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文檔簡(jiǎn)介
2023ESMO口服SERD藥物Camizestrant——乳腺癌內(nèi)分泌治療
激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性(HR+/HER2-)乳腺癌是最常見(jiàn)
的乳腺癌亞型,內(nèi)分泌治療(ET)是其主要治療方案。新T弋口服選擇性
雌激素降解抑制劑(SERD)克服了注射劑型的生物利用度挑戰(zhàn),可以在
體內(nèi)達(dá)到更高的穩(wěn)態(tài)游離藥物水平和更高的藥物暴露量,提高雌激素受體
(ER)的降解,進(jìn)一步提高臨床療效,降低疾病復(fù)發(fā)率。此外,便捷的口
服給藥方式還能提高患者的依從性??诜┬偷腟ERD成為HR+乳腺癌
領(lǐng)域的重要研發(fā)方向。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)于10月
20日至24日在西班牙馬德里盛大召開(kāi)。本次大會(huì)中,口服SERD治療在
乳腺癌領(lǐng)域再次取得突破性進(jìn)展。其中,CAMBRIA-1研究是一項(xiàng)HI期臨
床試驗(yàn),旨在評(píng)估口服SERD藥物Camizestrant與其他標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療
方案在早期乳腺癌中的療效。該研究的研究背景和摘要已在ESMO年會(huì)上
公布。
研究背景
對(duì)于ER+/HER2-早期乳腺癌患者,局部治療(手術(shù)土放療)以及標(biāo)準(zhǔn)輔助
內(nèi)分泌療法(如AK他莫昔芬、LHRH激動(dòng)劑±化療、CDK4/6抑制劑)
可以實(shí)現(xiàn)治愈。然而,一定比例的患者會(huì)面臨疾病復(fù)發(fā),進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性、
不可治愈的疾病(5年和10年的累計(jì)復(fù)發(fā)率約為8.3%和14.0%)。
輔助內(nèi)分泌療法是預(yù)防早期乳腺癌復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,治療持續(xù)時(shí)間取
決于多個(gè)危險(xiǎn)因素,如年齡、腫瘤分期、淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤生物學(xué)特征。
對(duì)于I期、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者通常輔助內(nèi)分泌治療持續(xù)5年即可;
而對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,治療時(shí)間可能需要延長(zhǎng)至10年。
目前,尚未有口服SERD藥物在早期乳腺癌中獲得批準(zhǔn)。然而,薈萃分析
顯示,在絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌患者中,從他莫昔芬轉(zhuǎn)為Ais治療2年可
以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和10年乳腺癌死亡率。這意味著在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌
治療2年后,使用更有效的內(nèi)分泌治療方法可以給高風(fēng)險(xiǎn)患者帶來(lái)明顯的
臨床益處。
作為新一代口服SERD,Camizestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中
顯示出良好的耐受性和令人鼓舞的臨床活性,無(wú)論是作為單藥治療還是與
CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療。目前正在進(jìn)行的CAMBRIA-1研究
(NCT05774951)旨在評(píng)估Camizestrant在延長(zhǎng)輔助治療方面的潛力,
以改善ER+/HER2-高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者在局部治療和標(biāo)準(zhǔn)輔助
內(nèi)分泌療法后的預(yù)后。這將為這類患者提供更好的治療選擇和預(yù)后改善的
機(jī)會(huì)。
研究設(shè)計(jì)
CAMBRIA-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的HI期臨床試驗(yàn),計(jì)劃納入4300
例乳腺癌患者。參與者將以1:1的比例被隨機(jī)分配到研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)
分泌治療(如Ais/他莫昔芬)±LHRH激動(dòng)劑組或者Camizestrant±LHRH
激動(dòng)劑組。該研究旨在評(píng)估Camizestrant作為輔助治療的療效和安全性,
以改善高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)ER+早期乳腺癌患者的預(yù)后。
圖1.CAMBRIA-1納排標(biāo)準(zhǔn)及研究設(shè)計(jì)
納入標(biāo)準(zhǔn)
絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的女性或男性,年齡218歲,經(jīng)組織學(xué)證
實(shí)的ER+/HER2-早期乳腺癌(ER+定義為>10%的腫瘤細(xì)胞中ER表
達(dá);HER2■包括HC0、IHC1+或IHC2+/ISH-)r無(wú)任何晚期疾病
的證據(jù);
完成明確的局部治療(手術(shù)土放療),目前接受標(biāo)準(zhǔn)輔助ET治療22
年且45年(+3個(gè)月),計(jì)劃至少剩余5年的輔助ET治療;
患者可能已經(jīng)接受了(新)輔助CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET,但必須完成
了計(jì)劃的CDK4/6抑制劑部分治療;
根據(jù)方案的定義,確定為中或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);
ECOGPS<1;
充足的骨髓儲(chǔ)備和器官功能。
研究終點(diǎn)
該研究的主要終點(diǎn)是無(wú)浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)生存期(IBCFS),定義為從隨
機(jī)分組到以下事件之一首次發(fā)生的時(shí)間:同側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌、局部區(qū)域浸
潤(rùn)性疾病、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌或傳可原因?qū)е碌乃劳觯ú话?/p>
第二原發(fā)性非乳腺癌浸潤(rùn)性疾?。?。次要終點(diǎn)包括無(wú)侵襲性疾病生存期
(IDFS),遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期(DRFS),總生存期(OS),安全性,患者
報(bào)告結(jié)局(PRO)和藥代動(dòng)力學(xué)。
IDFS定義為從隨機(jī)分組到下列事件之一首次發(fā)生的時(shí)間:同側(cè)
浸潤(rùn)性乳腺癌、局部區(qū)域浸潤(rùn)性疾病、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌、
第二原發(fā)性非乳腺癌浸潤(rùn)性疾病或任何原因的死亡;
DRFS定義為從隨機(jī)化到首次遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或因任何原因死亡的時(shí)間;
OS定義為從隨機(jī)化到因任何原因死亡的時(shí)間;
PRO包括治療相關(guān)癥狀和HRQoLo
目前研究進(jìn)度
該研究是一項(xiàng)大型、國(guó)際性的多中心研究,在全球39個(gè)國(guó)家展開(kāi),共有
682個(gè)研究中心參與其中,包括歐洲、北美、南非、南美、中美洲和亞太
地區(qū)。目前,該研究正在招募患者,預(yù)計(jì)研究結(jié)果將于2027年公布c在
中國(guó),有58個(gè)研究中心參與了這項(xiàng)研究。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的邵志
敏教授作為L(zhǎng)eadingPI領(lǐng)導(dǎo)看該研究在中國(guó)的展開(kāi)。
Camizestrant在晚期乳腺癌的療效已確證
Camizestrant已經(jīng)在以往的國(guó)際會(huì)議上多次亮相。SERENA-1和
SERENA-2研究已經(jīng)證實(shí)了Camizestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌患
者中的確切療效,同時(shí)探索了口服SERD在內(nèi)分泌耐藥患者中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì),
為后續(xù)治療方案提供了新的選擇,增加了對(duì)口服SERD的研發(fā)的信心。
在n期SERENA-2研究中,研究評(píng)估了不同劑量水平的Camizestrant
(75mg、150mg)與氟維司群在晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中的療效
和安全性。整體人群中,相較于氟維司群,75mg和150mg劑量的
Camizestrant均顯示出顯著改善PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。
其中,75mg組、150mg組和氟維司群組的中位PFS分別為7.2個(gè)月
(HR=0.58,95%Q0.41-0.8117.7個(gè)月(HR=0.67,95%CI0.48-0.92)
和3.7個(gè)月。而I期SERENA-1研究納入已接受過(guò)1線或2線內(nèi)分泌治
療以及化療的絕經(jīng)前/絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,評(píng)估了
Camizestrant單藥治療以及與哌柏西利、阿貝西利、依維莫司或
Capivasertib聯(lián)合治療的效果。
研究結(jié)果顯示,患者接受Camizestrant聯(lián)合阿貝西利治療耐受性良好,
未發(fā)生藥物相互作用,客觀緩解率(ORR)和臨床效益率(CBR)分別達(dá)
到26.3%和66.7%。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了Camizestrant作為口服SERD
的研發(fā),并表明其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有潛在的臨床應(yīng)用
前景。
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COC4/84:CDK4/8inhabhor.Cl;aoofcixe,interval;HR:hazardratio.PF8p*oar?ea>on-4ro??urviv*!
圖2.SERENA-2研究的PFS結(jié)果
在本次ESMO大會(huì)上,一項(xiàng)納入了19個(gè)研究、共計(jì)1798例患者的Meta
分析被公布,該分析評(píng)估了口服SERD藥物在HR+/HER2-乳腺癌治療中
的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn),在評(píng)估的855例患者中,有387例(45%)
患者攜帶ESR1突變。80%的患者在接受SERD治療后伴隨等位基因突變
頻率(VAF)的降低,
總體不良事件(AE月勺估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)為86%而3級(jí)或4級(jí)AE的風(fēng)險(xiǎn)為19%。
與其他SERD相比.Elacestrant的3/4級(jí)AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高(p=0.05)。
這一結(jié)果證實(shí)了Camizestrant和其他口服SERD藥物在治療
HR+/HER2-乳腺的安全性。
StudyEventsTotalWeightProportion95%C.l.
Arn3rstwit(SAR439859)
AMEERA-21104.2%0.10(0.00:0.38]一,;
AMEERA33114312.9%0.22(0.15;0.29]-w-
AMEERA-1166210.6%0.26(0.16:0.38]一
Randomeffectsmodel4821527.7%0.22[0.16;0.28]一
HeterogeneityI2=0%,1=0;:=1.11(p=0.58)
Elacestrant(RAD1901)
RAD1901-0064165.7%0.25[0.06;0.50]------沁一
EMERALD20226423913.8%027(0.21:0,33]—
RAD1901-00522509.9%0.44(0.30;0.58):——
Randomeffectsmodel9030529.4%0.32[0.20;0.45]一
Heterogeneity:I1=64%.x2?0.0081.4=558(p=0.06)
Giredestrant(GDC-9545)
acelERABCstudy1715113.0%0.11(007:0.17J:
GO39932Study2010712.2%0.19(0.12;0.27]
Randomeffectsmodel3725825.2%0.15[0.08;0.23]—
HelerogenertyI2*64%.?0.0035;”275(p=0.10)
OtherSERD
DickJer2018/Spoerke20190124.7%0.00(0.00;0.14)■—:
EMBER20222314112.9%0.16(0.11:0.23]?
Randomeffectsmodel2315317.6%0.08[0.00;0.29]-
Heterogeneity/1-72%t2-00279.?356(p?006)
Randomeffectsmodel198931100.0%0.20(0.14;0.26]—
Heterogene?y:I2?76%.d?00089.4=36.90(p<0.01)1111L
Testforsubgroupdifferences:Xa■df?3(p>0.05)00.20.40.60.8
TEAEgrade3ex4(%)
圖3.Meta分析結(jié)果
值得一提的是,Camizestrant已經(jīng)在HR+/HER2■晚期乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)行了
III期臨床研究的布局。正在進(jìn)行的SERENA-4研究(NCT04711252)將
進(jìn)一步研究Camizestrant聯(lián)合哌柏西利在治療ER+/HER2-ABC一線患
者中的作用。
隨著III期研究結(jié)果的公布,Camizestrant治療HR+/HER2-B免期乳腺癌
將獲得更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),從而在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療
中扮演更為重要的角色。
上備皿4SERENA4W究設(shè)計(jì)
II?dBv<H0**■*
■tW,—w*w.
—?^BA--^*5CZ3r.2S———
M*fl**?r.W*.(
圖4.SERENA-4研究設(shè)計(jì)
潛在Firstinclass新藥Camizestrant位居口服SERD排名前列
在治療HR+晚期乳腺癌方面,口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)單
藥或與其他靶向藥物聯(lián)合治療均顯示出一定的臨床效益。然而,過(guò)去的研
究表明,Amcenestrant和Giredestrant作為單藥用于HR+/HER2-乳腺
癌后線治療的探索性n期研究以失敗告終,而Elacestrant單藥治療的中
位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)僅有0.9個(gè)月的絕對(duì)獲益(2.8個(gè)月對(duì)比1.9個(gè)
月)。
相比之下,Camizestrant在SERENA-2研究中顯示出顯著改善PFS的效
果。在該研究中,75mg組、150mg組和氟維司群組的中位PFS分別為
7.2個(gè)月(HR=0.58)、7.7個(gè)月(HR=0.67)和3.7個(gè)月,這進(jìn)一步驗(yàn)
證了Camizestrant單藥在治療ER+/HER2■晚期乳腺癌方面的潛力和廣
闊前景。
此外,在最近的ESMO大會(huì)上,還有關(guān)于Giredestrant和Imlunestrant
的最新研究進(jìn)展的報(bào)道,并介紹了正在進(jìn)行I/II期研究的其他口服SERD
新藥,如Palazestrant(0P-1250)、Vepdegestrant和LX-039等。這
些研究將進(jìn)一步推動(dòng)口服SERD類藥物在治療HR+晚期乳腺癌方面的探
索。
382MO:OP-1250是一種兼具雌激素受體拮抗劑和SERD活性的口
服小分子藥物。一項(xiàng)I/H期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究評(píng)估OP-1250在
經(jīng)治ER+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。
前期結(jié)果已確定120mgqd為最大耐受劑量。截至2023年3月17
日,86例接受120mgqdOP-1250治療的患者中,臨床獲益率CBR)
為40%,中位PFS為4.6個(gè)月,ESR1突變亞組的中位PFS為5.6個(gè)
月在2/3線治療時(shí),CBR和中位PFS分別為48%和為7.2個(gè)月,ESR1
突變亞組的中位PFS為7.3個(gè)月。
383MO:la/b期EMBER研究在ER+/HER2-晚期乳腺癌中評(píng)估
Imlunestrant士依維莫司/alpelisib的可行性。截至2023年3月9日,
總?cè)巳褐蠭mlunestrant單藥治療的中位PFS為4.3個(gè)月,在CDK4/6
抑制劑進(jìn)展后用于2線治療的中位PFS為6.5個(gè)月,聯(lián)合依維莫司或
alpelisib的中位PFS分別為15.9個(gè)月和9.2個(gè)月。Imlunestrant單
藥、聯(lián)合依維莫司或依維莫司以及聯(lián)合alpelisib的ORR和CBR分別
為8%、21%、58%和42%、62%、62%。
390P:Vepdegestrant(ARV-471)是一種用于乳腺癌的口服雌激素
受體PROTAC蛋白降解劑。一項(xiàng)I/II期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究評(píng)估
Vepdegestrant用于既往接受過(guò)治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌的治
療情況。在中位隨訪13.8個(gè)月時(shí),Vepdegestrant的日劑量范圍為
30mg至700mg,耐受性良好,CBR為36.1%,ORR為11.5%。
395P:I/II期MORPHEUSBC研究旨在評(píng)估Giredestrant聯(lián)合治療
ER+/HER2-局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全性和有效性。本次ESMO大
會(huì)公布了Giredestrant聯(lián)合Ipatasertib的中期分析結(jié)果,截至2023
年5月31日Giredestrant單藥組的ORR為0%,而聯(lián)合組為20.8%,
中位PFS分別為4.67個(gè)月和5.37個(gè)月;聯(lián)合方案治療時(shí),AKT通路
改變和未改變患者的ORR分別為30.0%和15.4%,中位PFS分別為
7.47個(gè)月和2.96個(gè)月。
399P:LX-039是一種新型口服SERD,本次ESMO大會(huì)中公布了其
首次人體試驗(yàn)結(jié)果。共納入44例患者,CBR為40.0%,中位PFS為
5.5個(gè)月,中位OS尚未達(dá)到。
413P:11期acelERABC研究在既往經(jīng)治ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移
性乳腺癌患者中比較Giredestrant與醫(yī)生選擇內(nèi)分泌單藥的療效和安
全性。本次ESMO大會(huì)中報(bào)道了其探索性生物標(biāo)志物分析結(jié)果,截至
2023年7月22日,293例患者中有87例在3個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展
(RP,PFS<3個(gè)月)Giredestrant組與對(duì)照組比例相當(dāng),29%vs30%。
與非RP相比,RP患者中ESR1突變發(fā)生率更高(54%vs33%)。
686P:HRS8807是一種選擇性雌激素受體拮抗劑,本次ESMO大會(huì)
中公布了其治療ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期研究結(jié)
果,截至2023年4月12日,共納入7例患者,未發(fā)生DLT,ORR
為42.9%。
273P:EMBER-2是一項(xiàng)評(píng)估Imlunestrant對(duì)I-HI期ER+/HER2-絕
經(jīng)后女性患者生物學(xué)效應(yīng)的I期、開(kāi)放標(biāo)簽、術(shù)前窗口研究。截至2022
年12月19日洪納入87例患者』mlunestrant在所有劑量水平(包
括40mgQD的RP2D)均顯示出強(qiáng)大的靶標(biāo)結(jié)合和PD生物標(biāo)志物調(diào)
節(jié)能力。
從目前已公布的數(shù)據(jù)來(lái)看,Camizestrant相比氟維司群在治療中取得了
具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)改善,此外多個(gè)亞組數(shù)
據(jù)也支持Camizestrant在ESR1突變患者中的療效優(yōu)勢(shì),這進(jìn)一步展示
了口服SERD藥物克服內(nèi)分泌耐藥的巨大潛力,為HR+乳腺癌內(nèi)分泌耐
藥問(wèn)題提供了希望。
即將進(jìn)行的III期研究SERENA-4將進(jìn)一步闡明Camizestrant聯(lián)合
CDK4/6抑制劑在一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的作用,一旦
陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn),將進(jìn)一步鞏固Camizestrant在HR+/HER2-B免期乳腺癌
內(nèi)分泌治療中的地位,成為一種新的重要藥物。
然而,在早期乳腺癌中,目前尚未有SERD藥物獲得批準(zhǔn)。即將進(jìn)行的III
期研究CAMBRIA-1將納入4300例ER+/HER2-早期乳腺癌患者,旨在
證實(shí)Camizestrant相比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的療效和安全性,為早期乳腺癌
患者提供更優(yōu)的治療選擇,降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。我們期待這項(xiàng)研究的成功,
為HR+/HER2-早期乳腺癌帶來(lái)更有效的內(nèi)分泌治療方案。
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