腸道菌群——

肥胖/糖尿病防治新靶點(diǎn)腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的有關(guān)性及也許機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療方略

腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的有關(guān)性及也許機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療方略

你和“另壹種你”3500+種9個(gè)1:1100倍人體細(xì)菌種類細(xì)菌菌門細(xì)菌數(shù)/人體細(xì)胞數(shù)細(xì)菌基因數(shù)/人體基因數(shù)腸道菌群基因組信息的總和被稱為腸道宏基因組,是控制人體健康的人類第二基因組,與人體自身基因組共同影響著機(jī)體生理代謝。體內(nèi)細(xì)菌/自身細(xì)胞比例約為1:1*，人體中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特異性。人與腸道菌群休戚與共的畢生“無菌體”順產(chǎn)剖宮產(chǎn)母乳喂養(yǎng)奶粉喂養(yǎng)微生物組穩(wěn)定“關(guān)鍵微生物組”豐度↑復(fù)雜度↑性別特異性的微生物群落轉(zhuǎn)換到固體食物微生物豐度↑豐度↓多樣性↓Cell.Dec14;171(7):1481-1493.腸道菌群研究措施①菌群研究中，宏轉(zhuǎn)錄組、宏蛋白質(zhì)組、代謝組等功能組比宏基因組具有更高的擾動(dòng)敏感度和變化性，更適于菌群功能特性的研究；②應(yīng)注意組學(xué)研究中存在的大量未知（細(xì)菌分類、基因、蛋白、代謝物）和菌群整體功能的動(dòng)態(tài)變化及冗余；③對未知功能的菌群基因可依其同源性進(jìn)行歸納，并根據(jù)出現(xiàn)頻率總結(jié)出最需研究的基因列表，用體外、動(dòng)物和人體試驗(yàn)，對也許影響健康/疾病的基因功能進(jìn)行針對性研究；④整合組學(xué)研究可揭示新的菌群功能。TrendsinMicrobiology.HumanGutMicrobiome:FunctionMatters.DOI:10.1016/j.tim..11.002技術(shù)幫我們更全面精確理解腸道菌群Diabetes62:3341–3349,腸道菌群的構(gòu)成厚壁菌門(Firmicutes)放線菌門(Actinobacteria)擬桿菌門(Bacteroidetes

)變形菌門(Proteobacteria)Science,.308(5728):p.1635-8.腸道菌群的構(gòu)成厚壁菌門（Firmicutes）低G+C含量的革蘭氏陽性厭氧菌腸道菌群中占比最高，超過60%多數(shù)產(chǎn)丁酸鹽（多糖代謝終產(chǎn)物）其中乳桿菌屬可維持腸道酸性內(nèi)環(huán)境，為經(jīng)典益生菌擬桿菌門（Bacteroidetes

）革蘭氏陰性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%-48%參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝其中多形擬桿菌、卵形擬桿菌可降解人體不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量放線菌門（Actinobacteria）高G+C含量的革蘭氏陽性嚴(yán)格厭氧菌腸道菌群中占比約10%其中雙歧桿菌屬可以酸化腸道內(nèi)環(huán)境，保護(hù)腸屏障，為經(jīng)典益生菌變形菌門（Proteobacteria）兼性厭氧菌生理狀況下腸道菌群中占比＜1%多數(shù)變形菌均屬于致病菌，如常見的大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等腸道菌群對人體的作用消化，代謝，提取營養(yǎng)防止病原體定植免疫調(diào)整合成有益物質(zhì)、維生素調(diào)整生物活性脂肪酸組織合成，調(diào)整腸源性肽分泌ActaDiabetol.Dec;48(4):257–273.影響原因生活方式應(yīng)激遺傳衰老藥物感染腸道菌群構(gòu)造和功能變化抗生素阿卡波糖二甲雙胍辛伐他汀地高辛FUT2基因FXR基因TLR基因NatRevMicrobiol.;11(9):639-47.TrendsEndocrinolMetab.;26(12):758-70飲食、運(yùn)動(dòng)、抽煙、作息等腸道菌群重要被飲食構(gòu)造所變化ZhangC,etal.ISMEJ.

Feb;4(2):232-41.研究為探討宿主基因和飲食對腸道菌群的影響，對野生型和Apoa-I敲除小鼠均分別進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng)或正常飲食喂養(yǎng)25周主成分分析成果表明，飲食構(gòu)造的變化可以解釋腸道菌群的構(gòu)造總變異的57％，而遺傳學(xué)變異占不超過12％人工甜味劑，或傷菌并導(dǎo)致不良後果人工甜味劑（本研究中采用有糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）通過變化腸道菌群引起葡萄糖耐受不良Nature.Artificialsweetenersinduceglucoseintolerancebyalteringthegutmicrobiota.DOI:10.1038/nature13793尼古丁對腸道菌群的影響ChemicalResearchinToxicology.DOI:10.1021/acs.chemrestox.7b00162尼古丁干預(yù)的雄性小鼠中，細(xì)菌碳水化合物代謝途徑的差異性變化與較低的體重增長壹致；氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA修復(fù)基因也在這些小鼠腸道菌群中特異性富集在雌性和雄性小鼠中，尼古丁導(dǎo)致的腸道菌群構(gòu)成變化存在差異衰老進(jìn)程中腸道微生物組腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的有關(guān)性及也許機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療方略

腸道菌群與肥胖/糖尿病發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用Bocci提出腸道微生物菌群有代謝功能，認(rèn)為其是“被忽視的人體器官”。JunjieQin等初次用測序鑒定了124個(gè)歐洲人的糞便標(biāo)本中的微生物基因。同步進(jìn)行了基因組的功能性分析1886年1992年Gordon試驗(yàn)室刊登第壹篇腸道菌群與肥胖關(guān)系的論文JunjieQin等對345個(gè)中國人的腸道菌群測序，最終確定了可用于二型糖尿病分類的23個(gè)腸道生物標(biāo)識(shí)物。Jeffreygordon專家

啟動(dòng)了腸道菌群與代謝疾病熱潮Jeffreygordon美國科學(xué)院、醫(yī)學(xué)院雙料院士、圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院專家，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有助于宿主從食物中獲得更多熱量1。，發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦小鼠的腸道菌群構(gòu)成不壹樣2。，肥胖病人擬桿菌門下降，厚壁菌們上升3。1.B?ckhedF,rtal.ProcNatlAcadSciUSA.Nov2;101(44):15718-23.2.LeyRE,etal.ProcNatlAcadSciUSA.Aug2;102(31):11070-5.3.LeyRE,etal.Nature.Dec21;444(7122):1022-3.2型糖尿病患者的腸道菌群變化該研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者特性為：中度腸道微生物菌群失調(diào)，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度下降，而多種條件致病菌增長，并且細(xì)菌還原硫酸鹽和抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)QinJ,etal.Nature.

Oct4;490(7418):55-60.

圓形面積大小表達(dá)宏基因組連鎖群中基因數(shù)量；圓形顏色表達(dá)其所屬分類肥胖患者腸道菌群的變化研究對比87名肥胖小朋友/青少年和56名健康小朋友/青少年，發(fā)現(xiàn)肥胖組與健康對照組的腸道菌群構(gòu)成明顯不壹樣在肥胖組中，厚壁菌門、變形菌門、放線菌門明顯更豐富，在健康的對照組中擬桿菌更豐富BiomedResInt.;:7585989.

腸道菌群與肥胖/糖尿??？腸道菌群肥胖/糖尿病WhoComes

first?科赫法則Koch科赫法則是證明壹種病菌與壹種疾病之間因果關(guān)系最強(qiáng)的“邏輯法則”無菌小鼠接受腸菌移植，成功復(fù)制肥胖法國、美國、羅馬尼亞科學(xué)家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復(fù)制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌——顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.May;63(5):1624-36.

OP易肥胖小鼠F/B高比值OR不易肥胖小鼠F/B低比值CVOPOP腸菌移植小CVOROR腸菌移植小腸道菌群與肥胖/糖尿病AmarJ,etal.Diabetologia.Dec;54(12):3055-61.平均隨訪9年結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)罹患T2DM患者在基線時(shí)16S-rDNA水平明顯高于正常組腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者發(fā)生T2DM及腹型肥胖的相對風(fēng)險(xiǎn)分別為正常人群的1.35倍及1.18倍糖尿病組非糖尿病組腸道菌群怎樣影響能量穩(wěn)態(tài)？FrontiersinImmunology.DOI:10.3389/fimmu..01353肥胖中的菌群-腸-腦軸肥胖有關(guān)菌群變化宿主的能量獲取、胰島素抵御、炎癥及脂肪堆積；某些菌株及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)）可通過迷走神經(jīng)刺激直接或通過免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制間接靶向腦，從而調(diào)整中樞食欲及食物獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)。TheLancetGastroenterologyandHepatology.DOI:10.1016/S2468-1253(17)30147-4腸道菌群對肥胖的影響機(jī)制腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（LPS）增加抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收CD14依賴機(jī)制引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)增加能量存儲(chǔ)體重增加HarrisK,etal.JObes.:879151.腸道菌群失調(diào)引起胰島素敏感性變化VriezeA,etal.Diabetologia.Apr;53(4):606-13.腸道菌群通過其構(gòu)造組分或代謝產(chǎn)物，引起慢性炎癥，影響脂肪代謝和激素分泌等，引起胰島素敏感性變化腸道菌群對2型糖尿病的影響機(jī)制HarrisK,etal.JObes.:879151.SCFAs對2型糖尿病的影響機(jī)制短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）SCFA激活(Gpr41)導(dǎo)致腸道PYY增長，克制腸蠕動(dòng)激活Gpr43，GLP-1分泌增長激活Gpr43，克制脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)，減少脂肪積聚增進(jìn)小腸糖異生(IGN)克制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子(Fiaf),增長LPL活性HerbertTilg,etal.Gut.

Sep;63(9):1513-21.腸道菌群怎樣影響1型糖尿病CurrDiabRep.Sep23;17(11):105.也許機(jī)制：慢性低度炎癥DevarajS,etal.ClinChem.Apr;59(4):617-28.腸道菌群概述

腸道菌群與肥胖/糖尿病的有關(guān)性及也許機(jī)制

以腸道菌群為靶標(biāo)的治療方略

腸道菌群：從發(fā)病機(jī)制到治療前景藥物靶點(diǎn)

菌群移植

飲食運(yùn)動(dòng)代謝手術(shù)BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec;48(4):257–273.鍛煉InternationalJournalofSportsandExerciseMedicine.DOI:10.23937/2469-5718/1510069飲食與腸道菌群KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition()地中海飲食地中海飲食是以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風(fēng)格膳食纖維和不飽和脂肪酸與高水平的有益菌有關(guān)蔬菜，水果，谷類，茶葉，咖啡及酒中富含茶多酚茶多酚成分與益生菌有關(guān)地中海飲食對腸道菌群存在有利影響KashtanovaDA,etal.,Associationbetweenthegutmicrobiotaanddiet:Fetallife,earlychildhood,andfurtherlife,Nutrition()補(bǔ)充ω-3恢復(fù)腸道菌群的平衡IntJMolSci.Dec7;18(12).pii:E2645.中草藥及功能食品的潛在益生作用FrontiersinMicrobiology.DOI:10.3389/fmicb..02146槲皮素+白藜蘆醇調(diào)整大鼠腸道菌群槲皮素與白藜蘆醇（CQR）調(diào)整腸道菌群構(gòu)成，相比于HFD組，明顯減低毛螺菌科等與肥胖有關(guān)的菌科的豐度，增長Akk菌等與緩和肥胖有關(guān)的菌科/菌屬的豐度。FoodandFunction.DOI:10.1039/C7FO01383C小檗堿壹項(xiàng)meta分析，納入27項(xiàng)RCT研究，納入2569例患者意在評(píng)價(jià)黃連素治療T2DM患者的有效性研究成果示，黃連素可改善T2DM患者的血糖LanJ,etal.JEthnopharmacol.Feb23;161:69-81.小檗堿明顯改善T2DM患者的血糖控制LanJ,etal.JEthnopharmacol.Feb23;161:69-81.益生元(prebiotics)

改善腸菌群，控制機(jī)體能量平衡益生元（Prebiotics）：壹種膳食補(bǔ)充劑，通過選擇性的刺激壹種或少數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長與活性而對寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生長EverardAetal.Diabetes.Nov;60(11):2775-86Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05#P<0.1益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝Ob-CT：對照組Ob-Pre：益生元喂食組*P<0.05EverardAetal.Diabetes.Nov;60(11):2775-86該研究中，遺傳（ob/ob）或飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或?qū)φ帐澄镅芯砍晒?，益生元喂食組小鼠糖脂代謝明顯改善與對照組相比，長期喂食益生元後，小鼠分泌GLP-1增長，腸道胰高血糖素mRNA體現(xiàn)增長益生元可改善肥胖小鼠腸道內(nèi)分泌激素分泌益生元組患者能量攝入下降ParnellJA,etal.AmJClinNutr;89:1751–9.壹項(xiàng)隨機(jī)雙盲，安慰劑對照研究，48名BMI>25kg/m2的健康成年人隨機(jī)分派至益生元組（低聚果糖，21g/d）或?qū)φ战M（麥芽糊精），研究時(shí)間12周研究成果示，益生元組受試者能量攝入明顯下降*益生元治療前后差異顯著，P<0.05?益生元組與對照組差異顯著，P<0.05益生元治療組糖代謝改善§益生元組與對照組差異顯著，P<0.05研究成果示，益生元組受試者胰島素水平及血糖水平均低于對照組降糖藥物二甲雙胍增長可產(chǎn)生短鏈脂肪酸及可降解粘蛋白的細(xì)菌的豐度；α-糖苷酶克制劑（例如阿卡波糖）可增長乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌，并增長Dialister的豐度，後者與HbA1c呈負(fù)有關(guān)；GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4克制劑等其他抗糖尿病藥物對菌群失調(diào)也有積極作用，但對調(diào)整厚壁菌門與擬桿菌比率仍未有壹致結(jié)論；降糖藥作用的發(fā)揮也許與特定菌群有關(guān)。Genes.EffectsofAntidiabeticDrugsonGutMicrobiotaComposition.DOI:10.3390/genes8100250降糖藥物——二甲雙胍NatMed.Jul;23(7):850-858.二甲雙胍治療增進(jìn)腸道細(xì)菌的生長移植接受二甲雙胍治療的腸道菌群能提高小鼠的糖耐量NatMed.Jul;23(7):850-85