以減少夜尿，之后可按需加用早晨和（或）

中午給藥。在不能口服給藥或其他緊急情況下，可使用注射劑。治療目標

為改善多飲多尿癥狀，同時應避免過度治療導致水中毒，治療期間注意監(jiān)

測渴感、尿量、血鈉、尿比重，必要時測量血尿滲透壓，以指導調整藥物

劑量。

03下丘腦曲巴胖的治療

下丘腦性肥胖是顱咽管瘤常見的并發(fā)癥，突出表現(xiàn)為體重增加；腫

瘤本身及治療方式（包括手術和放射治療）均可引起下丘腦性肥胖。早期

識別、預防及干預下丘腦性^胖對改善顱咽管瘤患者的生活質量至關重要。

3.1手術術式及放射治療對下丘腦性肥胖的影響近年來多采用內鏡經(jīng)

鼻蝶手術切除顱咽管瘤，與彳專統(tǒng)開顱手術相比，其創(chuàng)傷更小、腫瘤全切率

高，術后并發(fā)癥少［12L腫瘤未全切者可采用放射治療以控制殘留病灶

的生長。有研究發(fā)現(xiàn)術后嚴密監(jiān)測延遲進行放療與術后早期輔助放療相比

對顱咽管瘤患者整體功能、內分泌激素水平的影響無顯著差異［13］,放

射治療的時機與顱咽管瘤患者生活質量的關系仍有待進一步研究。無論手

術或放射治療，最大限度地保護下丘腦結構可減少治療后下丘腦性肥胖的

發(fā)生。

3.2健康教育及生活方式干預盧頁咽管瘤患者的體重一般在術后6個月

內顯著增加，隨后趨于穩(wěn)定，部分患者可表現(xiàn)為明顯的食欲亢進［14］

在診斷時即需對患者及家屬進行相應的健康教育，在治療前后進行體重的

監(jiān)測有利于早期識別下丘腦性肥胖并積極采取生活方式干預，包括限制能

量攝入及增加體力活動等。低碳水化合物飲食可能對下丘腦性fl巴胖患者緩

解饑餓感并維持體重有益［151但目前缺乏針對下丘腦性肥胖患者生活

方式干預的臨床試驗，有待今后深入探索。

3.3合理激素替代當顱咽管瘤患者存在全垂體功能減退時需要高度懷

疑下丘腦損傷，后者可直接導致下丘腦性肥胖；全垂體功能減退可作為預

警下丘腦性肥胖的內分泌〃標志物〃。激素替代并不能治愈下丘腦，的巴胖，

但能有效改善因激素缺乏引起的代謝紊亂；同時需避免糖皮質激素替代過

量，特別是圍手術期。GH替代治療可有效改善身體成分，降低心血管疾

病風險［10］,其在腫瘤患者中的安全性已被認可［7,9,16］,但目前對顱

咽管瘤患者GH替代的時機仍存爭議，越來越多研究支持對無禁忌證者且

無腫瘤復發(fā)或增大者進行GH替代。

3.4藥物治療目前尚無藥物被批準用于治療下丘腦，的巴胖。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物(GLP-1RAs)可通過抑制食欲、

延緩胃排空及激活棕色脂肪組織減輕體重，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局

(FDA)批準用于治療青少年和成人的單純性肥胖癥。在下丘腦，的巴胖中，

GLP-1RAs的作用也進行了探索。在一項為期36周的3期隨機安慰劑對

照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)使用艾塞那肽周制劑治療的兒童和年輕下丘腦性肥胖

患者體脂含量及腰圍顯著降低，但體重指數(shù)未改善［17］;在另一項研究

中，艾塞那肽周制劑顯著減少下丘腦性肥胖患者能量攝入、增加瘦體重，

但降低了總能量消耗［181新型的減重藥物如司美格魯肽、GLP-1/葡萄

糖依賴性促胰島素多肽(GIP)雙受體激動劑替西帕肽是否對下丘腦性肥

胖患者存在獲益仍有待研究。

選擇性黑素皮質激素4受體(MC4R)激動劑Setmelanotide被批準

用于治療罕見病阿片黑皮質素原(POMC)/前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白

K/kexinl型(PCSK1)/瘦素受體(LEPR)缺乏及Bardet-Biedl綜合征

導致的肥胖［19-20］。小樣本2期臨床試驗(NCT04725240)將

Setmelanotide用于治療兒童和成人顱咽管瘤或其他良性顱內腫瘤引起

的下丘腦性^胖，2022年美國肥胖外科周年會公布的初步結果顯示89%

(16/18)的患者體重指數(shù)下降＞5%,3期臨床試驗正在進行中。

此外，既往小樣本研究提示生長抑素類似物、擬交感活性藥物、三碘

甲狀腺原氨酸等對控制體重可能有益［21