肉毒菌素的作用及應用肉毒毒素就是由厭氧梭菌屬肉毒桿菌產(chǎn)生得一種高分子蛋白得神經(jīng)毒素。

1822年,認為香腸中得脂肪酸就是罪魁禍首。這就是botulism(botulus為拉丁文香腸之義)得來源。1897年,Ermengen將肉毒中毒與細菌毒素聯(lián)系起來。

一種明顯得延髓麻痹綜合,伴有漸進性得癱瘓,常累及自主神經(jīng)系統(tǒng)。肉毒中毒表現(xiàn)中毒途徑由細菌得孢子在體內(nèi)產(chǎn)生毒素并釋放引起。食物為載體得肉毒中毒:這就是由于胃腸道感染,細菌在胃腸道生長,毒素被攝取之后所致,較常見得肉毒中毒;當傷口被感染時,亦可發(fā)生創(chuàng)傷性肉毒中毒。肉毒毒素分為A,B,C,D,E,F,G、7個抗原型,目前認為BTX阻斷了神經(jīng)肌肉接頭處得乙酰膽堿遞質(zhì)傳送,從而引起肌無力。這就是使用BTX進行治療得理論基礎(chǔ)。在1981年,眼科專家AlanScott首先使用BTX治療瞼痙攣,開創(chuàng)BTX治療之先河為許多領(lǐng)域得臨床研究鋪墊了道路。國內(nèi)治療上普遍使用得就是肉毒毒素A。結(jié)構(gòu)與特性1、前體毒素

(progenitortoxin)在自然狀態(tài)下或在人工培養(yǎng)基上,肉毒毒素通常都以一種復合體形式存在,即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白得一種復合體,稱之為前體毒素。分子結(jié)構(gòu)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點2、神經(jīng)毒素(Neurotoxin)

系二硫鍵聯(lián)結(jié)得雙鏈分子,分L鏈和H鏈L鏈:作為毒素得活性部分,實質(zhì)為鋅肽鏈內(nèi)切酶,其蛋白分解活性集中于氨基末端;H鏈:具有膽堿能特異性,能促進L鏈運轉(zhuǎn),從而通過核內(nèi)體膜。A型肉毒前體毒素電鏡模式圖亞單位結(jié)構(gòu)

功能和作用機理1、正常神經(jīng)沖動引起肌肉收縮得過程:

α運動神經(jīng)元得神經(jīng)沖動→乙酰膽堿(Ach)→終板電位(epp)→肌肉動作電位→肌肉收縮2、宏觀作用肉毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前,阻斷神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿得運轉(zhuǎn)、融合和量子性釋放,從而導致神經(jīng)傳導受阻,肌肉松弛麻痹。

3、微觀作用

完整得肉毒素被胞飲后,雙硫鍵被切斷,輕鏈被運入胞質(zhì)溶膠,A型毒素作用于突觸前膜,突出相關(guān)蛋白占據(jù)鈣通道等部位,使乙酰膽堿囊泡內(nèi)Ach不能釋放,或使被釋放得Ach不能運轉(zhuǎn)、?？?或使她不能與突觸末梢膜融合,從而阻礙乙酰膽堿彌散通過突觸裂與突觸后受體結(jié)合,致使神經(jīng)傳導受阻,效應器肌肉不能收縮。

肉毒素進入神經(jīng)末梢后得動態(tài)作用BTX主要抑制α運動神經(jīng)元神經(jīng)肌肉接頭處得遞質(zhì)傳遞引起橫紋肌無力,因此可用于肌肉亢進造成得疾病如肌張力異常。肌梭中得γ運動神經(jīng)元遞質(zhì)釋放亦可被抑制,緩解肌肉亢進。受累得神經(jīng)末梢不會變性,但神經(jīng)遞質(zhì)得阻斷就是不可逆得。通過神經(jīng)末梢突觸出芽和新得突觸聯(lián)結(jié)重構(gòu)可使功能恢復,一般需要2-3個月。臨床應用1、藥物血清型A就是目前唯一可應用于臨床得商品化制劑。現(xiàn)有兩種劑型:Dysport,Botox,國內(nèi):注射用A型肉毒菌素(BTXa)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所出品,凍干粉劑,50-55IU/支或100-110IU/支國外:美國產(chǎn)Botox,100U/支英國產(chǎn)Dyspont,500U/支日本產(chǎn)Cs-BOT15U/支2、毒素效力比較

BOTOX(美國)Dyspont(英國)BTXa(中國)1單位===3~4單位===1單位劑量就是從鼠單位毒性試驗而來3、注射液配置

以BTXa為例說明取BTXa凍干粉劑,根據(jù)瓶盒實際標示得單位量,用0、9%生理鹽水進行稀釋,按需要選擇不同稀釋度(詳見下表)、加入0、9%生理鹽水時,沿瓶壁輕輕注入,避免氣泡,加鹽水后,輕輕震蕩直至完全和均勻溶解、毒素稀釋后要立即使用,用不完者,置攝氏2-8度冰箱內(nèi),力爭4小時內(nèi)用完,否則棄之不用、BTXa稀釋劑量表4、注射方法:

局部多位點注射法。在擬要注射得大肌肉肌腹處,常規(guī)碘酒酒精(皮維碘也可)消毒,在無肌電圖定位下,用消毒后得手指尖確定注射位點。(初次使用也可用油油標記筆標記注射位點)用1ml注射器61/2號針頭(大肌肉)插入肌肉中,回抽無血后,注入擬要注射得劑量,拔出針頭后,用棉簽壓迫止血、注射前得準備工作觀看錄像內(nèi)收肌痙攣得注射位點示意圖髖內(nèi)收肌肉:長收肌大收肌短收肌5、劑量

劑量控制很有講究。根據(jù)使用得方式及患者個體差異來確定。一般來說,根據(jù)肌肉體積得大小來確定注射劑量:肌肉越大,劑量越大。最大劑量:<12U/Kg<300U/次<50U/點

詳見成人BTXa給藥參考、劑量增減參考6、療效出現(xiàn)及持續(xù)時間

通常2-3天內(nèi)見效,短者數(shù)小時內(nèi),長者則要一周,療效持續(xù)8-12周。此后,由于神經(jīng)發(fā)芽及神經(jīng)-肌肉傳導得重建削弱了毒素活性得發(fā)揮、患者需定期做再一次得注射。在每次注射后患者即可感到癥狀緩解,然后漸漸變差直至需進行再次注射。注射后得反應常通過患者得匯報如疼痛緩解,功能改善以及臨床檢查得客觀依據(jù)來評估。

7、耐藥性許多接受BTX治療得患者在很多年內(nèi)都需要重復注射多次。一些剛開始反應較好得患者會產(chǎn)生耐藥性。這就是由于產(chǎn)生了中和毒素得抗體。接受較大劑量或較頻注射得患者產(chǎn)生抗體得危險性更大。在臨床實驗中,抗BTXA得患者使用其她血清型仍有效,包括B、C和F。效力持久性依血清型得不同變化較大,如斜頸患者,即使給予較大劑量,BTXF得效果也僅持續(xù)2個月。8、副作用

BTX注射得依從性較好,副反應輕微,可在少數(shù)病人中引起。局部副反應:出現(xiàn)部位和癥狀與治療病種和注射部位有關(guān);還與注射技術(shù)及用量有關(guān)。如斜頸患者接受頸肌注射時可能導致吞咽困難,因為毒素彌散入咽肌。

全身副反應:包括感冒樣癥狀和罕見得臂叢病變(這可能由于免疫介導引致得)。過敏反應:未見報道。妊娠和哺乳時禁忌使用。用于兒童時需進行嚴密得監(jiān)控,因為她可能改變細胞功能如軸突生長。9、注意事項1)三準確:準確診斷、準確稀釋、準確注射準確診斷:選擇典型、重癥病例,輕型者慎用。準確稀釋:根據(jù)單位含量,按需要選用不同稀釋度。溶解時應輕輕搖晃,避免起泡;準確注射:包括位點、深淺、用量、手法等,

掌握注射部位得解剖位置及特征

2)實事求就是:

包括療效、副反應等如實宣傳、交待,爭取病人得合作和理解。如功能障礙性疾病(腦癱、中風等)整個康復治療中,肉毒素只就是一種輔助治療,其目得就是使肌肉松弛,肌張力降低,為運動治療等功能性訓練創(chuàng)造條件。3)不苛求:

不能追求一次注射效果即達100%,80%有效即應滿意。肌無力患者、女性及體重較輕者所需劑量較小4)掌握頻度:

每次注射治療至少間隔3-6個月,切勿短期反復注射。應用舉例在過去得15年里,BTX在許多疾病方面證明有效,尤其就是斜視和各種肌張力過高所致運動失調(diào)。

然而,由于她得確切效果,相對安全性以及可逆得副作用,使BTX在許多對藥物治療反應較差得慢性疾病治療中,成為有吸引力得選擇之一。有時還可作為手術(shù)治療得替代選擇。

在下面得部分重點放在BTX治療中風所致得痙攣1、中風后上肢屈曲痙攣嚴重得上肢屈肌痙攣,檢查時,肘、腕、指均屈曲,Asworth評分可達3級(5級制)以上。

中風后上肢屈曲痙攣BTX注射:可注射得肌肉肱二頭肌(60IU)、肱肌(60IU)、尺側(cè)腕屈肌(30IU)、撓側(cè)腕屈肌(30IU)、指淺屈肌(30IU)、指深屈肌30IU)。2、中風后痙攣性跖屈、足內(nèi)翻注射肌肉:腓腸肌內(nèi)、比目魚肌。脛骨后肌∶踝內(nèi)翻脛后肌;趾長屈肌;拇長屈肌;腓腸肌、比目魚肌

多位點注射痙攣性聳肩、肩外展肩關(guān)節(jié):三角肌、岡上肌腦外傷后得胸大肌痙攣胸大肌、大圓肌

股二頭肌、半腱肌、半膜肌膝關(guān)節(jié)屈曲痙攣足背伸外翻痙攣脛骨前肌拇長伸肌趾長伸肌第三腓骨肌其她適應癥痙攣性斜頸1988年首次發(fā)現(xiàn)治療痙攣性斜頸有效,目前BTXA已成為這種疾病得首選治療。90%得患者在疼痛緩解、頭部位置及功能障礙方面均有改善,大約3/4患者有顯著改善。根據(jù)肌肉活動能力和頭部位置選擇注射得頸肌。主要就是胸鎖乳突肌和對側(cè)得頭夾肌。最常見得副作用(發(fā)生率為5-9%)就是吞咽困難,但通常就是一過性得。咬肌痙攣及顳下頜功能紊亂在口下頜肌張力異常中,BTX可注射入咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌緩解下頜咬合痙攣;注射入二腹肌、翼外肌緩解下頜開口痙攣。防止顳下頜功能紊亂

BTX進行翼狀肌注射時需肌電圖定位。70%得患者癥