2025年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理復(fù)習(xí)題及參考答案1.簡述藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中對質(zhì)量受權(quán)人（QA）的核心職責(zé)要求。答：質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合現(xiàn)行GMP及相關(guān)法規(guī)要求；負(fù)責(zé)批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄的審核與放行；參與企業(yè)質(zhì)量體系的建立、內(nèi)部自檢、外部審計(jì)、驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量活動；監(jiān)督所有與質(zhì)量相關(guān)的活動，確保物料和產(chǎn)品符合預(yù)定用途和注冊要求；在產(chǎn)品放行前，獨(dú)立承擔(dān)產(chǎn)品放行責(zé)任，確保放行產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可控。2.潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)符合哪些具體要求？答：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不小于10帕斯卡（Pa）；不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不小于10Pa；相同級別的潔凈區(qū)（如同一潔凈級別但不同功能房間）之間應(yīng)保持適當(dāng)壓差，防止交叉污染，通常要求關(guān)鍵操作區(qū)（如灌封、分裝）相對于相鄰區(qū)域保持正壓；壓差梯度應(yīng)合理設(shè)計(jì)，避免因壓差過大導(dǎo)致氣流倒灌或能耗過高；需定期監(jiān)測壓差并記錄，壓差監(jiān)測裝置應(yīng)校準(zhǔn)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。3.設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵要素包括哪些？需重點(diǎn)關(guān)注的殘留限度標(biāo)準(zhǔn)如何確定？答：關(guān)鍵要素包括：①確定清潔方法（如手工清潔、自動清洗）；②選擇代表性設(shè)備（最難清潔部位）；③確定取樣方法（如擦拭法、淋洗法）；④選擇檢測指標(biāo)（如活性成分、清潔劑、微生物）；⑤驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)（包括最差條件、重復(fù)次數(shù)）；⑥數(shù)據(jù)評估與報(bào)告。殘留限度標(biāo)準(zhǔn)需基于以下原則確定：①活性成分殘留限度通常采用1/1000日治療量（1/1000×最小日治療量）或10ppm（百萬分比濃度），取更嚴(yán)格值；②清潔劑殘留應(yīng)符合安全標(biāo)準(zhǔn)（如無毒性或低毒性）；③微生物殘留需符合潔凈區(qū)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)（如A級區(qū)≤1cfu/碟，B級區(qū)≤5cfu/碟）；④需結(jié)合產(chǎn)品特性（如毒性、致敏性）調(diào)整限度，高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（如細(xì)胞毒性藥物）應(yīng)采用更嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。4.物料供應(yīng)商審計(jì)的主要內(nèi)容包括哪些？首次供應(yīng)商審計(jì)與年度回顧的區(qū)別是什么？答：供應(yīng)商審計(jì)主要內(nèi)容：①資質(zhì)文件審核（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、產(chǎn)品注冊批件等）；②質(zhì)量體系評估（GMP執(zhí)行情況、質(zhì)量控制能力）；③生產(chǎn)工藝與設(shè)備（關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)）；④檢驗(yàn)?zāi)芰Γ▋x器設(shè)備、人員資質(zhì)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證）；⑤偏差與變更管理（歷史偏差處理、變更控制流程）；⑥包裝與運(yùn)輸（防護(hù)措施、運(yùn)輸條件控制）。首次審計(jì)需全面評估供應(yīng)商的質(zhì)量保證能力，包括現(xiàn)場審計(jì)并確認(rèn)其符合企業(yè)質(zhì)量要求；年度回顧則基于供應(yīng)商年度供貨質(zhì)量數(shù)據(jù)（如不合格批次、投訴處理情況），結(jié)合日常監(jiān)控（如檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)），評估其持續(xù)合規(guī)性，必要時進(jìn)行現(xiàn)場再審計(jì)。5.工藝驗(yàn)證的三個階段分別是什么？各階段的核心目標(biāo)是什么？答：工藝驗(yàn)證分為三個階段：①第一階段（工藝設(shè)計(jì)）：基于研發(fā)數(shù)據(jù)和知識，確定工藝參數(shù)范圍和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），形成工藝設(shè)計(jì)文件（如工藝規(guī)程、控制策略）；②第二階段（工藝確認(rèn)）：通過至少連續(xù)三批成功生產(chǎn)（商業(yè)規(guī)模），確認(rèn)工藝在設(shè)定參數(shù)下能穩(wěn)定生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的控制有效性；③第三階段（持續(xù)工藝確認(rèn)）：在常規(guī)生產(chǎn)中持續(xù)收集數(shù)據(jù)（如關(guān)鍵參數(shù)、中間體/成品檢驗(yàn)結(jié)果），監(jiān)控工藝一致性，及時發(fā)現(xiàn)漂移并采取糾正措施，確保工藝始終處于受控狀態(tài)。6.批生產(chǎn)記錄應(yīng)包含哪些關(guān)鍵信息？填寫與審核的核心要求是什么？答：批生產(chǎn)記錄應(yīng)包含：①產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期；②生產(chǎn)操作部門、操作人員與復(fù)核人員簽名；③原輔料的名稱、批號、實(shí)際使用量；④生產(chǎn)設(shè)備編號、關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、壓力、時間）；⑤中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果與放行狀態(tài)；⑥各工序的操作步驟與操作時間；⑦偏差記錄（如物料平衡超限、設(shè)備故障）及處理措施；⑧清場記錄（確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物）。填寫要求：實(shí)時記錄（與操作同步）、字跡清晰、內(nèi)容完整、不得撕頁或涂改（錯誤處劃改并簽名）；審核要求：由生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門共同審核，確認(rèn)記錄與實(shí)際操作一致，關(guān)鍵參數(shù)符合工藝要求，偏差已調(diào)查并關(guān)閉，物料平衡在規(guī)定范圍內(nèi)。7.實(shí)驗(yàn)室OOS（超標(biāo)結(jié)果）調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)流程包括哪些步驟？需重點(diǎn)關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)是什么？答：標(biāo)準(zhǔn)流程：①初步檢查（確認(rèn)檢測儀器狀態(tài)、試劑有效期、操作記錄）；②原樣復(fù)測（使用同一份樣品的剩余部分重新檢測，確認(rèn)是否為檢測誤差）；③實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查（如儀器校準(zhǔn)、人員操作、環(huán)境條件）；④生產(chǎn)偏差關(guān)聯(lián)（檢查該批次生產(chǎn)記錄，是否存在物料、設(shè)備或工藝異常）；⑤數(shù)據(jù)可靠性評估（確認(rèn)原始數(shù)據(jù)未被篡改，電子記錄審計(jì)追蹤完整）；⑥結(jié)論與處理（如確認(rèn)為產(chǎn)品不合格，啟動偏差處理程序；如為檢測誤差，記錄原因并重新出具報(bào)告）。關(guān)鍵點(diǎn)：①調(diào)查需在規(guī)定時間內(nèi)完成（通常≤24小時啟動，≤72小時初步結(jié)論）；②區(qū)分實(shí)驗(yàn)室誤差與生產(chǎn)偏差，避免誤判；③保留所有原始數(shù)據(jù)（包括失敗的檢測記錄）；④調(diào)查結(jié)果需經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，確?？陀^性。8.委托生產(chǎn)的雙方應(yīng)滿足哪些基本條件？委托方的主要責(zé)任是什么？答：基本條件：①委托方應(yīng)具有藥品生產(chǎn)許可證，且委托生產(chǎn)的品種在其生產(chǎn)范圍之內(nèi)；②受托方應(yīng)具有相應(yīng)的生產(chǎn)范圍和生產(chǎn)能力（通過GMP認(rèn)證），并具備與委托產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)量保證體系；③委托生產(chǎn)需經(jīng)藥品監(jiān)管部門備案（特殊品種如生物制品需批準(zhǔn)）；④雙方需簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確質(zhì)量責(zé)任與義務(wù)。委托方主要責(zé)任：①提供產(chǎn)品工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；②對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量保證能力進(jìn)行評估；③監(jiān)督受托方按照GMP及質(zhì)量協(xié)議生產(chǎn)；④負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)產(chǎn)品的放行（需審核批生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)記錄）；⑤承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任（包括不良反應(yīng)報(bào)告、召回等）。9.藥品召回分為幾級？各級召回的觸發(fā)條件與實(shí)施要求是什么？答：召回分為三級：①一級召回：使用該藥品可能引起嚴(yán)重健康危害（如致死、致殘）；需在24小時內(nèi)啟動，7日內(nèi)完成召回；②二級召回：使用該藥品可能引起暫時或可逆的健康危害；需在48小時內(nèi)啟動，15日內(nèi)完成召回；③三級召回：使用該藥品一般不會引起健康危害，但存在其他潛在質(zhì)量問題；需在72小時內(nèi)啟動，30日內(nèi)完成召回。實(shí)施要求：召回計(jì)劃需包括召回藥品的基本信息（名稱、批號、數(shù)量）、召回范圍（銷售區(qū)域、客戶）、召回措施（通知客戶、回收藥品）、處理方式（銷毀或返工）；召回過程需記錄，報(bào)告藥品監(jiān)管部門，并通過媒體或官方渠道通知公眾；召回完成后需提交總結(jié)報(bào)告，評估召回效果。10.企業(yè)自檢（內(nèi)部審計(jì)）的頻率與主要內(nèi)容是什么？自檢報(bào)告應(yīng)包含哪些關(guān)鍵信息？答：自檢頻率：至少每年一次（高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)或發(fā)生重大質(zhì)量事件后需增加頻率）。主要內(nèi)容：①GMP各要素的符合性（機(jī)構(gòu)與人員、廠房設(shè)施、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量控制等）；②質(zhì)量體系運(yùn)行有效性（偏差、變更、CAPA執(zhí)行情況）；③驗(yàn)證與確認(rèn)狀態(tài)（工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)等）；④數(shù)據(jù)可靠性（紙質(zhì)與電子記錄的完整性、準(zhǔn)確性）；⑤上次自檢缺陷的整改情況。自檢報(bào)告關(guān)鍵信息：自檢目的、范圍、時間；參與人員；檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷（按嚴(yán)重程度分類：嚴(yán)重缺陷、主要缺陷、一般缺陷）；缺陷描述與對應(yīng)的GMP條款；整改計(jì)劃（責(zé)任部門、完成時間）；自檢結(jié)論（是否符合GMP要求）。11.簡述數(shù)據(jù)可靠性（DataIntegrity）的核心原則（ALCOA+）及其具體含義。答：ALCOA+原則包括：①可歸因性（Attributable）：數(shù)據(jù)需記錄操作人員姓名/ID，確?？勺匪葜辆唧w人員；②清晰性（Legible）：記錄需清晰易讀，電子數(shù)據(jù)需可打印或?qū)С觯虎弁瑫r性（Contemporaneous）：數(shù)據(jù)需與操作同步記錄，禁止事后補(bǔ)記；④原始性（Original）：保留原始記錄（如紙質(zhì)原稿、電子數(shù)據(jù)原始文件），不得刪除或覆蓋；⑤準(zhǔn)確性（Accurate）：數(shù)據(jù)需真實(shí)反映實(shí)際情況，修改需劃改并簽名；⑥完整性（Complete）：數(shù)據(jù)需包含全部必要信息（如時間、參數(shù)、結(jié)果），無遺漏；⑦一致性（Consistent）：數(shù)據(jù)與其他記錄（如批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄）需一致；⑧持久性（Enduring）：存儲介質(zhì)需可靠（如紙質(zhì)文件歸檔、電子數(shù)據(jù)備份），長期可訪問；⑨可訪問性（Available）：數(shù)據(jù)需在保留期內(nèi)（至少產(chǎn)品有效期后一年）可快速獲取。12.無菌藥品生產(chǎn)中，A級潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測要求包括哪些？浮游菌、沉降菌、表面微生物的標(biāo)準(zhǔn)分別是多少？答：監(jiān)測要求：①動態(tài)監(jiān)測（生產(chǎn)過程中持續(xù)監(jiān)測）；②采用在線粒子計(jì)數(shù)器（每4小時校準(zhǔn)一次）；③浮游菌采樣器需避免對氣流產(chǎn)生干擾；④監(jiān)測頻率根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估確定（關(guān)鍵操作時每小時一次）。標(biāo)準(zhǔn)：①浮游菌：≤1cfu/m3（動態(tài)）；②沉降菌（90mm培養(yǎng)皿，暴露4小時）：≤1cfu/碟（動態(tài)）；③表面微生物（接觸碟法或擦拭法）：≤1cfu/25cm2（動態(tài)，設(shè)備表面）；≤5cfu/25cm2（動態(tài)，墻面、地面）。13.原輔料放行前需完成哪些檢驗(yàn)項(xiàng)目？哪些情況可實(shí)施緊急放行（例外放行）？答：檢驗(yàn)項(xiàng)目：①性狀（外觀、顏色、氣味）；②鑒別（如紅外、色譜法）；③含量（或效價）；④有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)限度）；⑤微生物限度（非無菌原料）或無菌檢查（無菌原料）；⑥水分（或干燥失重）；⑦重金屬、殘留溶劑（根據(jù)產(chǎn)品特性）。緊急放行條件：①生產(chǎn)急需，無法等待全檢完成；②已完成關(guān)鍵項(xiàng)目檢驗(yàn)（如鑒別、含量）且符合要求；③剩余檢驗(yàn)項(xiàng)目（如微生物、有關(guān)物質(zhì)）可在放行后完成；④經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)并記錄風(fēng)險(xiǎn)；⑤放行物料需單獨(dú)標(biāo)識，若后續(xù)檢驗(yàn)不合格需立即召回并處理。14.偏差管理的流程包括哪些步驟？重大偏差與一般偏差的主要區(qū)別是什么？答：流程：①發(fā)現(xiàn)與記錄（立即記錄偏差時間、地點(diǎn)、現(xiàn)象）；②初步評估（判斷是否影響產(chǎn)品質(zhì)量）；③調(diào)查（根本原因分析，如5Why法、魚骨圖）；④風(fēng)險(xiǎn)評估（對產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全的影響）；⑤處理措施（隔離產(chǎn)品、返工/重新加工、報(bào)廢等）；⑥糾正與預(yù)防措施（CAPA，如修訂SOP、培訓(xùn)人員）；⑦關(guān)閉（經(jīng)質(zhì)量部門確認(rèn)CAPA有效）。區(qū)別：重大偏差指可能導(dǎo)致產(chǎn)品不合格、影響患者安全或違反法規(guī)的偏差（如無菌產(chǎn)品無菌檢查失敗、關(guān)鍵工藝參數(shù)超出驗(yàn)證范圍）；需啟動產(chǎn)品質(zhì)量回顧，可能涉及召回；一般偏差指對產(chǎn)品質(zhì)量影響較?。ㄈ缬涗浱顚戝e誤、非關(guān)鍵參數(shù)輕微波動），經(jīng)整改后可關(guān)閉，不影響產(chǎn)品放行。15.變更控制的分類與評估要點(diǎn)是什么？變更實(shí)施后的跟蹤要求有哪些？答：分類：①微小變更（如標(biāo)簽格式調(diào)整、非關(guān)鍵設(shè)備部件更換）；②主要變更（如生產(chǎn)工藝參數(shù)調(diào)整、關(guān)鍵設(shè)備更換）；③重大變更（如生產(chǎn)場地遷移、處方變更、滅菌工藝變更）。評估要點(diǎn)：①變更對產(chǎn)品質(zhì)量（CQA）的影響；②變更對工藝（CPP）的影響；③是否需要重新驗(yàn)證（如工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證）；④是否需要申報(bào)（如重大變更需報(bào)監(jiān)管部門批準(zhǔn)）。跟蹤要求：①實(shí)施后需確認(rèn)變更效果（如驗(yàn)證報(bào)告、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）；②監(jiān)控變更后生產(chǎn)的前幾批產(chǎn)品質(zhì)量；③收集相關(guān)數(shù)據(jù)（如偏差、投訴）評估變更有效性；④若變更導(dǎo)致質(zhì)量問題，需立即停止使用并采取糾正措施。16.簡述質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）的主要步驟及其在GMP中的應(yīng)用實(shí)例。答：步驟：①風(fēng)險(xiǎn)識別（確定潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，如微生物污染、交叉污染）；②風(fēng)險(xiǎn)分析（評估風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性與嚴(yán)重性，如使用風(fēng)險(xiǎn)矩陣）；③風(fēng)險(xiǎn)評估（確定風(fēng)險(xiǎn)等級，區(qū)分高、中、低風(fēng)險(xiǎn)）；④風(fēng)險(xiǎn)控制（采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，如增加清潔頻率、安裝隔離器）；⑤風(fēng)險(xiǎn)溝通（向相關(guān)部門傳遞風(fēng)險(xiǎn)信息）；⑥風(fēng)險(xiǎn)回顧（定期回顧風(fēng)險(xiǎn)控制效果）。應(yīng)用實(shí)例：無菌灌裝區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)評估中，識別到人員操作是最大的污染風(fēng)險(xiǎn)源（可能性高、嚴(yán)重性高）；通過分析確定需限制人員活動、加強(qiáng)更衣培訓(xùn)、使用A級層流保護(hù)；控制措施包括安裝RABS（限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)）、定期進(jìn)行人員無菌操作考核；定期回顧環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制有效。17.培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目的是什么？不同無菌產(chǎn)品的模擬灌裝批次數(shù)與最長灌裝時間要求是什么？答：目的：驗(yàn)證無菌灌裝工藝的無菌保證能力，確認(rèn)人員操作、設(shè)備、環(huán)境在模擬生產(chǎn)條件下能有效防止微生物污染。要求：①新設(shè)備/工藝驗(yàn)證：至少3批，每批模擬灌裝數(shù)量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)（通常≥3000支）；②常規(guī)監(jiān)控：每年至少2批（高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品如生物制劑每年3批）；③最長灌裝時間：應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)的最長時間（如實(shí)際生產(chǎn)需4小時，模擬試驗(yàn)需運(yùn)行4小時）；④培養(yǎng)基需促生長（驗(yàn)證培養(yǎng)基有效性），培養(yǎng)條件（3035℃，57天）需符合要求；⑤陽性對照（故意污染）需生長，陰性對照（未暴露）不得生長，確保試驗(yàn)有效性。18.簡述電子記錄與電子簽名的管理要求（依據(jù)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》）。答：管理要求：①電子記錄需與紙質(zhì)記錄具有同等效力，需滿足數(shù)據(jù)可靠性（ALCOA+）；②系統(tǒng)需有用戶權(quán)限管理（分級授權(quán)，禁止越權(quán)操作）；③電子簽名需唯一（綁定用戶賬戶）、不可復(fù)制、可追溯（關(guān)聯(lián)操作時間）；④審計(jì)追蹤（AuditTrail）需開啟并保留（記錄所有數(shù)據(jù)修改、刪除操作的用戶、時間、原因）；⑤數(shù)據(jù)備份（定期備份至獨(dú)立存儲介質(zhì)，防止丟失）；⑥系統(tǒng)驗(yàn)證（安裝確認(rèn)IQ、運(yùn)行確認(rèn)OQ、性能確認(rèn)PQ），確保功能符合要求；⑦電子記錄的保存期限與紙質(zhì)記錄一致（至少產(chǎn)品有效期后一年）。19.簡述供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議的核心內(nèi)容。如何通過質(zhì)量協(xié)議明確雙方的質(zhì)量責(zé)任？答：核心內(nèi)容：①物料/服務(wù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（需與注冊標(biāo)準(zhǔn)一致）；②檢驗(yàn)與放行要求（委托方是否全檢，受托方是否提供COA）；③偏差與不合格品處理（如不合格物料的退貨、賠償責(zé)任）；④變更控制（供應(yīng)商變更需提前通知委托方，關(guān)鍵變更需經(jīng)委托方批準(zhǔn)）；⑤審計(jì)與檢查（委托方有權(quán)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)）；⑥數(shù)據(jù)與記錄（供應(yīng)商需保留生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄，供委托方查閱）；⑦質(zhì)量回顧（定期交換質(zhì)量數(shù)據(jù)，評估供應(yīng)商表現(xiàn)）。責(zé)任明確：通過條款約定供應(yīng)商需對物料質(zhì)量負(fù)責(zé)（如因物料問題導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，供應(yīng)商需承擔(dān)召回費(fèi)用）；委托方需對物料使用過程中的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)（如因儲存不當(dāng)導(dǎo)致物料變質(zhì)，委托方自行承擔(dān)責(zé)任）；雙方需共同對變更風(fēng)險(xiǎn)負(fù)責(zé)（未經(jīng)批準(zhǔn)的變更導(dǎo)致的質(zhì)量問題由變更方承擔(dān)）。20.簡述產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（PQR）的主要內(nèi)容與頻率。通過PQR應(yīng)達(dá)到哪些管理目標(biāo)？答：主要內(nèi)容：①所有批次的生產(chǎn)與檢驗(yàn)結(jié)果（包括不合格批次）；②關(guān)鍵工藝參數(shù)的波動情況（如溫度、壓力的趨勢分析）；③物料與供應(yīng)商的質(zhì)量表現(xiàn)（不合格物料的批次與原因）；④偏差、OOS、投訴的統(tǒng)計(jì)與分析（高頻問題的根本原因）；⑤穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（長期、加速、中間條件）；⑥變更與CAPA的實(shí)施效果；⑦與注冊標(biāo)準(zhǔn)的符合性（如含量、有關(guān)物質(zhì)是否偏離標(biāo)準(zhǔn)限度）。頻率：至少每年一次（多品種企業(yè)可按品種或生產(chǎn)線進(jìn)行）。管理目標(biāo)：①確認(rèn)工藝和控制策略的有效性；②識別潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（如趨勢性偏差）；③評估CAPA的實(shí)施效果；④為工藝優(yōu)化、注冊變更提供數(shù)據(jù)支持；⑤確保產(chǎn)品持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求。21.簡述無菌藥品生產(chǎn)中，人員衛(wèi)生的關(guān)鍵要求。進(jìn)入B級潔凈區(qū)的更衣流程包括哪些步驟？答：關(guān)鍵要求：①人員需定期體檢（至少每年一次），傳染病或皮膚疾病患者不得進(jìn)入潔凈區(qū)；②不得化妝、佩戴首飾（如戒指、耳環(huán)）；③工作服需符合潔凈級別要求（A級區(qū)需使用滅菌的連體式無菌服）；④手部衛(wèi)生（進(jìn)入潔凈區(qū)前需消毒，操作過程中定期消毒）；⑤限制人員活動（避免劇烈動作，減少塵埃粒子產(chǎn)生）。B級區(qū)更衣流程：①脫外衣（存放在指定區(qū)域）；②穿潔凈內(nèi)衣（覆蓋全身，無外露皮膚）；③穿潔凈褲（褲腳覆蓋鞋面）；④穿潔凈上衣（袖口緊束）；⑤戴潔凈手套（覆蓋袖口）；⑥戴潔凈口罩（覆蓋口鼻）；⑦戴潔凈頭罩（覆蓋所有頭發(fā)）；⑧穿潔凈鞋（鞋套覆蓋褲腳）；⑨手消毒（使用75%乙醇或其他消毒劑）；⑩經(jīng)氣鎖間進(jìn)入B級區(qū)（氣鎖間兩側(cè)門不同時開啟）。22.簡述驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）的主要內(nèi)容。驗(yàn)證總計(jì)劃與各專項(xiàng)驗(yàn)證方案的關(guān)系是什么？答：主要內(nèi)容：①企業(yè)驗(yàn)證方針（明確驗(yàn)證的目的與范圍）；②驗(yàn)證組織架構(gòu)（驗(yàn)證委員會、各部門職責(zé)）；③驗(yàn)證范圍（包括廠房、設(shè)備、工藝、清潔、分析方法等）；④驗(yàn)證原則（如基于風(fēng)險(xiǎn)的方法、生命周期管理）；⑤驗(yàn)證進(jìn)度安排（各驗(yàn)證項(xiàng)目的時間節(jié)點(diǎn)）；⑥驗(yàn)證文件管理（方案、報(bào)告的編號、審批流程）；⑦變更與再驗(yàn)證觸發(fā)條件（如設(shè)備大修、工藝變更需再驗(yàn)證）。關(guān)系：VMP是驗(yàn)證活動的頂層文件，規(guī)定總體策略和要求；各專項(xiàng)驗(yàn)證方案（如工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案）是VMP的具體實(shí)施文件，需符合VMP的原則，并在方案中引用VMP的相關(guān)要求；驗(yàn)證報(bào)告需總結(jié)實(shí)施情況，反饋至VMP，作為后續(xù)驗(yàn)證活動的參考。23.簡述中藥制劑生產(chǎn)中，中藥材前處理的關(guān)鍵質(zhì)量控制要點(diǎn)。答：關(guān)鍵要點(diǎn)：①中藥材的鑒別（基源、性狀、顯微或薄層鑒別）；②雜質(zhì)檢查（需符合《中國藥典》雜質(zhì)限度，如非藥用部位≤3%）；③水分控制（根據(jù)藥材特性，如含揮發(fā)性成分的藥材水分≤10%）；④炮制工藝（需符合《中藥炮制規(guī)范》，如炒制溫度、時間）；⑤微生物限度（直接入藥的凈藥材需控制需氧菌總數(shù)≤10^7cfu/g，霉菌和酵母菌總數(shù)≤10^5cfu/g）；⑥重金屬與農(nóng)殘（需符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，如鉛≤5mg/kg，鎘≤1mg/kg）；⑦倉儲管理（分類存放，易蟲蛀藥材需防蟲處理，陰涼庫溫度≤20℃）。24.簡述生物制品生產(chǎn)中，細(xì)胞庫系統(tǒng)（主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫）的管理要求。答：管理要求：①主細(xì)胞庫（MCB）需來源于單一克隆，經(jīng)全面檢定（如鑒別、純度、外源因子、致瘤性）；②工作細(xì)胞庫（WCB）需由MCB傳代制備，檢定項(xiàng)目與MCB一致（可減少部分重復(fù)項(xiàng)目）；③細(xì)胞庫需冷凍保存（通常196℃液氮或70℃以下冰箱），每支細(xì)胞需唯一標(biāo)識（編號、代數(shù)、凍存時間）；④細(xì)胞庫的使用需有記錄（領(lǐng)用數(shù)量、復(fù)蘇代數(shù)、剩余數(shù)量）；⑤細(xì)胞庫的檢定報(bào)告需長期保存（至少至產(chǎn)品退市后一年）；⑥細(xì)胞庫的變更（如更換凍存設(shè)備）需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，必要時重新檢定。25.簡述原料藥生產(chǎn)中，起始物料的定義與關(guān)鍵控制要求。答：定義：起始物料是指在原料藥生產(chǎn)中被引入的、分子結(jié)構(gòu)與原料藥核心結(jié)構(gòu)相關(guān)的原料，通常為化學(xué)合成的中間體或從天然產(chǎn)物提取的化合物，其質(zhì)量直接影響原料藥的質(zhì)量?？刂埔螅孩傩杳鞔_起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、純度標(biāo)準(zhǔn)；②需制定起始物料的供應(yīng)商審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)（如合成路線、關(guān)鍵雜質(zhì)控制）；③需檢驗(yàn)起始物料的關(guān)鍵項(xiàng)目（如含量、有關(guān)物質(zhì)、手性純度）；④需跟蹤起始物料的變更（如合成路線改變需重新評估對原料藥的影響）；⑤需在原料藥的工藝驗(yàn)證中，確認(rèn)起始物料對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如雜質(zhì)譜）的影響。26.簡述潔凈區(qū)消毒與滅菌的常用方法及適用場景。臭氧消毒與甲醛熏蒸的優(yōu)缺點(diǎn)分別是什么？答：常用方法：①化學(xué)消毒（75%乙醇擦拭設(shè)備表面，季銨鹽類消毒劑清潔地面）；②濕熱滅菌（121℃，30分鐘，用于耐高溫設(shè)備）；③干熱滅菌（160℃，2小時，用于玻璃器皿）；④輻射滅菌（γ射線，用于不能濕熱滅菌的物料）；⑤臭氧消毒（通過臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣消毒）；⑥甲醛熏蒸（高濃度甲醛氣體對空間滅菌）。臭氧消毒優(yōu)點(diǎn)：無殘留（分解為氧氣）、操作簡便；缺點(diǎn)：穿透力弱（對設(shè)備內(nèi)部效果差）、受濕度影響大（濕度＜60%效果下降）。甲醛熏蒸優(yōu)點(diǎn)：穿透力強(qiáng)、滅菌效果可靠（對芽孢有效）；缺點(diǎn)：殘留毒性大（需通風(fēng)48小時以上）、刺激性強(qiáng)（危害人員健康）、不符合環(huán)保要求（部分國家已禁用）。27.簡述批檢驗(yàn)記錄的核心內(nèi)容。檢驗(yàn)記錄的可追溯性如何體現(xiàn)？答：核心內(nèi)容：①檢驗(yàn)樣品信息（名稱、批號、規(guī)格、取樣量、取樣時間）；②檢驗(yàn)依據(jù)（如《中國藥典》、企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）；③檢驗(yàn)項(xiàng)目與方法（如高效液相色譜法的色譜條件）；④儀器設(shè)備信息（編號、校準(zhǔn)狀態(tài)）；⑤原始數(shù)據(jù)（如色譜圖、光譜圖、稱量記錄）；⑥計(jì)算過程（如含量計(jì)算公式、稀釋倍數(shù)）；⑦檢驗(yàn)結(jié)果（符合或不符合標(biāo)準(zhǔn)）；⑧檢驗(yàn)人、