1ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則終版按照ICH程序，本指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH專家工作組制定，并經(jīng)各監(jiān)管方征求了意見。在ICH進程第4階段，最終草案被推薦給ICH區(qū)域的各監(jiān)管機構(gòu)采納。2ss(R3)編碼歷史原指導(dǎo)原則:藥品的生殖毒性檢測在第2階段，由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)，并發(fā)布以公開征求意見。日在第2階段，由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)，并推薦給ICH三方的監(jiān)管機構(gòu)采納。日原指導(dǎo)原則附錄：雄性生育力毒性在2階段，由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)附錄，并發(fā)布以公開征求意日在第4階段，由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)附錄，并推薦給ICH三方日S5B(M）在第4階段，由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)對附錄進行小修訂（未進一步公開征求意見），并推薦給ICH三方的監(jiān)管機構(gòu)采納。日3（M）錄和第一版均增加至原指導(dǎo)原則中?，F(xiàn)行第四階段版本S5(R3）準(zhǔn)，并發(fā)布以公開征求意見。日S5(R3）監(jiān)管成員批準(zhǔn)采納（文件日期日法律聲明：本文件受版權(quán)保護，除ICH標(biāo)識外，在下，基于公共許可可以使用、復(fù)制、整合入其它作播。如果對本文件進行任何改編、修改或翻譯，注、界定或以其它方式明確對原始文件或基于原始文本文件按“原樣”提供，不提供任何形式的保證。在任何4ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則S5（R3） 8 8 9 9 10 10 10 12 13 13 14 144.2.3作為綜合試驗策略的一部分，延遲確定性體內(nèi)試驗 14 15 15 15 15 165 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 19 19 19 20 21 21 21 22 22 25 27 29 30 31 31 326 32 35 36 37 37 37 39 39 41 41 41 42 43 44 47 7Cmax:MaximumplasmaCmin:MinimumplasmaconceDART:DevelopmentalandReproductiveToxiDRF:DoseRangeFindEFD:Embryo-FetalDevelopmentePPND:EnhancedPre-andPostnataFEED:FertilityandEarlyEmbryGD:GestaICH:InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementPharmaceuticalsforHuLOAEL:LowestObservedAdMOA:MechanismofActionMEFL:MalformationorEmbryo-FetalLethalityMFD:MaximumFeasibleDoseMRHD:MaximumRecommendedHuNHP:Non-HumanPrimateNOAEL:NoObservedAdverseEffectLevelpEFD:PreliminaryEmbryo-FetalDevelopmentPPND:Pre-andPostnatalDeSDLT:SeverelyDebilitWOCBP:WomenofChildBearingPotential8本文件的目的是為用于支持藥物進行人體臨床試驗和上市許可所需的非臨）（C）從著床至硬腭閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)F）從離乳至性成熟（離乳后發(fā)育和生長、適應(yīng)獨立生活、青春期開始和達9），），物”一詞用于包括所有這些治療方式。本指導(dǎo)原則不適用于細(xì)胞治療、基因治療A和B）；2）兩種種屬的胚胎-胎仔發(fā)育試驗（EFD-階段C和D）；3）圍產(chǎn)期驗證合格的替代試驗進行風(fēng)險評估（見附件2）。由于許多臨床開發(fā)項目終止于Ⅲ期試驗之前，也可以通過根據(jù)ICHM3臨床開發(fā)來減少實驗動物的使用（例如，胚胎-胎仔發(fā)育毒性資料以支持有生育不需要對特定的生殖終點指標(biāo)進行檢測，并定生殖階段的試驗的進行時間是合適的。試驗時間安排的其它選擇將在第4.2.2FEED試驗的目的是檢測雄性和/或雌性動物從交配前開始給藥直至交配和的劑量范圍探索試驗，盡管如此短期限的試驗不足以揭重復(fù)給藥毒性試驗和/或生育力試驗中納入額外的檢查（例如，采集精子進行精），在給藥期限至少3個月以上的重復(fù)給藥毒性試驗中對生殖組織進行組織病理學(xué)雌性動物和胚胎和胎仔發(fā)育的不良影響。EFD試驗包括對胎仔發(fā)育和存活的評對于大多數(shù)小分子藥物，通常在兩種動物種屬[即嚙齒類動物和非嚙齒類動如果經(jīng)恰當(dāng)?shù)仳炞C合格，在某些情況下，替代試驗有可能延遲或替代傳統(tǒng)種屬的pEFD試驗，可允許有限地納入WOCBP（不超過150名W/或進行劑量范圍探索的必要性。所使用的種屬應(yīng)當(dāng)良好表征，且對一個特定試試驗仍然可以提供關(guān)于妊娠期間使用疫苗成分/配方的潛在胚胎-胎仔毒性和產(chǎn)品安全性的重要信息。只有當(dāng)無其它相關(guān)動物種屬顯示免疫應(yīng)答時，才應(yīng)采用NHP。可以提供妊娠期間使用疫苗組分/制劑的潛在胚胎/胎仔毒性和產(chǎn)品安全性的重要長類中具有藥理學(xué)活性的生物制品對胚胎-胎仔發(fā)育和出生后早期發(fā)育的影響。然而，還有其它的考慮因素限制了NHP在DART風(fēng)險評估中評估某些終點指標(biāo)轉(zhuǎn)基因模型可用于提供藥物通過永久性或條件性地改變靶活性而對DART采用下列討論終點之外的其它終點來選擇高劑量，可基于具體情況具體分?體重變化（增重或絕對值；減少或增加）。輕微的、短暫的體重增重或在臨床前種屬中達到最大的預(yù)期藥理學(xué)效應(yīng)，或提供約相當(dāng)于臨床最大暴露量10倍的暴露量，選其中較高者。關(guān)于靶點親和力和其它相關(guān)因素的差異而進行剖/生理特點限制可給予的藥物量時，可采用MFD在比1g/kg/天更低的劑量下均未達到其它劑量選擇因素時，通?？刹捎?通常期望為DART確定一個未見不良影響劑量（NOAEL）。較低劑量的選特定試驗中的所評價的生殖和/或發(fā)育的所有關(guān)鍵階段都能獲得足夠的暴露，改用于預(yù)防和治療性疫苗的生殖和/或發(fā)育毒性試驗的類型取決于疫苗的目標(biāo)滴度和/或免疫應(yīng)答。給藥時間和次數(shù)將取決于特定疫苗免疫應(yīng)答發(fā)生和持續(xù)的毒性作用，并在妊娠期的其余時間內(nèi)維持高抗體應(yīng)答。如果觀察到胚胎-胎仔毒），試驗數(shù)據(jù)的闡釋主要依賴于與同期對照組的比較。歷史對照/參考數(shù)據(jù)可用險評估是一個貫穿產(chǎn)品開發(fā)的持續(xù)的過程，因為可獲得信 的暴露量時，應(yīng)引起擔(dān)憂；在此閾值之上，擔(dān)憂降低；當(dāng)影響僅限于發(fā)生在>25觀察到胚胎-胎仔毒性時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以確定該發(fā)現(xiàn)與人類相關(guān)的可能性。尤其則在至少1個種屬中的最低觀察到不良影響劑量（LOAEL）下的暴露量小于MRHD下暴露量的6倍（Andrews等(6)）。這暴露量小于MRHD下暴露量的4倍。數(shù)能檢測到MEFL。在所有這些案例中，僅在暴露量超過50倍時才能觀察到母體毒性干擾的情況下，以擬用最大治療劑量下總原形化合物人血漿暴露量試驗資格驗證（為監(jiān)管目的Assayqualification(forregulatoryuse)生對疫苗抗原的免疫應(yīng)答。疫苗的主要藥理作用是預(yù)防和/或治療感染或感染性StudiesfortheConductofHumanClinicalTriaforPharmaceuticalstogetherwithICHM3QuestioCouncfBiotechnology-DerivedPharmac3.InternationalCouncAnticancerPharmaceuti4.InternationalCouncilToxicokinetics:TheAssessmentofSystemicToxicityinToxicitytogetherwithICHS3A5.InternationalCouncilforHarmonisaSupportofDevelopmentofPediatricMedicines.Analysisofexposuremarginsindevelopmentaltoxicitystudiesfordetectionofhumanteratogens.RegulToxicolPharmacol.2019a;105:62-8.toxicitytesting:AnIQ-DruSafeindustryToxicolPharmacol.2019b;107:104413.要激素，這使得其對某些藥物（例如多巴胺兔●適用于精液連續(xù)采樣和交配試驗●抗體的胎盤轉(zhuǎn)運比嚙齒類動物（NHP）●種系發(fā)生和生理上通常較其它●與嚙齒類動物比更可能顯示出●性成熟程度不能根據(jù)年齡和體重確定少物犬動情周期評價每天，從合籠前2周開始，直到確認(rèn)交配進行大體肉眼檢查，并保存發(fā)現(xiàn)異常的器官以備可能的組雌性剖檢e根據(jù)具體情況，保存卵巢和子宮以備可能的組織學(xué)檢查和進行大體肉眼檢查，并保存發(fā)現(xiàn)異常的器官以備可能的組a：應(yīng)采用已有的重復(fù)給藥毒性試驗和遺傳毒性試驗資料來證明給藥期限的c：延遲雄性安樂死直至交配結(jié)果已知時是有價值的。在對生育力有影響的EFD毒性試驗設(shè)計用于評估相對于非妊娠雌性動物的母體毒性，以及評價在已交配的雌性動物中進行的劑量范圍探索試驗最常用于為確定性嚙齒類包括在器官發(fā)生期給藥，具有足夠的劑量水平，每組至少評估6只妊娠雌性動是是是6是是是是是是NA是是是NA是是是NA是是是是是是是NA是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是是g：應(yīng)檢查所有胎仔的存活和異常情況。為了能夠?qū)Σ捎貌煌夹g(shù)的檢查結(jié)果之間的關(guān)系進行后續(xù)評估，每只胎仔應(yīng)h：雖然最好是對所有嚙齒類動物胎仔的軟組織和骨骼改變進行檢查（如果方法在剖檢時，保留并保存大體觀察發(fā)現(xiàn)異常的組織以及對≥PND4時，使每性別4或5只幼仔離乳后評價和組大小雌非同窩）a：體格發(fā)育的最佳指標(biāo)是體重，但是，僅測量體重并不能代替對其它發(fā)育d：學(xué)習(xí)和記憶應(yīng)在復(fù)雜的學(xué)習(xí)任務(wù)中進行評價。應(yīng)在一段足夠長的時間內(nèi)），從確認(rèn)妊娠（約GD20）至分娩形態(tài)學(xué)/體格和/或神經(jīng)行為學(xué)測試力和其它FEED終點將需要在一個單獨的試驗中進行評價。）（1在本指導(dǎo)原則范圍內(nèi)的經(jīng)驗證合格的試驗尚未經(jīng)正式驗，因為它們只能在某些特定的情況下應(yīng)用。移、分化、血管生成、神經(jīng)胚形成、原腸胚形成）和隨后采用此模型的發(fā)育不良影響的描述。此外，還應(yīng)討論每個試驗的局限性。描述包括一個討論部分和支持性數(shù)據(jù)，以說明暴露期限和時間點支持預(yù)測性的情況下，用誘導(dǎo)MEFL的化合物的體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)試集（用于評估預(yù)測關(guān)系強度和效用的數(shù)據(jù)）的化合物清則應(yīng)描述資格驗證集所用化合物的所有體內(nèi)暴露和MEFL數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)來源陰性預(yù)測值以及重現(xiàn)性的資料。訓(xùn)練集和測試集的性能應(yīng)單獨對每個試驗的性能進行單獨描述。清晰地描述如勵利用替代試驗對大鼠和/或兔體內(nèi)無法檢測到的人類致對于基于作用機制、藥理學(xué)類別或靶標(biāo)生物學(xué)預(yù)期會對胚胎-胎仔發(fā)育產(chǎn)生當(dāng)一個經(jīng)資格驗證的替代試驗在臨床相關(guān)外推暴露量下明確預(yù)測為MEFL若該替代試驗不能預(yù)測MEFL陽性時，則應(yīng)在兩種種屬的正式體內(nèi)EFD試驗中期會對胚胎-胎仔發(fā)育產(chǎn)生不良影響，故試圖采用體內(nèi)EFD試驗來否定替代試驗①若在臨床相關(guān)外推暴露量下觀察到明確的MEFL信號，則無需再進行額外的②另一種選擇為使用pEFD試驗；但是，陰性③如圖所示，按順序進行體內(nèi)EFD試驗可以的藥物的風(fēng)險/獲益時，由于此狀態(tài)下妊娠的可能性低，因此經(jīng)資格驗證的替代試驗可考慮作為EFD風(fēng)險評估的一個合適的組成部分（見附件2替代試驗附 件2的圖2）。明確預(yù)測具有MEFL時，根據(jù)具體情況具體分析原則，被認(rèn)為足以表征EFD風(fēng)倍數(shù)下沒有觀察到FED信號，則該替代試驗結(jié)果被認(rèn)合物被視為EFD風(fēng)險陽性。如附件2圖2所示，按順序進行試驗可以減少動物將被視為EFD風(fēng)險陽性。如果結(jié)果為陰性，則該藥物被視為EFD風(fēng)險陰性，并群的藥物導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生率增加的可能性低。在這種情況下是否有必要開展），①根據(jù)具體情況具體分析原則，臨床相關(guān)外推暴露量下明確的陽性MEFL信號足以認(rèn)為該藥物為EFD毒性陽性，無需進一步評估。②當(dāng)使用pEFD試驗時，需要兩種種屬的正式體內(nèi)EFD試驗的陰性結(jié)果，以確③對于老年發(fā)生疾病，鑒于該患者人群的妊娠可能性低，一個第二種種屬的參考化合物清單包含在非臨床試驗（在無明顯母體毒性的情況下）和/或人僅認(rèn)可以MEFL發(fā)現(xiàn)來確定NOAEL和LOAEL。引起可逆的或微小的發(fā)育），結(jié)構(gòu)變異或骨化延遲/減少。這些化合物可能在所有體內(nèi)試驗劑量下結(jié)果均為陰Cmax)大于MRHD下暴露量的25倍時不誘導(dǎo)MEFL。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX（Isotretinoin(13-cis-retinoicacid)）XXXXXXXX（Phenytoin(Diphenylhydantoin)）XXXXXXXXXXXXXXX（Tretinoin(all-trans-retinoicacid)）XXXXXXXXXAUC(0-24h):NOAEL：a：從5mg/kg的報告值外推得到（Brouwer）：從曲線圖目測得到Cmax=~1.0μg/mL，AUC=4.4μg.hb：摻食法每天給藥1次、連續(xù)給藥21天的穩(wěn)態(tài)值（美國FDA）：Cmax=0.786μg/mL，AUC(0-24h)=3.569μg?h/mL。BrouwerKR,McNamaraPJ.Influenceofpregnancyonthepharmacokineticdispositionoftwoaromaticretinoids(etretinateandacitretin)intherat.IImultipleoraldosingstudies.DrugMeFDA,UnitedStates.ApprovalpackagereviewofNDA01KistlerA,HummlerH.TeratogenesisandreproductivFDA.Pharm/toxreviewofNDA019821(08Jun1988),page13.[沒有關(guān)于試驗結(jié)果的細(xì)節(jié)，與KistlerandHummer.報道的試驗似乎是同一個試驗。]NakatsukaNZW)[Cappon]f無AUC(0-24h)=NOAEL:兔j兔NOAEL:兔兔a：Nakatsuka和Fujii報告的對SpragueDawle）：）；劑量下（Higgs）以及Fischer大鼠90mg/kg劑量下的水楊酸Cmax數(shù)據(jù)也可獲得的（Kape）：）；e：Gupta報告了在SpragueDawley大鼠中的LOAEL為250mg/kg；此處報告的是2個試驗中最低的LOAEL。f：報告的是Cappon的數(shù)據(jù)，因為該試驗設(shè)計遵循ICHS5標(biāo)準(zhǔn)。另可獲得有關(guān)NOAEL報告為20），是變異。Schardein報告在200mg/kg/day劑量下窩仔數(shù)明顯減少，但是該劑量有母體毒性。g：NZW兔經(jīng)口給藥50mg/kg/天后在D3時報告值的外推（Marangos）：Cmax=70μg/mL，AUC=h：單次給藥1000mg后的報告值外推至每4小時給藥一次、每天給藥6次（Schurer）：Cmax=10.89μg/mL，AUC=1AUC(0-24h)，將單次給藥1000mg劑量下的AUC外推至單次650mg并乘以6（24小時內(nèi)最大推薦劑量）。也可獲得給藥劑量為500mg的數(shù)據(jù)i：從單次給藥1000mg劑量下的報告值外推至每4小時一次、每天給）：24h)，將單次給藥1000mg劑量下的AUC外推至單次650mg并乘以6（24小時內(nèi)最大推薦劑量）。也可j：在無PK數(shù)據(jù)情況下，Cmax比值是基于mg/kg計算，AUC是基于mg/m2計算。CapponGD,GuptaU,CookJC,TassinariMS,HurttME.Comparisonofthedevelopmentaltoxicityofaspirininrabbitswhenadministeredthroughoutorganogenesisorduringsensitivewindowsofdevelopment.BirthDefectsResBDevReprodToxicol.2003;68:38-46.GuptaU,CookJC,TassinariMS,HurttME.Comparisonofdevelopmentaltoxicologyofaspirin(acetylsalicylicacid)inratsusingselecteddosingparadigmDefectsResBDevReprodToxicol.2003;68:27-KapetanovicIM,BauerKS,TessierDM,LindebladMO,ZakharovAD,LubetR,etal.Comparisonofpharmacokineticandpharmacodynamicprofilesofaspfollowingoralgavageanddietdosinginrats.ChemBiolInterMarangosMN,OnyejiCO,NicolauDP,NightingaleCH.DispositionkineticsofaspirininfemaleNewZealandwhiterabNakatsukaT,FujiiT.Comparativeteratogenicitystudyofdiflunisal(MK-647)andaspiriSchurerM,Bias-ImhoffU,SchulzHU,SchwantesU,RiechersAM.Lackofinfluenceofglycineonthesingledosepharmacokineticsofacetylsalicylicacidinman.WientjesMG,LevyG.Nonlinearpharmacokineticsofaspirininrats.JPharmacolExpTher.1988;HiggsGA,SalmonJA,HendersonnB,VaneJR.Pharmacokineticsofaspirinandsalicylateinrelationtoinhibitionofarachidonatantiinflammatoryactivity.ProcNatMcCollJD,RobinsonS,GlobusM.Effectofsometherapeuticagentsontherabbitfetus.TNagelschmitzJ,BlunckM,KraetzschmarJ,LudwigM,WensingG,HohlfeldT.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofacetylsalicylicacidafterintravenandoraladministrationtohealthyvolunteers.ClinPharmacol.2014SchardeinJL,BlatzAT,WoosleyET,KaumpDH.ReproductionstudiesonsodiummeclofenamatAUC(0-8h)=AUC(0-24h)=NOAEL:兔兔）：（Collins1994，1995）：Cmax=0.046或0.052μg/mL，相應(yīng)地，AUC(0-24h)=0.098μg·h/mL或AUC(0-10h)=0.090μg·h/mL。）：給藥6次的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)也可獲得到（Collins1995）：Cmax=0.）：AUC(0-24h)=0.321μg·h/mL。CollinsMD,TzimasG,BürginH,HummlerH,NauH.Singleversusmultipledoseadministrationofall-trans-retinoicmetabolismandtransplacentalkineticsinratandrabbit.ToxicolApSeegmillerRE,FordWH,CarterMW,MitalaJJ,PowersWJJr.AdevelopmentaltoxicitystudyoftretinoinadministeredtopicallyandorallytopregnantWistarrats.TzimasG,BürginH,CollinsMD,HummlerH,NauH.Thehighsensitivityoftherabbittotheteratogeniceffectsofconsequenceofprolongedexposureoftheembryoto13-cis-retinoicacidand13-cis-4-oxo-retinoicacid,andnotofisomerizatioTzimasG,ThielR,ChahoudI,NauH.Theareaundertheconcentration-timecurveofall-trans-retinoicacidistembryotoxicityofthisretinoidintherat.ToxicolApplPharmacol.199CollinsMD,TzimasG,HummlerH,BürginH,NauH.Comparativeteratologyandtransplacentalpharmacokineticsofall-trans-retinoicacid,13-cis-retinoicacid,andretinylpalmitatefollowingdailyadministrationsinrats.ToKochharDM,ChristianMS.Tretinoin:areviewofthenonclinicaldevelopmentaltoxicologyexperience.JAmAcadDermatarticleofotherpapersalreadycited]TembeEA,HoneywellR,BussNE,RenwickAG.All-trans-retinoicacidinmaternalplasmaandteratogenicityinratsandrabbits.FDA,UnitedStates.PharmtoxreviewofNDAincreaseinintrauterinedeath”at2.5mg/kginanoralratdevelopmentaltoxicitystUSlabeltretinoin.[fetalresorptionsa無a：妊娠大鼠經(jīng)口給予波生坦200mg/kg10次后血漿報告值的外推b：妊娠兔經(jīng)口給予波生坦200mg/kg和600mg/kg10次后血漿報告值的內(nèi)推（美國FDA，p.78）：在200mg/kg劑量下，Cmax=15μg/mL，AUC=44c：在另一個采用雜質(zhì)含量更高的供試品進行的PPND試驗中，幼仔在PND4處死，120mg/kg劑量下有3窩幼仔也發(fā)現(xiàn)了軟腭發(fā)育不全（美國FDA，p.d：妊娠喜馬拉雅兔經(jīng)口給予波生坦1500mg/kg），F(xiàn)DA,UnitedStates.PharmacologyReviewNDA021290NOAELNOAEL:NOAEL療。以下列出的劑量均用于慢性粒細(xì)胞白血病的緩解b：禁食大鼠（種屬不明）經(jīng)口給予1mg/kg白消安后的報告值的外推（美國FDA）：Cmax=0.28μg/mL，AUC=0.9μg·h/mL。c：將2-6mg劑量范圍所得值進行劑量標(biāo)準(zhǔn)化（至2mg）后的平均值的外推（Cmax=0.03μg/范圍所得值進行劑量標(biāo)準(zhǔn)化（至4mg）后的均值的外推（Cmax=0.068μg/mL，AUC=0.269μg.h/mL美國說明書，EhrssDodoT,UchidaK,HiroseT,Fukutateratogens,busulfan,acetazolamide,vitaminA,andketoconazole.HumExpToxicol.2010;29:439-50.EhrssonH,HassanM,EhrneboM,BeranM.Busulfankinetics.ClinPharmFDA,UnitedStates.PharmtoxreviewSomersGF.TheevaluationofdrugsforfoetaltoxicityandteratoBishopandWassom.Toxicologicalreviewofbusulfan(Myleran).MutatRes.1986;168AUC(0-24h)=547AUC(0-NOAELAUC(0-加天）AUC(0-NOAEL:兔兔a：來自Vorhees的資料被用于確定NOAEL，因其資料比美國FDA審評報告提供的更加詳細(xì)，F(xiàn)DA審評報告建議的NOAEL為300mg/kg。b：SpragueDawley雄性大鼠單次經(jīng)口給予200mg/kg后的外推值或?qū)崪y值（Shi）：Cmax=32.7μg/mL，AUC(0-24h)=32.8mg·min/mc：安哥拉灰兔單次經(jīng)口給予80mg/kg后所得報告值的外推（Kourmaravelou）：Cmax=10.4μg/mL，AUC(0-24h)=94.8μg.h/mL。也可獲得來自AFDA,UnitedStates.PharmtoxreviewofTegretolNDA016608Part02(19December1967),page5.FDA,UnitedStates.ApprovalpackageofCarbatrolNDA020712Part02(23DKoumaravelouK,AdithanC,ShashindranCH,AsadM,AbrahamBK.Effectofhoneyoncarbamazepinekineticsinrabbits.ShiL,DangXL,LiuXY,WeiHM,YangMM,ZhangY.EffectofSophoraflavescensonthepharmacokineticsofcarbamazepineinrats.ArchPharmRes.USLabelTegretol.VorheesCV,AcuffKD,WeisenburgerWP,MinckDR.Teratogenicityofcarbamazepineinrats.Teratology.1990;41:311-17.AbushammalaI.Theeffectofpioglitazoneonpharmacokineticsofcarbamazepineinhealthyrabbits.SaudiPharmJ.2015;23:177-81.El-SayedMG,AlyAE,KadriM,MoustafaAM.ComparativestudyontheteratogenicityofsomeantiepilepticsintheraTolbertD,CloydJ,BitonV,BekerskyI,WalzerM,WescheD,etal.Bioequivalenceoforalandintravenouscepilepsy.Epilepsia.2015;56:915-23.(PKdatafororalcarbamazmg/kg（Keller）mg/kg（Keller）a：雄性Donryu大鼠單次腹腔注射順鉑5mg/kg后血漿（游離）值的外推（Tamura）：Cmax=KellerKA,AggarwalSK.Embryotoxicityofcisplatininratsandmice.ToxicolApplPharmacol.1983;69:245-56.TamuraT,ImaiJ,MatsukawaY,HorikiriY,SuzukiT,YoshinoH,etal.Pharmacokineticbehaviourofcisplatininperitonealfluidafterintraperitonealadministrationofcisplatin-loadedmicrospheres.JPharmPharmacol.2001;53:1331-9.ChenY,BrottD,LuoW,GanglE,KamendiH,BarthlowH,etal.Assessmentofcisplatin-inducedkidneyinjuryusinganintegratedrodentplatform.ToxicolApplPharmacol.2013;268:352-DarwishMA,Abo-YoussefAM,KhalafMM,Abo-SaifAA,SalehIG,AbdelghanyTM.Resveratrolinfluencesplatinumpharmacokinetics:Anovelmechanisminprotectionagainstcisplatin-inducednephrotoxicity.ToxicolLett.2018;290:73-82.OkadaA,FukushimaK,FujitaM,NakanishiM,HamoriM,NishimuraA,etal.Alterationsincisplatinpharmacokineticovermultiplecyclesofcisplatintreatmentinrats.BiolPharmBull.2017;40:1948-55.SekiyaS,IwasawaH,TakamizawaH.Comparisonoftheintraperitonealandintravenousroutesofcisplatinadministrationinanadvancedovariancancermodeloftherat.AmJObstetGynecol.1985;153:106-11.[NoCmaxorAUCvalueswerereported.intraperitonealrouteToro-CordovaA,Flores-CruzM,Santoyo-SalazarJ,Carrillo-NavaE,JuradoR,Figueroa-RodriguezPnanoparticles:physicochemicalcharacterization,pharmacokinetics,andin-vitroefficacy.Molecules.2018;23(9).pii:E2272.doi:10.3390[PKfollowing6mg/kgintravenouscisplatin:Cmax=21.3μg/mL,AUC(0-t)注意：對于使用的最佳PK數(shù)據(jù)沒有明顯的選擇。Chen的需要外推15倍，Darwish的未指明數(shù)據(jù)是總鉑還是游離藥物，而Tamur試驗常規(guī)種屬（Wistar）不同的大鼠品系（Donryu）。因靜脈給藥和腹腔注射給藥的PK有本質(zhì)差別（Sekiya,etal.,1985故81.74（0-inf）655Toro-6a：PK參數(shù)通過掃描軟件（CurveUnscanb：報告為AUC(0-t)=7.49μg·h/mL·kg，在300g大鼠中為2.NOAEL(<2.5 NOAEL射AUC(0-靜脈注射周一次）fNOAEL:大鼠:兔兔AUC(0-兔AUC=0.0008(0.297/3a：SpragueDawley大鼠單次靜脈注射給予20mg/kg后的報告值的外推（Hong）：C0=125.），=0.330kg，給藥劑量為6.6mg/只大鼠；故AUC=265.3minb：SpragueDawley大鼠單次靜脈注射給予20mg/kg后的報告值的外推（Hong目測曲線圖得Cmax=20μM（4.4μg/mL根據(jù)目測曲線圖估計的濃度值進行計算得AUC(0-24h)=76.9μM·h（17.0μg·h/mL）。c：2只新西蘭白兔單次靜脈注射給予環(huán)磷酰胺45mg/kg后的報告值的外推（Holm目測曲線圖得（2只兔的均值）Cmax=22值相加；母體環(huán)磷酰胺是外消旋混合物。新西蘭白兔單次靜脈注射給予20mg/kg后的數(shù)據(jù)也可獲得（Anthod：新西蘭白兔單次靜脈注射給予環(huán)磷酰胺20mg/kg后的報告值的外推（AnthonyAUC(0-8h)=3683μmol·min/L（16.0μg·h/mL）。也有來白兔單次靜脈注射給予45mg/kg后的數(shù)據(jù)（2.5倍且tlast≤90分鐘，因此未采用這些數(shù)據(jù)。e：新西蘭白兔單次靜脈注射給予環(huán)磷酰胺20mg/kg后的報告值的外推（Anthony目測曲線圖得Cmax=0.22μM（0.049μg/mg：單次靜脈注射給予環(huán)磷酰胺1000mg/m2后報告值的外推（Chan）：C0=254.4μM（66.4μg/mL），AUC(0-inf)=1910μM·h（49h：單次靜脈注射給予環(huán)磷酰胺1000mg/m2后報告值的外推（Chan）：C0=40.5μM（9.0μg/mL），AUC(0-inf)=996.3μM·h（2AnthonyLB,LongQC,StruckRF,HandeKR.TheeffectofcimetidineoncyclophosphamidemetabolisminChanKK,HongPS,TutschK,TrumpDL.ClinicalpharmacokineticsofcyclophosphamideandmetabolChaubeS,KuryG,MurphyML:Teratogeniceffectsofcyclophosphamide(NSC-26271)FritzH,HessR.Effectsofcyclophosphamideonembryonicdevelopmentintherabbit.AgentsAcHolmKA,KindbergCG,StobaughJF,SlavikM,RileyCM.Stereoselectivepharmacokineticsandmetabolismoftheenantiomersofcyclophoresultsinhumansandrabbits.BiochemPhHongPS,SrigritsanapolA,ChanKK.Pharmacokineticsof4-hydroxycyclophosphamideandmetabolitesintherat.DrugMetabDiMirkesPE.Cyclophosphamideteratogenesis:areview.TeratogCarvonKreybigT.Dieteratogenewirkungcyclophosphamidwahrendderembryonalenentwicklungsphasebeiderratte.Naunyn-SchniedebArchExpPClaussenU,HettwerH,VoelckerG,KrengelHG,ServosG.Theembryotoxicityofcyclophosphamideinrabbitsduringthehistiotrophicphaseofnutrition.TeratogUSlabelcyclophosphamNOAEL:苷脫氨酶作用下快速脫氨基成為無活性的尿苷阿拉伯糖苷a：雄性SpragueDawley大鼠單次腹腔注射給予[14C]阿圖估計的濃度值進行計算得AUC(0-inf)=~31.7μg.h/mL。注意報告的血漿濃度代表總放射性，且在4小時點只有71%的總血漿放射性歸因于完整的阿糖胞苷（Parker）。因此使用的AUC值以及計算的倍數(shù)代表上限值，完整阿糖胞苷的實測AUC值理應(yīng)更低。同時注意致畸性是在WistaSpragueDawley大鼠單次靜脈注射給予阿糖胞苷5mg/kg（Zhang），雄性SpragueDawley大鼠靜脈注射[3H]給予阿糖胞苷2.64μgWistar大鼠肌肉注射給予阿糖胞苷的殼聚糖-β-甘油磷酸溶液5.4mg/kg（Mulik）的PK數(shù)據(jù)也可獲得。b：雄性新西蘭白兔單次靜脈注射給予阿糖胞苷50mg/kg的試驗（Zimmerman）中可提供兔TK數(shù)據(jù)：目測曲線圖所得Cmax=400μM（97μg/mL），AUC）：），NOAEL:Cmax：0.16(0.46/2.8)fAUC：0.06(0.39/6.6)fCmax：0.65(1.81/2.8)fAUC：0.23(1.55/6.6)fd：Swiss小鼠單次腹腔注射給予阿糖胞苷30mg/kg后報告值的外推（Dedrick目測曲線圖得Cmax=~30μg/mL，根據(jù)目測曲線圖的估計濃度值進行計e：小鼠單次靜脈注射給予阿糖胞苷2.466mmol/kg（600mg/kg）后報告值的外推（Bayne目測曲線圖得Cmax=2μmol/mL（486μg/mLAUC=1.553f：小鼠數(shù)值采用2個試驗數(shù)據(jù)的均值，盡管其給藥劑量相差20倍但所得值相近，提示PK是線BayneWF,MayerLD,SwensonCE.PharmacokineticsofCPX-351(cytarabine/daunorubicinHCl)liposomeinjectioninthemouse.JPharmSci.2009;98:2540-8.ChaubeS,KreisW,UchidaK,MurphyML.Theteratogeniceffectof1-beta-D-arabinofuranosylcytosineintherat.ProteDedrickRL,ForresterDD,CannonJN,el-DareerSM,MellettLB.Pharmacokineticsof1-beta-D-arabinoMulikR,KulkarniV,MurthyRS.Chitosan-basedthermosensitivehydrogelcontainingliposomesforsustaineddeliveryofcytarabine.DruParkerRJ,PriesterER,SieberSM.Comparisonoflymphaticuptake,metabolism,excretion,andbiodistributionoffreeandliposome-entD-arabinofuranosidefollowingintraperitonealadministrationtorats.DrugMOrtegaA,PuigM,DomingoJL.Maternalanddevelopmentaltoxicityoflowdosesofcytosinearabinosideinmice.TeraSimardP,HoarauD,KhalidMN,RouxE,LerouxJC.PreparationandinvivoevaluationofPEGylatedspheruliteforWanSH,HuffmanDH,AzarnoffDL,HoogstratenB,LarsenWE.Pharmacokineticsof1-beta-D-arabinofuranosylcytosineinhumans.CancerRes.1974;34:392-7.ZhangB,LuY,ChenJ,WuW.Effectsofinteriorgelationonpharmacokineticsandbiodistributionofliposomesencapsulatingananti-cBiomedNanotechnol.2010;6:70ZimmermanCL.ThedispositionofcytosinearabinosideanditsmetaboliteaftersingledosGotoT,EndoA.Dose-andstage-relatedsexdifferenceintheincideKochharDM,PennerJD,McDayJA.Limbdevelopmentinmouseembryos.II.Reductiondefects,cytotoxicityandinhibitionofDNAsPercyDH.Teratogeniceffectsofthepyrimidineanalogues5-iododeoxyuridineandcytosinearabin[RatsweredosedsubcutaneouslyonGD18-ScottWJ,RitterEJ,WilsonJG.Studiesoninductionofpolydactylyinrats無a：來自1個雌性生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性組合試驗，此試驗中雌性自交配前2周至交配后第17天給藥。在交配后第21天實施剖宮產(chǎn)檢查。）：）：FDA,UnitedStates.PharmacologyReviewNDA202806(25Apr2013AUC(0-8h)=0.105）；FDA,UnitedStates.PharmacologyReviewNDA21986/22072(28Jun2006).KassemMG,EzzeldinE,KorashyHM,MostafaGA.High-performanceliquidchromatographicmethodforthedeterminationofdasatinibinrabbitplasmfluorescencedetectionanditsapplicatisubstantiallydifferentthanreportedinFDAreview:Cmax=0.459μgNOAEL:兔兔）：b：大鼠單次經(jīng)口給予氟康唑20mg/kg后報告值的外推（Humphrey）：AUC(0-inf)=152μg·h/mL。）：）：得，它顯示了顯著的藥物蓄積。Cmax=18.89μg/mL，AUC(0-24h)=349.9μg.h/mL。因動物重復(fù)給藥的PK不可獲得，故人的單次給藥PK數(shù)據(jù)被用于HumphreyMJ,JevonsS,TarbitMH.PharmacokineticevaluationofUK-49,858,ametabolicallystabletriazoleantifungaldUSlabelDiflucan.BrammerKW,FarrowPR,FaulknerJK.Pharmacokineticsandtissuepenetrationoffluconazoleinhumans.RevInfectDis.1990;12Suppl3:S318PittrowL,PenkA.Plasmaandtissueconcentrationsoffluconazoleandtheircorrelationtobreakpoints.Mycoses.1997;40:25-32.NOAELNOAEL:兔兔a：SpragueDawley大鼠單次腹腔注射給予5-FU30mg/kg后報告值的外推（Zhang）：Cmax=7.74μg/mL,Ab：兔單次靜脈注射給予5-FU20mg/kg后報告值的外推（Kar）：Cmax=0.427μmoc：單次靜脈推注給予500mg/m2的這個劑量被用于比較，盡管試驗中也使用了更高的劑量（例如，~1500mg/m2/天C）：DeSessoJM,ScialliAR,GoeringerKarR,CohenRA,TeremTM,NahabedianMY,WileAG.Pharmacokineticsof5-fluorouracilinrabbitsinexperimentalregionalchemotherKuwagataM,TakashimaH,NagaoT.Acomparisonoftheinvivoandinvitroresponseofratembryosto5-fluorouracil.JVetMedSci.1998;60SchaafLJ,DobbsBR,EdwardsIR,PerrierDG.Nonlinearpharmacokineticcharacteristicsof5-fluorouracil(5-FU)incolorectalcancerpatients.EurJClinWilsonJG.Teratogenicinteractionofchemicalagentsintherat.JPharmacolExpTherapeut.1ZhangC,LiG,WangY,CuiF,ZhangJ,HuangQ.Preparationandcharacterizationof5-fluorouracil-loadedPLLA-PEG/PEGnaCO2technique.IntJPharm.2012;436:27BocciG,DanesiR,DiPaoloAD,InnocentiF,AllegriniG,FalconeA,etal.Comparativepharmacokineticanalysisof5-fluoro-5,6-dihydrouracilafterconventionalandreducedtestdoseincancerpatients.ClinCancChaubeS,MurphyML.TheteratogeniceffectsoftherecentdrugsactiveincancerchemotherapyNewYork:AcademicPress.1968.pp.180-237.[noincidencewereprovidHuangY,WeiY,YangH,PiC,LiuH,YeY,ZhaoL.A5-fluorouracil-loadedfloatinggastroretentivehollowmicrosphere:develorabbits,andbiodistributionintumor-bearingmice.DrugDesDevelTher.2016;10:997-1008.[nShueyDL,LauC,LogsdonTR,ZuckerRM,ElsteinKH,NarotskyMG,etal.Biologicallybaseddose-responsemodeliandcellularsequelaeof5-fluorouracilexposureinthedevelopingrat.ToadministeredSConGD14;MEFLShueyDL,BuckalewAR,WilkeTS,RogersJM,AbbottBD.EarlyeventsfollowingmaternalexpoUSAdrucillabel.[confirmsmalformationsinratsasdeZhaoB,ZhaoXL.[Pharmacokineticstudieson5-fluorouracilanditsmetaboliteinrabbitsbyhighpres(ActaPharmacolSin).1形NOAELNOAEL:兔(Beckloff)a：美國說明書聲明“在大鼠180mg/kg/天劑量下和兔30mg/kg/天劑量下，羥基脲有胚胎毒性且會導(dǎo)致胎仔畸形（顱骨部分骨化、無眼窩、腦積水、胸骨分叉、腰椎缺失）”,但未明確哪個影響發(fā)生于哪個種屬。因此，接受LOAEL為30mg/kg，但是上述發(fā)現(xiàn)是來自于兔皮下注射給予650和750mg/kg的文b：妊娠Wistar大鼠腹腔注射給予羥基脲100和137mg/kg后實測值（Wilson）：100mg/kgc：單次經(jīng)口給予羥基脲1000mg（16.7mg/kg）后報告值的外推（MHRA）：Cmax=24.6μg/mL，AUC(0-inf)=87.79μmg/kg/天。盡管更高的間歇性給藥劑量被用于腫瘤適應(yīng)癥，但認(rèn)為用于鐮狀細(xì)胞性貧血的劑量與發(fā)育毒性風(fēng)險評估更相關(guān)。如下表所匯總的，其它的人d：雖然大鼠Cmax數(shù)據(jù)可獲得，但該數(shù)據(jù)是腹腔注射給藥后的e：無兔AUC數(shù)據(jù)時，AUC比值是以mg/f：無兔PK數(shù)據(jù)時，Cmax比值是以mg/kg計，AUC是以mg/m2計。DeSessoJM,JordanRL.Drug-inducedlimbdysplasiasinfetalrabbits.TeDeSessoJM,GoeringerGC.EthoxyquinandnordihydroguaiareticacidreducehydroxyureadevelopmentaltoxiMHRAPublicAssessmentReportUSlabelHydreaandDroxea.WilsonJG,ScottWJ,RitterEJ,FradkinR.ComparativedistributionandembryotoxicityofhydroxyureainpregnantratsanBeckloffGL,LernerHJ,FrostD,Russo-AlesiFM,GitomerS.Hydroxyurea(NSC-32065)inbiologicfluids:dose-concentrationrelationshiCharacheS,DoverGJ,MooreRD,EckertS,BallasSK,KoshyM,eChaubeS,MurphyML.TheeffectsofhydroxyureaandrelatedcompoundsonGwiltPR,TracewellWG.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofhydroxyurea.ClinPharmacokinet.1998;34:347-58.[reviewarticleofPKpublicMillicovskyG,DeSessoJM.CardiovascularalterationsinrabbitembryosinsituafterateratogPhilipsFS,SternbergSS,SchwartzHS,CroninAP,SodergrenJE,VidalPM.TracewellWG,VaughanWP,GwiltPR.Nonlineardispositionofhydroxyurea.JPharmSci.1994;83:1060-1.[formalPVillaniP,MaseratiR,RegazziMB,GiacchinoR,LoriF.Pharmacokineticsofhydroxyureainpatientsinfectedwithhumanimmunodeficienc血mL/min”，但數(shù)值似乎有錯驗Beckloff— μg.h/mLcb：此為劑量范圍探索試驗，使用動物數(shù)有限（n=6）且胎仔評價僅限于外觀形態(tài)。因此，是否有內(nèi)臟或骨骼改變尚不清楚。）：）：）：）：FDA,UnitedStates.PharmacologyReviewNDA020552(21Aug2013).無損無最大劑量為800mgNOAEL:兔a：SpragueDawley大鼠單次經(jīng)口給予布洛芬25mg/kg（混懸液）后報告值的外推（You）：Cmax=28.4μg/mL，AUC(0-inf)=4971.3μg·μg.h/mL）。注意，同一實驗室另提供了25mg/kg劑量下不同的數(shù)據(jù)（低5至7倍唯一b：為提高室間隔缺損（VSD）和中線結(jié)構(gòu)缺陷（見于人類和使用其它非甾體抗炎藥（NSAIDs）中）的檢c：兔的NOAEL納入了兩個值，因為根據(jù)當(dāng)前常規(guī)，這兩個試驗設(shè)計對于評估發(fā)育毒性風(fēng)險都是不理想的d：雄性新西蘭白兔單次經(jīng)口給予布洛芬56mg/kg后報告值的外推（Kondal）：Cmax=24.85μg/mL，AUC(0-inf)=75.14μe：單次經(jīng)口給予布洛芬14.8mg/kg（均值）后報告值的外推（Konstan）：Cmax=65.5μg/mL，AUC(0-推Cmax