群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥有限公司翻譯北核協(xié)會(huì)審核藥審中心最終核準(zhǔn) 1 1 3 4 4 5 6 6 8 9 9 12 14 數(shù)據(jù)分析.................................................................. 14 15 19 20 20 20 21 21 21 21 24 291群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的科學(xué)問(wèn)題和管理問(wèn)題。本指南討論了什么時(shí)候要進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究和/由于對(duì)藥品在人群亞組中的安全性和療效的分析是藥品開(kāi)發(fā)和管理中一個(gè)“進(jìn)行藥品臨床評(píng)價(jià)時(shí)一般要考慮的問(wèn)題”(GeneralConsiderationsforthe指南（包括“E4支持藥品注冊(cè)的劑量-效應(yīng)資料”(E4Dose-ResponseInformationtoSupportDrugRe2體是指按臨床上相關(guān)劑量接受所關(guān)注藥物的目標(biāo)患者人群[2]?；颊叩哪承┤丝谝约敖邮芷渌委?，能夠有規(guī)律地改變劑量-濃度關(guān)系。例如，在給藥劑量相同能正?；颊咧械姆€(wěn)態(tài)濃度。群體藥代動(dòng)力學(xué)的目的就是找出那些使劑量-濃度關(guān)系發(fā)生變化的、可測(cè)定的病理生理因素，確定劑量-濃度關(guān)系變化的程度，從而在這些變化與臨床上有意義的治療指數(shù)改變相關(guān)的情況下，能夠恰當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑組的平均情況（即平均血漿濃度-時(shí)間曲線）一直是關(guān)注的主要焦點(diǎn)。許多研究過(guò)復(fù)雜的研究設(shè)計(jì)和對(duì)照方案，或通過(guò)有嚴(yán)格限制的入選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)，將其3或每周的動(dòng)態(tài)變化，和/或因?yàn)闇y(cè)量濃度時(shí)出現(xiàn)的錯(cuò)誤而不同。對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)力學(xué)發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果，雖然沒(méi)有導(dǎo)致修改產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)[4]。群體藥代動(dòng)力學(xué)有助 獲得固定效應(yīng)（均數(shù)）估計(jì)值和變異估計(jì)值的常用方法有2種：兩階段法（two-stageapproach）和非線性混合效應(yīng)模型法（nonlinearmixed-effects4對(duì)隨機(jī)效應(yīng)（方差和協(xié)方差）估計(jì)過(guò)高[5-8]。為了改進(jìn)兩階段法，已提出性質(zhì)和大小，校正隨機(jī)效應(yīng)協(xié)方差的偏倚，對(duì)個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行微分加權(quán)5不是以個(gè)體為分析單位，來(lái)估計(jì)參數(shù)的分布情況，以及它們與群體以內(nèi)的征做出估計(jì)，這些特征說(shuō)明了藥代動(dòng)力學(xué)（和/或藥效學(xué)）參數(shù)群體分布的受試者之間的動(dòng)態(tài)變異說(shuō)明在目標(biāo)人群的某些亞組中可能需要調(diào)整給藥方在臨床藥品開(kāi)發(fā)的1期和2b晚期，群體PK方法可用來(lái)估計(jì)6人中的資料[12-14]。這種方法也可用于上市后監(jiān)測(cè)（4期）研究。在臨床藥品開(kāi)發(fā)的3期和4期開(kāi)展的研究使其能夠采用完整的群體藥制定管理決策期間以及編寫(xiě)藥品說(shuō)明書(shū)期間，這種采樣設(shè)計(jì)能夠提供重要的資究期間收集的稀疏數(shù)據(jù)也許不能提供足夠的資料來(lái)區(qū)群體PK研究時(shí)，要考慮到實(shí)際的設(shè)計(jì)局限性研究采用能夠提供豐富資料的設(shè)計(jì)[15-20]。這樣的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)包括足夠的重要亞78完整的群體PK采樣設(shè)計(jì)有時(shí)被稱為實(shí)驗(yàn)性群體藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)9究中至少有一個(gè)中等規(guī)模的受試者子集提供不止一次的數(shù)據(jù)以避免上述情模擬是一個(gè)有用的工具，能夠?yàn)樘岢龅难芯吭O(shè)計(jì)和究目的的研究設(shè)計(jì)[16-19,24,28]。模擬試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)能夠進(jìn)行反復(fù)的模擬試），不會(huì)影響臨床研究原來(lái)的目的。研究者要知究的價(jià)值[29]。如果群體PK研究是獨(dú)立進(jìn)行案。下文簡(jiǎn)要地討論了按追加方案進(jìn)行的群體體PK研究的目的。這些目的不能影響原來(lái)臨心獲取大量數(shù)據(jù)、從其他中心獲取稀疏數(shù)據(jù)也許有用[3]。進(jìn)行信息豐富的數(shù)據(jù)明。實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)匯總（Real-timedataassembly見(jiàn)VII.A.果要說(shuō)明藥物-藥物相互作用的特征，那么在方案中就應(yīng)當(dāng)預(yù)先說(shuō)明是否要明確(1)有無(wú)特殊合并用藥的影響，(2)合并用藥每日總劑量，(3)可能會(huì)發(fā)生相互作床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。采用各種合理的方法保證與給藥史相關(guān)向患者和研究者解釋采集血樣的必要性。提供給研究者的指導(dǎo)說(shuō)明應(yīng)當(dāng)清之前，要仔細(xì)檢查藥物和/或代謝產(chǎn)物的穩(wěn)定性、測(cè)定方法評(píng)價(jià)情況和藥物-藥物相互作用情況。實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)匯總可以創(chuàng)造機(jī)會(huì)，以便及時(shí)地編輯濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、藥物給藥史和協(xié)變量數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的藥如果缺失數(shù)據(jù)有規(guī)律，那么就應(yīng)當(dāng)采用合適的統(tǒng)計(jì)方法解決這個(gè)問(wèn)題。在群體PK分析報(bào)告中應(yīng)當(dāng)描述這些方法。但是，如果濃度數(shù)據(jù)是隨機(jī)缺失的，那么對(duì)果的差異。當(dāng)使用最小二乘方估算方法或正態(tài)理論估算方法（normal-theorytypeestimationmethods）時(shí)，包括極方法，這些方法也許能夠保留極端值，無(wú)需對(duì)它們進(jìn)行不恰可以對(duì)參數(shù)估計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)誤、病例刪除診斷程序（casedeletio45]；也鼓勵(lì)使用病例刪除診斷程序[41,44]。如果有證據(jù)表明穩(wěn)健，則說(shuō)明結(jié)驗(yàn)證的具體結(jié)果取決于分析的目的。一個(gè)模型對(duì)某個(gè)目的來(lái)說(shuō)也許是有效下，拆分?jǐn)?shù)據(jù)法的缺點(diǎn)是模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性取決于數(shù)據(jù)拆分得到的樣本的大小用拆分?jǐn)?shù)據(jù)法，那么就應(yīng)當(dāng)將一個(gè)隨機(jī)的數(shù)據(jù)子集（2/3，即索引數(shù)據(jù)集）交叉驗(yàn)證法即反復(fù)地使用拆分?jǐn)?shù)據(jù)法，這也許是有益的，因?yàn)?1)其模型開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)可以遠(yuǎn)大于其他驗(yàn)證方法，這樣在估計(jì)過(guò)程中丟棄的數(shù)據(jù)就較少，以及(2)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差[51]考慮了個(gè)體觀測(cè)結(jié)果的變異和相互關(guān)系。計(jì)算平均標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差和方差，并進(jìn)行檢驗(yàn)（z檢驗(yàn)）來(lái)明確均數(shù)是否與0有顯著差異，標(biāo)準(zhǔn)差是否接近1。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差的標(biāo)準(zhǔn)差能夠建立可信區(qū)間。當(dāng)用于驗(yàn)證數(shù)據(jù)集時(shí)，這種方法也許過(guò)于保守，因?yàn)闆](méi)有考慮參數(shù)估參數(shù)驗(yàn)證法[50]避免了通過(guò)使用模型參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證得出濃度預(yù)測(cè)誤如前文中所述，這些方法可用來(lái)檢驗(yàn)群體模型的預(yù)測(cè)性能。在沒(méi)有檢驗(yàn)數(shù)據(jù)集的情況下，自助法也許是恰當(dāng)?shù)?。使用這種方法，可以對(duì)通過(guò)反復(fù)擬合最終的群體模型使引導(dǎo)程序重復(fù)（bootstrapreplicates）達(dá)合另外，也可以用交叉驗(yàn)證法。另外，后驗(yàn)預(yù)測(cè)檢驗(yàn)在確定目前數(shù)據(jù)集和將來(lái)數(shù)據(jù)集的重要臨床特征能否準(zhǔn)確無(wú)誤地再現(xiàn)模型方面也許有用模型的建立情況和結(jié)果的驗(yàn)證情況取決于所用數(shù)據(jù)的質(zhì)量；模型驗(yàn)證和因此，為確定模型最重要的方面，需要想象和考慮。由于對(duì)適合驗(yàn)證群?jiǎn)栴}也許是最好的辦法：模型的缺點(diǎn)對(duì)從模型產(chǎn)生的大量推論是否有顯材料與方法，(5)結(jié)果，(6)討論，(7)結(jié)果的應(yīng)用，(8)附錄，以及(9)電子格式要明確說(shuō)明所有的次要目的。如果在方案被接受后對(duì)研究的目的進(jìn)行了修報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括因變量資料和所有的協(xié)變量資料，并解釋是如何得到這些資料的。報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括對(duì)用來(lái)采集血漿標(biāo)本的采樣設(shè)計(jì)的描述，包括對(duì)協(xié)變量的描述，其中要包括它們的分布情況，并且在適當(dāng)?shù)那闆r下，要包括對(duì)其測(cè)定的準(zhǔn)確性和精確性。應(yīng)當(dāng)遞交一份電子版的數(shù)據(jù)集（見(jiàn)I這一部分應(yīng)當(dāng)包括對(duì)模型建立和模型簡(jiǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)和方法的詳細(xì)描述，其中要包括探索性數(shù)據(jù)分析的詳細(xì)內(nèi)容。在這一部分應(yīng)當(dāng)描述研究所用的數(shù)據(jù)分析方法的下列組成部分：(1)所選擇的群體分析方法，(2)對(duì)模型），述詳細(xì)內(nèi)容以前