臨床新藥研究的設計與統(tǒng)計第一頁，共35頁。(二)統(tǒng)計原則

1重復

藥品注冊管理辦法有重復例數(shù)的規(guī)定

1）例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求(α=0.05β=0.2)

非劣性試驗：N=12.365XP(1-P)/δ2(計數(shù)）

N=12.365X(S/δ）2

（計量）

等效性試驗：N=17.127XP(1-P)/δ2(計數(shù)）

N=17.127X(S/δ）2

（計量）

2）同時不得少于規(guī)定的最低例數(shù)

例數(shù)應足以（90%概率）發(fā)現(xiàn)1%及0.1%的不良反應

每中心試驗組例數(shù)符合統(tǒng)計學分析要求第二頁，共35頁。2對照

1)對照組的選擇同類,同型,同用法,理由,咨詢

同時,同地,同條件,注意可比性

安慰劑為對照有利于更好的判定藥效,減少心理干擾

可用情況：（1）無公認的干預；（2）只造成暫時影響；（3）有公認干預，但影響結果，而安慰劑不造成嚴重的影響。

被選的典型藥,曾和安慰劑對照，改變劑型者以原劑型為對照，說明選擇理由，確切療效，同批號，需檢驗

2)比例II期臨床:多為1:1對照

III期臨床:可用2:1或3:1,不用開放組

IV期臨床:一般不用對照.

第三頁，共35頁。3)對照設計類型

常用多中心,隨機,雙盲,平行設計

(1)平行設計

同步進行,分層分段情況及理由

開放設計(無對照設計)IV期可不設對照

II,III期不用開放組,2:1.3:1也比開放組好

如不設對照應說明理由

(2)交叉設計AOB,BOA,應說明清洗期長短及依據(jù)

AOB組--處理A結果A清洗期處理B結果B

BOA組--處理B結果B清洗期處理A結果A

(3)析因設計

2X2析因設計：O，A，B，A+B第四頁，共35頁。(5)配對設計用于同一病人自身兩處用藥

因不能作安全性評價,故少用

(6)對應設計按病種對應,說明對應條件理由

可增加可比性,仍作兩組分析,不用配對分析

(7)階段設計(成組序貫試驗)

研究分階段進行,進行期中統(tǒng)計分析

如:100對→100對→120對，分三階段進行

應按統(tǒng)計原則制定計劃,不可中途改變

確定無效可終止研究

確定有效,仍應完成安全性評價的最低例數(shù)

(8)可變劑量設計將可變劑量作為整體方案

如:初始量一片,如無效,第二周起,用二片第五頁，共35頁。(9)加藥設計與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR

A組---試驗藥+某有效藥---結果1

B組---對照藥+某有效藥---結果2

(10)撤藥設計區(qū)分治標性,還是治本性

A組---試驗藥,結果1---安慰劑,結果1c

B組---對照藥,結果2---安慰劑,結果2c

(11)分支交叉設計A組B組

新藥100人安慰劑100人

新藥安慰劑新藥安慰劑

20人80人80人20人

200人中用新藥者180人占90%,

完全用安慰劑者20人占10%，可作補償處理

第六頁，共35頁。

3隨機

隨機是使干擾因素受到隨機安排，可重復

1)分層分段均衡隨機

主要因素分層均衡.次要因素分段隨機

以主要因素(醫(yī)院,病種)進行分層,不宜過多

以入院順序每4-10人進行分段,可減少

季節(jié),氣溫,濕度,病原攻擊力變動引起的干擾

2)對應均衡隨機

按病種一一對應,隨機分配到各組.

適用于抗癌輔助藥,病種多且影響療效者第七頁，共35頁。4盲法

1)設盲工作由申辦者在統(tǒng)計學家指導下進行

2)盲態(tài)檢查色,香,味,形,包裝,五人查不出

劑型不同用雙模擬法或膠囊技術

檢驗，隨機編碼.病人按碼用藥

3)解盲（非盲設計說明不設盲的理由）

一級(代碼)解盲編碼→AB,進行統(tǒng)計分析

二級(全部)解盲AB→藥名,進行臨床總結

4)分裝

三袋法:標簽上不寫藥名或A,B

大袋(藥盒)只有編號及姓名,內裝藥物.

中袋(遞補信封)有二個遞補號,不致破盲

療程過長者,不用中袋,可增20%病例,應做完

小袋(應急信封)有實際藥名及搶救匯報措施第八頁，共35頁。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件：XXXXX

XXXX臨床研究用藥藥物編號：108適應癥：各種疼痛性關節(jié)炎。用法與用量：均勻涂沫于疼痛部位，每次1~2個黃豆粒大小的用量；每日3次。規(guī)格：20g/支貯存：遮光，密封，在陰涼處保存。注意事項：1、請用于完整皮膚，不可用于皮膚破損部。2、勿與眼睛及粘膜接觸。3、僅供外用，切勿入口。第九頁，共35頁。

**臨床試驗的一般安排**

(一)臨床研究前統(tǒng)計人員參與全過程.

1研究者手冊，臨床研究方案（GCP新要求）

2病例記錄表(CRF)流程表,填寫說明,逐日登表,

AE表,知情同意書,負責人確認簽名表,

打鉤，少寫，可統(tǒng)計，剔除者及退出者也保留

3統(tǒng)計計劃書數(shù)據(jù)管理,統(tǒng)計方法,設盲及盲表

4統(tǒng)計分析樣表總表,各中心分表

5隨機分組表設盲,盲態(tài)檢查,分裝藥盒

(二)臨床研究按序號收納病人,逐日觀測記錄

(三)臨床研究后CRF第二聯(lián)的收集

1數(shù)據(jù)管理雙重錄入,核對,書面問詢表,鎖定

2一級解盲統(tǒng)計人員提交統(tǒng)計分析表

3二級解盲臨床人員提交臨床總結及分總結cells(800-R0+i,140)第十頁，共35頁。**臨床研究的統(tǒng)計方法**

.

(一)統(tǒng)計方法的選用

.

統(tǒng)計方法種類甚多,也在不斷發(fā)展

宜采用經(jīng)典的統(tǒng)計方法

因數(shù)據(jù)特點而采用較特殊的方法應說明理由

并列出文獻來源.

統(tǒng)計方法的計算并不復雜,但應注意選用得當

統(tǒng)計方法用選錯誤時,使用任何優(yōu)秀軟件

也難以得到正確的統(tǒng)計結果.

注意軟件的合法性第十一頁，共35頁。1基本方法

t檢驗,卡方檢驗,方差分析

CMH檢驗(Ridit檢驗,秩和檢驗,等級檢驗)

2常用方法

1)計量資料

方差不齊Cohran-Cox法,Satterthwaite法

時序資料多種方法，協(xié)方差分析,AUC,

t2檢驗

正態(tài)檢驗

Shapiro-WilkW法,D法

期中檢查重復顯著性檢驗

多中心研究一致性檢驗,方差分析,中心間差異

2)計數(shù)資料

多中心研究多中心CMH檢驗,卡值檢驗

3)等級資料多中心CMH檢驗第十二頁，共35頁。

(二）計數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應注意的問題

常用卡方2×2檢驗（四格表法）

使用前應注意：

1)%的數(shù)據(jù)并非一定是計數(shù)數(shù)據(jù)(歸檔數(shù)據(jù))

用藥前后變化率,每例一個數(shù)據(jù),是計量數(shù)據(jù)

2)總例數(shù)<30例時

Yates連續(xù)性校正卡方檢驗

3)四格表某格例數(shù)<5例時

Fisher確切概率檢驗

4)基線效應問題變化率，變化值,分值增減率

變化等級(降1，2...數(shù)）,

5)變化情況問題四種情況:正正,正異,異異,異正

復常率,轉陰率=異正/(異正+異異)

轉異率,反跳率=正異/(正正+正異)第十三頁，共35頁。

分值增減率

例:藥前50,藥后25,最高分80,最低分10

老法變化率=(藥前-藥后)/藥后*100%

=(50-25)/50*100%=50%

新法減分率=(藥前-藥后)/(藥前-最低分)*100%

=(50-25)/(50-10)*100%=62.5%

增分率=(藥前-藥后)/(最高分-藥前)*100%

4)偏態(tài)數(shù)據(jù)最好用數(shù)據(jù)轉換(對數(shù)或倒數(shù))

也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)

5)時間資料如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理

6)時序性資料用各時段變化率作兩組t檢驗

加有效時間窗(EW)或峰值,峰時

加曲線下面積法(AUC)或協(xié)方差第十四頁，共35頁。

陰轉率分析之例

錯誤表(甲表)A組B組

正異正異

用藥前20804060

用藥后30705050

錯誤結論:用藥后,異常者均減少10%,10例,兩組差不多

正確表(乙表)正正正異異正異異合計陰轉(轉正)率

A組1010206010020/8025.0%

B組2020303010030/6050.0%

A組后正后異合計B組后正后異合計

前正101020前正202040

前異206080前異303060

合計3070100合計5050100

A組不如B組,甲表錯在只看外框,未看內涵第十五頁，共35頁。（三）計量數(shù)據(jù)t檢驗的注意事項

1)離群數(shù)據(jù)按專業(yè)決定取舍.并非一定舍去

2)方差不齊用校正的t值法(t’值法)

3)不定值數(shù)據(jù)用非參(秩和,序值,W-M-W法)

4)偏態(tài)數(shù)據(jù)最好用數(shù)據(jù)轉換(對數(shù)或倒數(shù))

也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)

5)時間資料如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理

6)時序性資料用各時段變化率作兩組t檢驗

加有效時間窗(EW)或峰值,峰時

加曲線下面積法(AUC)或協(xié)方差第十六頁，共35頁。(1)離群值處理之例

正規(guī)用Grubbs法.簡法用2.5×SD

如70717275757676787917.

M±2.5×SD=68.9±2.5×16.5

=[22.7→115.1]

17在M±2.5×SD之外,可舍.

注意77787878787878787971.

M±2.5×SD=77.3±2.5×2.26

=[71.6→83.0]

71在M±2.5×SD之外,從專業(yè)看不舍第十七頁，共35頁。

(2)方差不齊之例

正規(guī)用方差齊性檢驗,

簡法按(n1≥10,n2≥10)表

兩SD相差一倍以上肯定方差不齊.用t’檢驗.

如A組78.2±4.8B組66.7±2.1

,肯定方差不齊

(3)不定值之例

如>80u,<16sec,>4h等,無法算均數(shù)

用非參數(shù)統(tǒng)計法秩和檢驗,序值法,W-M-W法.

或作數(shù)據(jù)轉換.X=1/Xo,X=log(Xo)

注意:原值最小不得為0第十八頁，共35頁。

(4)偏態(tài)檢查之例

正規(guī)用D檢驗或W檢驗

簡法根據(jù)卡方檢驗原理,設n為每組例數(shù)

當均數(shù)兩側例數(shù)之差(D)大于2×

n時

D>2×

n.肯定偏態(tài).不宜用t檢驗,改用非參數(shù)統(tǒng)計

n=60例時,

如D>16,肯定偏態(tài)（2×

60=15.5=16）

故一側≥39例時,則D=39-21=18,肯定偏態(tài)

n=100例時,如D>20,肯定偏態(tài)(2×

100=20)

故一側≥61例時,則D=61-39=22,肯定偏態(tài)第十九頁，共35頁。

(5)時序性資料之例

有療前及療后的對應數(shù)據(jù).用變化值或變化率

進行組間t檢驗.不用前后配對,不用實測值.

組n療前療后療后療后

別實測值變化值變化率%

甲2585±1981±16-4.0±6.9-5.6±6.5

乙2573±2875±212.0±9.11.9±8.9

t值1.77(-)1.14(-)2.63(+)3.40(*)

說明三者不同,變化率較好,也較合理第二十頁，共35頁。

(四)等級資料

1等級劃分以4級較為合適

痊愈/臨控,顯效,進步,無效.

完全緩解,部分緩解,穩(wěn)定,無效惡化

總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數(shù)

顯效,有效,無效總有效率=(有效+顯效)/總??

2資料類型雙向無序、單向有序、雙向有序卡方

3分析方法

簡單等級計分常有偏態(tài),應注意

如:00000001120.4±0.7

等級資料應作等級序值法或Ridit法，CMH法第二十一頁，共35頁。

(五)等效性分析

1計量資料的等效性分析

以己知有效藥為對照應采用等效性檢驗

雙向單側t檢驗,與顯著性檢驗性質不同,有”等效標準”

一般用參比組均數(shù)的10%-20%,或SD的20%-50%,或按專業(yè)

如血壓用3mmHg,膽固醇用20mg/dl,WBC用500/mm3等

設規(guī)定新藥藥效向下應高于參比藥的90%(RL)且P<0.05

向上應低于參比藥的110%(RH)且P<0.05

公式為tL=(T-RL)/Se

tH=(RH-T)/Se

判斷:tL,,tH均>t(單側,0.05)為等效性合格,

任一側t

<t(單側,0.05)為等效性不合格.

注意,不合格并非等于兩組差異有顯著意義tH第二十二頁，共35頁。

計量資料的等效性分析之例

新藥組70例：藥效均數(shù)為28標準差為3

參比組70例：藥效均數(shù)為30標準差為4

等效標準加減10%RL=30*90%=27RH=30*110%=33

S12+S2242+32

Se=------=------=√0.3571=0.6

√n√70

代人公式

tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667,>1.653,P<0.05

tH=(RH-T)/Se=(33-28)/0.6=8.333,>1.653,P<0.05

判斷:tL,,tH均>t(單側,0.05)(1.653),等效性合格

第二十三頁，共35頁。

2計數(shù)資料的等效性分析

雙向單側U檢驗,臨床有效率等效標準可取±10%,

新藥有效率向下應高于標準藥有效率減10%,

向上應低于標準藥有效率加10%

公式為

共同有效率Pc=(X1+X2)/(n1+n2)

共同標準誤Se=√Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2)

低方向UL=(T-RL)/Se

高方向UH=(RH-T)/Se

判斷:UL,,UH均>1.645,為等效性合格(P<0.05)

任一側<1.645,為等效性不合格(P>0.05)第二十四頁，共35頁。

計數(shù)資料的等效性分析之例

新藥100例有效72例,T=72%對照100例有效70例,R=70%

等效標準:加減10%(0.1)等效低限(RL)=60%

等效高限(RH)=80%

計算出：

Pc=(72+70)/(100+100)=71%

Se=√71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42%

UL=(72-60)/6.42=1.87>1.645,低方向合格

UH=(80-72)/6.42=1.25<1.645,高方向不合格

結論:高方向UL<U(0.05,單),等效性檢驗不合格

注意:本例卡方法檢驗P>0.05,但等效性并不合格。

第二十五頁，共35頁。

(六)非劣性分析與優(yōu)效性分析

假設檢驗

等效性分析(雙向單側)T在R±δ范圍內

非劣性分析(單向單側)T>R-δ

優(yōu)效性分析(單向單側)T-R>Δ（安慰劑）

T-R>D-δ

例數(shù):優(yōu)效安慰劑<非劣性<等效<優(yōu)效(陽)Δ>δ

等效與非劣δ越小,例數(shù)要求越多；優(yōu)效相反

Δ陽性藥與安慰劑療效之差（正值,且有臨床意義）,療效之差越大例數(shù)要求越少第二十六頁，共35頁。(七)合格病例分析及意向性分析

1合格病例分析(PerProtocol,PP)

對完成治療方案,且依從性好的病例分析

分析不良反應時所有出現(xiàn)反應的病例應予統(tǒng)計

分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應予統(tǒng)計

2意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)

對意愿用藥者的分析更接近于上市實際情況

包括合格病例及己接受治療又退出的病例

退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉接為最終數(shù)據(jù)

不包括剔除的病例(誤納,誤診,一次藥也未服者)

應在表題后注明該表是PP還是ITT第二十七頁，共35頁。**臨床統(tǒng)計人員的任務**

臨床統(tǒng)計人員應參加臨床研究的全過程

研究前,提出例數(shù)估算.設計方案.設盲分組等意見

計劃確定后,寫出統(tǒng)計分析計劃書,經(jīng)認同定初稿

進行編制表冊,設盲編號,分裝藥袋等前期工作

資料完整后,進行總數(shù)據(jù)分析,修改確認統(tǒng)計計劃

一級解盲后,進行總體及各中心的統(tǒng)計分析,提交

統(tǒng)計報告書及統(tǒng)計結論,供臨床研究總結之用第二十八頁，共35頁。

(一)統(tǒng)計分析計劃書

1數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)錄入，錄入疑問表，

數(shù)據(jù)缺失值的處理

2數(shù)據(jù)集全分析集(ITT)，符合方案集（PP）,

安全集

3療效評價指標綜合指標，主要指標，

次要指標，影響療效因素分析

4分析內容病例分布，可比性，依從性，

有效性及作用特點，影響因素，安全性

5統(tǒng)計方法描述性，推斷性

6統(tǒng)計軟件公認性,合法性,版本,登記號

7統(tǒng)計報告表格：也可僅提供表題目錄第二十九頁，共35頁。

(二)統(tǒng)計分析報告書

I

病例分配情況分析

1各中心病例分布表

報告各中心的A組與B組的

計劃病例數(shù).納入病例數(shù).

可評價病例數(shù).剔除病例數(shù).

退出病例數(shù).退出率.

2退出原因分析表

根據(jù)退出原因,分類報告兩組的退出病例數(shù)

及各中心的所占比例

第三十頁，共35頁。

II可比性分析

報告兩組的顯著性檢驗及確切P值,確定可比性

1人口學特征性別,年齡,體重,身高,職業(yè)等.

2治療前影響療效因素既往病史，用藥治療史，

初治或復治，門診或住院嗜酒,嗜煙

3生命體