按照ICH程序，本指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH專家工作組制定，并經(jīng)各監(jiān)管方征求了意見。在ICH進(jìn)程第四階段，最終草案被推指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入第二階段，并發(fā)布公開征求意由于科學(xué)和程序的原因，指導(dǎo)委員會(huì)對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂，重新批準(zhǔn)作為第二階段文件，并發(fā)布公指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入第四階段，并推薦給ICH三方i人用藥品延遲心室復(fù)極化(QT間期延長(zhǎng))潛在作用的ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則進(jìn)程進(jìn)入第四階段，本指導(dǎo)原則被推薦給ICH三方監(jiān)管機(jī)構(gòu)采目錄 2 3 42.3.1體外電生理Ikr試驗(yàn) 52.3.2體內(nèi)QT試驗(yàn) 5 5 5 1人用藥品延遲心室復(fù)極化(QT間期延長(zhǎng))潛在作用的該指導(dǎo)原則用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)心室復(fù)極化和致心律失常風(fēng)險(xiǎn)的影響，當(dāng)積累了更多的數(shù)據(jù)（非臨床和臨床）時(shí)，將可能修訂本本指導(dǎo)原則介紹了評(píng)價(jià)受試物延遲心室復(fù)極化潛在作用的非心電圖（ECG）中QT間期（從QRS波群開始到T波結(jié)束）反映心室去極化和復(fù)極化所需的時(shí)間。QT間期延長(zhǎng)有先天性和后天獲得（如藥物誘發(fā)的QT間期延長(zhǎng)）兩類情況。當(dāng)心室復(fù)極化延遲和QT間期延長(zhǎng)，特別是伴有其他風(fēng)險(xiǎn)因素（如低血鉀、結(jié)構(gòu)性心臟病、心動(dòng)過緩）時(shí)，患者發(fā)生室性快速型心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。因此，對(duì)于與延長(zhǎng)QT由心臟動(dòng)作電位時(shí)程決定的心室復(fù)極化是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，是眾多膜離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體活動(dòng)的結(jié)果。在生理?xiàng)l件下，這些離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能具有高度的相互依賴性。每個(gè)離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性受多種因素影響，這些因素包括但不限于：胞內(nèi)和胞外離子濃度、膜電位、細(xì)胞-細(xì)胞電子耦合、心2率、以及自主神經(jīng)系統(tǒng)活性，心肌細(xì)胞的代謝狀態(tài)（如酸堿平衡）、位置及類型也很重要。人體心室動(dòng)作電位包括以下5個(gè)連?0期：主要由Na+經(jīng)Na+通道瞬時(shí)快速內(nèi)流（INa）產(chǎn)生的動(dòng)?2期：動(dòng)作電位平臺(tái)期，是Ca2+經(jīng)L型Ca2+通道內(nèi)流和K+復(fù)?3期：動(dòng)作電位持續(xù)降低，由K+（IKr和IKs）內(nèi)向Na+或Ca2+電流失活下降、Ca2+電流激活增加，或者一個(gè)或多個(gè)外向K+電流受到抑制均可導(dǎo)致動(dòng)作電位延遲?？焖俸途徛せ畹难舆t整流K+電流—IKr和IKs，對(duì)決定動(dòng)作電位時(shí)程最為重要，進(jìn)而對(duì)QT間期產(chǎn)生影響。人體hERG和KvLGT1基因編碼的穿孔膜蛋白KCNH2和KCNQ1是分別負(fù)責(zé)IKr和IKs電流鉀通道的α-亞基，這些α-亞基蛋白可以與輔助的β-亞基（即MiRP和MinK的基因產(chǎn)物）形成異源寡聚復(fù)合體，調(diào)節(jié)離子通道蛋白的門控活性。藥物所致QT間期延長(zhǎng)的最常見的機(jī)制是抑制負(fù)責(zé)IKr本指導(dǎo)原則是對(duì)“ICH人用藥品安全藥理學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則”3（ICHS7A）的補(bǔ)充和延伸。本指導(dǎo)原則適用于人用新化學(xué)實(shí)體，以及已上市的藥物（如當(dāng)出現(xiàn)臨床不良事件、新用藥人群或新給藥途徑引起新的安全性擔(dān)憂時(shí)）。無(wú)需進(jìn)行試驗(yàn)的情況在ICHS7A中所述的關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和推薦方法，也適用于本指導(dǎo)原則。2.3.1和2.3.2節(jié)所述的體外Ikr和體內(nèi)QT試驗(yàn)用于注冊(cè)提交時(shí)，應(yīng)執(zhí)行GLP，2.3.5節(jié)中的追加試驗(yàn)，應(yīng)盡可體外和體內(nèi)試驗(yàn)是相互補(bǔ)充的，根據(jù)目前的了解，兩種試驗(yàn)應(yīng)基于受試物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性特征制定個(gè)性試驗(yàn)?zāi)康臑椋?）明確受試物及其代謝產(chǎn)物延長(zhǎng)心室復(fù)極化的潛在作用；2）明確心室復(fù)極化延遲程度與受試物及其代謝產(chǎn)物濃度的相關(guān)性。這些試驗(yàn)結(jié)果可以用來闡明作用機(jī)制，并結(jié)合其他信息，評(píng)估人體心室復(fù)極化延遲和QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。?采用離體動(dòng)物或人心肌細(xì)胞、培養(yǎng)心肌細(xì)胞系或克隆人離4?在離體心臟樣本進(jìn)行動(dòng)作電位參數(shù)測(cè)定，或在麻醉動(dòng)物中如上所述，可采用體內(nèi)和/或體外方法在這4個(gè)功能水平上體外電生理試驗(yàn)可對(duì)體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法顯示的可能的細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行探索。其他心血管參數(shù)的變化或?qū)Χ喾N離子通道的作用可能會(huì)使試驗(yàn)結(jié)果的解釋復(fù)雜化。不同研究系統(tǒng)間的相互補(bǔ)充有助于對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解釋。盡管延遲心室復(fù)極化可以通過調(diào)節(jié)幾種采用具有比較完善的分子、生物化學(xué)、生理系統(tǒng)的體內(nèi)模型也可以提供大量的人體對(duì)受試物反應(yīng)的信息。精心設(shè)計(jì)和開展的體內(nèi)試驗(yàn)可對(duì)原形藥物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)，并能對(duì)藥物安全范圍進(jìn)行評(píng)估。在體心電圖的評(píng)價(jià)則提供傳導(dǎo)特性以及非心臟因素作用（如自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)）的信息。動(dòng)作電位參數(shù)的研究可提供心臟多種離子通道綜合活性的信息。基于目前的實(shí)際情況及可獲得的信息，下文闡述了心室復(fù)極描述了研究策略中各單元組成，而不具體于個(gè)別的試驗(yàn)方法及試5體外Ikr體外Ikr試驗(yàn)2.3.1體外電生理Ikr試驗(yàn)體外IKr試驗(yàn)采用原代或表達(dá)的IKr通道蛋白評(píng)價(jià)藥物對(duì)離子電流的影響，如由hERG編碼的蛋白（見3.1.2節(jié)）。體內(nèi)QT試驗(yàn)測(cè)定心室復(fù)極化指標(biāo)，如QT間期（見3.1.3節(jié)），試驗(yàn)設(shè)計(jì)可結(jié)合ICHS7A（心血管核心組合試驗(yàn)）和S7B應(yīng)考慮受試物是否屬于可誘導(dǎo)人QT間期延長(zhǎng)的化學(xué)/藥理學(xué)分類（如抗精神病類藥物，組胺H-1受體拮抗劑、氟喹諾酮類某些情況下，該因素可影響參比化合物的選擇，應(yīng)納入綜2.3.4相關(guān)非臨床和臨床信息6?藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，包括原形藥物及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度（包括已有的人體數(shù)據(jù)）追加試驗(yàn)旨在提供更深入了解受試物潛在的延遲人心室復(fù)極化和延長(zhǎng)QT間期作用的信息。這些試驗(yàn)可以提供有關(guān)作用強(qiáng)度、作用機(jī)制、劑量反應(yīng)曲線的斜率或反應(yīng)幅度的附加信息。追加試驗(yàn)是為解決特定的問題，可采用多種體外或體內(nèi)的試驗(yàn)設(shè)當(dāng)非臨床試驗(yàn)的結(jié)果不一致和/或臨床試驗(yàn)結(jié)果與非臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，回顧性評(píng)價(jià)和追加的非臨床試驗(yàn)可以用來理解其差異。追加試驗(yàn)的結(jié)果是綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的?使用心室復(fù)極化試驗(yàn)測(cè)量的離體心臟的動(dòng)作電位參數(shù)（見?使用麻醉動(dòng)物的能體現(xiàn)動(dòng)作電位時(shí)程的特定電生理參數(shù)7?在清醒動(dòng)物上可能產(chǎn)生難以辨別的作用，如由藥物誘導(dǎo)的心率變化或自主神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，以及震顫、抽搐或嘔吐等藥物毒綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)價(jià)非臨床試驗(yàn)的結(jié)果，包括追加試驗(yàn)的結(jié)果及其他相關(guān)信息。綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)以科學(xué)為基礎(chǔ)、針對(duì)受試物個(gè)體化進(jìn)行，這樣的評(píng)估有益于臨床研究設(shè)計(jì)和闡明其結(jié)果。綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)在研究者手冊(cè)和非臨床綜述中提供（ICHM4)。根?在非臨床試驗(yàn)種屬上產(chǎn)生主要藥效學(xué)作用，或在擬定的人體治療作用下的暴露量與對(duì)復(fù)極化產(chǎn)生影響的暴露量之間的關(guān)系風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)是對(duì)受試物延遲人心室復(fù)極化和延長(zhǎng)QT間期的綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的總體結(jié)論。8估在首次人體給藥前應(yīng)該考慮開展評(píng)估心室復(fù)極化延遲和QT本節(jié)將對(duì)目前用于評(píng)估藥物延遲心室復(fù)極化和延長(zhǎng)QT間期潛在作用的方法進(jìn)行概述。選擇最為恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)考慮以在每個(gè)試驗(yàn)中應(yīng)該采用陽(yáng)性對(duì)照物的次最大有效濃度來闡明離子通道和動(dòng)作電位時(shí)程試驗(yàn)的體外制備的反應(yīng)性。在體內(nèi)試驗(yàn)中，應(yīng)采用陽(yáng)性對(duì)照物驗(yàn)證和定義試驗(yàn)系統(tǒng)的敏感性，但不必在如受試物在化學(xué)/藥理學(xué)分類上屬于與延長(zhǎng)人體QT間期有關(guān)的藥物時(shí)，在體內(nèi)外試驗(yàn)中使用現(xiàn)有參比化合物（同類藥物）有9體外電生理試驗(yàn)可提供受試物對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程和/或心臟離子電流作用的有價(jià)值的信息，這些試驗(yàn)對(duì)評(píng)估QT間期延長(zhǎng)的潛在作用和闡明影響復(fù)極化的細(xì)胞機(jī)制有重要意義。體外電生理試驗(yàn)可采用單細(xì)胞（如，異源表達(dá)系統(tǒng)、分離的心肌細(xì)胞）或多細(xì)系，可用于評(píng)估受試物對(duì)某個(gè)特定離子通道的作用。分離心肌細(xì)胞在技術(shù)上較體外表達(dá)系統(tǒng)更具挑戰(zhàn)性，但既可評(píng)估藥物對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程的影響又可評(píng)估對(duì)離子通道的作用。單細(xì)胞樣本不夠穩(wěn)定，但該體系中藥物與作用靶點(diǎn)間的障礙最小。多細(xì)胞樣本是研究動(dòng)作電位時(shí)程的穩(wěn)定試驗(yàn)體系。分析動(dòng)作電位每個(gè)時(shí)相的參數(shù)，如0期(INa)時(shí)相的Vmax、2期(ICa)時(shí)相的APD30或APD40和3期(IK)時(shí)相的“三角形化”，有助于研究對(duì)這些時(shí)相特定離子通道的作用。另外，一些來源于離體心臟灌注法的參數(shù)，據(jù)報(bào)道可提供體外試驗(yàn)的組織和細(xì)胞樣本來自不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬，包括兔、雪貂、豚鼠、犬、豬，偶爾也使用人體樣本。成年大鼠和小鼠復(fù)極化的離子機(jī)制與大動(dòng)物（包括人）有所不同（成年大鼠和小鼠控制復(fù)極化的主要離子電流為Ito因此，用這些種屬的組織是不合適的。選擇試驗(yàn)體系時(shí)應(yīng)考慮心臟復(fù)極化和動(dòng)作電位時(shí)程相關(guān)心臟離子通道的種屬差異。當(dāng)采用原代心臟組織或細(xì)胞時(shí)，應(yīng)考慮所用樣本的特點(diǎn)及來源，因?yàn)殡x子通道類體外試驗(yàn)中，受試物的濃度應(yīng)覆蓋和超過預(yù)期臨床最大治療血漿濃度。試驗(yàn)中逐步提高藥物濃度直到能表征濃度-反應(yīng)曲線或出現(xiàn)濃度限制性的物理化學(xué)效應(yīng)。除非受細(xì)胞或組織樣本活力應(yīng)。應(yīng)說明藥物暴露時(shí)間。研究中應(yīng)使用合適的陽(yáng)性對(duì)照物，以?受試物在生理鹽水中的溶解度有限而不能在試驗(yàn)中達(dá)到高?玻璃或塑料器皿的吸附、或與試驗(yàn)基質(zhì)的非特異結(jié)合，使?受試物濃度受到其細(xì)胞毒性或理化性質(zhì)（使細(xì)胞膜完整性?心肌細(xì)胞和組織的藥物代謝能力有限，因此，采用原形藥物開展的體外試驗(yàn)不能提供代謝產(chǎn)物的作用信息。當(dāng)體內(nèi)非臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)提示QT間期延長(zhǎng)與采用原形藥物開展的體外試驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)考慮采用體外試驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行研鉀通道試驗(yàn)新技術(shù)在不斷發(fā)展。新的離子通道活性試驗(yàn)有助于受試物的初步篩選以確定先導(dǎo)化合物。重要的是，采用新技術(shù)用于注冊(cè)目的前要證明傳統(tǒng)方法與新技術(shù)的一致性?？刹捎酶?jìng)爭(zhēng)性結(jié)合方法研究受試物從表達(dá)hERG的細(xì)胞株上取代放射性標(biāo)記的hERG通道阻斷劑的能力。但是，對(duì)放射性結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)不能提供受試物對(duì)IKr的激動(dòng)或拮抗作用的信息。而且這種試驗(yàn)不能確定在放射性結(jié)合位點(diǎn)之外的位點(diǎn)結(jié)合hERG的受試物。基于這些限制，這種試驗(yàn)不能替代前面提到的采用整體動(dòng)物模型進(jìn)行心室復(fù)極化或相關(guān)心律失常研究可評(píng)價(jià)所有離子通道和細(xì)胞類型的綜合作用，另外，整體動(dòng)物模型也標(biāo)。在專門的電生理試驗(yàn)中，采用體內(nèi)模型可獲得有關(guān)心室復(fù)極化的信息（如單相動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期此外，可同時(shí)對(duì)其他有意義的安全性參數(shù)，包括血壓、心率、PR間期、QRSQT間期和心率在不同種屬間、同種屬不同動(dòng)物間存在反向心率會(huì)有變化：一種是自律性的差別，一種是受試物對(duì)心率的影響。因此，解釋體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)考慮同期心率變化的影心率下的對(duì)照和基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。當(dāng)心率變化不是由受試物引起時(shí)，可通過動(dòng)物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)或使用麻醉動(dòng)物來減少這些變化。當(dāng)變化是由受試物引起時(shí)，最常見的方法是用心率校正的數(shù)據(jù)說明選擇心率校正公式的合理性。當(dāng)給藥組和對(duì)照組的心率險(xiǎn)。一種可選擇的方法是用心臟起搏器維持固定的心率。分析雪貂以及豚鼠。成年大鼠和小鼠復(fù)極化的離子機(jī)制與大動(dòng)物（包括人）有所不同（成年大鼠和小鼠控制復(fù)極化的主要離子電流為Ito因此體內(nèi)試驗(yàn)中不宜使用大鼠和小鼠。應(yīng)選擇最合適的體劑量范圍應(yīng)與ICHS7A中所討論的內(nèi)容一致，只要可行，劑量范圍都應(yīng)包括和超過預(yù)期人體暴露水平。劑量范圍可能會(huì)因動(dòng)物對(duì)受試物不能耐受而受到限制，如動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐、震顫、活動(dòng)過度等。當(dāng)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)延遲心室復(fù)極化程度與原形藥物及其代謝產(chǎn)物濃度關(guān)系時(shí)，可采用持續(xù)