第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)P16第一頁，共五十二頁。A——absorption——吸收D——distribution——分布M——metabolism——代謝E——excretion——排泄ADME系統(tǒng)第二頁，共五十二頁。吸收分布代謝排泄生物轉(zhuǎn)化消除藥物轉(zhuǎn)運(yùn)第三頁，共五十二頁。第四頁，共五十二頁。第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。脂溶性大、極性小的藥物較易通過。第五頁，共五十二頁。一、被動轉(zhuǎn)運(yùn)

是指由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或“下山”轉(zhuǎn)運(yùn)。

大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于被動轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：（1）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（易化擴(kuò)散除外）（4）無飽和限速及競爭性抑制現(xiàn)象第六頁，共五十二頁。（一）簡單擴(kuò)散（二）易化擴(kuò)散（三）濾過第七頁，共五十二頁。（一）簡單擴(kuò)散

又稱脂溶性擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)而透過細(xì)胞膜。擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還及藥物的性質(zhì)有關(guān)。

第八頁，共五十二頁。影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的理化性質(zhì)：分子量溶解性解離度

離子障：大多數(shù)藥物都呈弱酸性或弱堿性，在溶液中以非解離型（分子型）和解離型（離子型）兩種形式存在。通常只有非解離的部分才能以簡單擴(kuò)散方式通過生物膜，而解離部分被限制在膜的一側(cè)。

第九頁，共五十二頁。解離度PKa以及所在溶液的pH弱酸性藥物在酸性溶液中主要以非解離型存在，脂溶性大，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；反之，？第十頁，共五十二頁。分子量小、脂溶性大、極性小的藥物易于通過生物膜。第十一頁，共五十二頁。（二）易化擴(kuò)散

又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)，指一些不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸等借助細(xì)胞膜上的某些特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：①不耗能②順濃度差③載體具有高度特異性④有飽和限速性和競爭抑制現(xiàn)象第十二頁，共五十二頁。（三）濾過

又稱水溶性擴(kuò)散，指直徑小于膜孔的水溶性小分子物質(zhì)借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差等外力，通過膜孔的轉(zhuǎn)運(yùn)。第十三頁，共五十二頁。第十四頁，共五十二頁。二、主動轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物借助細(xì)胞膜上的特殊載體，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：①逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)②耗能③需要特異性載體④有飽和限速和競爭抑制現(xiàn)象第十五頁，共五十二頁。

三、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動，稱膜動轉(zhuǎn)運(yùn)，包括胞飲、胞吐。第十六頁，共五十二頁。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程及其影響因素一、吸收

藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。

靜脈給藥無吸收過程。第十七頁，共五十二頁。（一）口服給藥

臨床最常用的給藥方式，安全，方便。胃液成酸性，有利于弱酸性藥物的吸收。

吸收主要部位：小腸第十八頁，共五十二頁。（二）舌下給藥

可經(jīng)舌下靜脈迅速吸收，無首過消除現(xiàn)象。舌下吸收面積小，但血流豐富。例：硝酸甘油舌下含服治療心絞痛。第十九頁，共五十二頁。（三）直腸給藥

可避開一般的胃腸道反應(yīng)，但不能完全避免首過消除（直腸上中下靜脈）。吸收不如口服給藥，但適用于昏迷、嘔吐患者，由于不宜口服給藥的兒童。例：栓劑。第二十頁，共五十二頁。（四）注射給藥肌內(nèi)注射：吸收較快，無首關(guān)消除，藥量較準(zhǔn)。皮下注射：吸收均勻而慢，吸收率可調(diào)。靜脈注射：藥物直接進(jìn)入血液，無吸收過程，起效最快。

第二十一頁，共五十二頁。（五）吸入給藥

經(jīng)肺泡吸收，肺泡吸收面積大，血流豐富，肺泡壁較薄，易通過毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入血液循環(huán)，故吸收也較快。例：糖皮質(zhì)激素、異丙腎上腺素氣霧劑治療支氣管哮喘。第二十二頁，共五十二頁。（六）經(jīng)皮給藥

脂溶性較高的藥物可通過完整的皮膚角質(zhì)層被吸收，水溶性藥物吸收較差，加入透皮劑如氮酮，吸收速度會加快。第二十三頁，共五十二頁。影響藥物吸收的因素（1）藥物的理化性質(zhì)

藥物酸堿性、分子大小、脂溶性等。（2）首過消除

例如：硝酸甘油、嗎啡（3）吸收環(huán)境第二十四頁，共五十二頁。首過消除：某些藥物經(jīng)口服通過胃腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。第二十五頁，共五十二頁。二、分布

藥物吸收后隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各組織器官的過程。第二十六頁，共五十二頁。藥物+血漿蛋白復(fù)合物無活性、結(jié)合型、難進(jìn)入組織影響藥物分布的因素：（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合

特點(diǎn)：①可逆性②分子量變大、暫時失活③非特異性④飽和性及競爭性

（華法林、保泰松）第二十七頁，共五十二頁。（二）藥物的理化性質(zhì)和體液pH值

細(xì)胞內(nèi)pH（7.0）略低于細(xì)胞外（7.4），弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，細(xì)胞內(nèi)解離少，不易從胞外進(jìn)入胞內(nèi)，這也是有些抗菌藥不能殺滅細(xì)胞內(nèi)致病菌的原因。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，可堿化血液和尿液，加速其排泄。酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄第二十八頁，共五十二頁。（三）器官血流量血流量大的器官：心、肝、腦、肺、腎血流量小的器官：肌肉、皮膚、脂肪藥物的再分布：eg.硫噴妥鈉第二十九頁，共五十二頁。（四）組織親和力藥物對某些組織有特殊的親和力，使藥物在該組織中的濃度明顯增高。

例：碘

1萬倍，I131用于甲亢；氯喹

700倍，阿米巴肝病。第三十頁，共五十二頁。（五）特殊屏障1.血腦屏障（BBB）：血液與腦組織、血液與腦脊液之間的屏障。這些膜的細(xì)胞間聯(lián)結(jié)比較緊密，且比一般的毛細(xì)血管多一層膠質(zhì)細(xì)胞，因此使藥物不易穿透而形成保護(hù)大腦的生理屏障。分子量小、解離度低、脂溶性高的可通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦組織。如磺胺嘧啶是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥。第三十一頁，共五十二頁。2.胎盤屏障：是由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障，它的穿透性和一般生物膜無明顯區(qū)別，應(yīng)注意某些藥物進(jìn)入胎兒循環(huán)可能引起中毒或致畸的危險。3.眼屏障第三十二頁，共五十二頁。三、藥物的代謝

藥物的代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)化。

肝臟是藥物代謝的主要器官。

第三十三頁，共五十二頁。藥物代謝后其生物活性可有三種變化：①滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物；②活化：由無活性或活性低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性強(qiáng)的藥物；③由無毒或毒性小的轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。

代謝過程并不等于解毒過程。最終目的：促使藥物排除體外。第三十四頁，共五十二頁。藥物代謝方式Ⅰ相反應(yīng)：藥物

代謝產(chǎn)物Ⅱ相反應(yīng)：藥物或代謝物結(jié)合型藥物氧化、還原、水解結(jié)合葡萄糖醛酸、硫酸某些氨基酸（活性消失或降低，水溶性增加易于排出）第三十五頁，共五十二頁。藥物代謝的酶

微粒體酶

細(xì)胞色素P450（CYP）特點(diǎn)：1.選擇性低2.個體差異大3.活性和數(shù)量有限4.酶活性易受藥物的影響而表現(xiàn)出增強(qiáng)或減弱

非微粒體酶

單胺氧化酶（MAO）、乙酰膽堿酯酶（AchE）第三十六頁，共五十二頁。肝藥酶的誘導(dǎo)與抑制

包括藥物在內(nèi)的許多化學(xué)物質(zhì)都可改變藥酶的活性，影響藥物轉(zhuǎn)化的速度，改變藥物的消除速率和作用強(qiáng)度。第三十七頁，共五十二頁。藥酶誘導(dǎo)劑：凡能使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物。例：苯巴比妥+華法林加速藥物自身及其他藥物的代謝，降低藥效第三十八頁，共五十二頁。藥酶抑制劑：凡能使肝藥酶活性降低或合成減少的藥物。例：氯霉素+苯妥英鈉延緩藥物自身及其他藥物的代謝，增強(qiáng)藥效第三十九頁，共五十二頁。第四十頁，共五十二頁。四、排泄

藥物及其代謝物通過排泄器官排出體外的過程。

●經(jīng)腎排泄

●經(jīng)膽汁排泄

●經(jīng)乳汁排泄

●經(jīng)其他途經(jīng)排泄第四十一頁，共五十二頁。

腎小球?yàn)V過

腎小管分泌

腎小管重吸收

經(jīng)腎排泄（主要途徑）第四十二頁，共五十二頁。

改變尿液pH，酸化或堿化尿液可影響藥物的重吸收和排泄速度。

腎小管分泌排泄，有機(jī)酸和有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

腎功能不全，減少劑量或延長給藥間隔時間第四十三頁，共五十二頁。

經(jīng)膽汁排泄

一些藥物及其代謝物可經(jīng)肝臟通過膽汁排泄進(jìn)入十二指腸，再由糞便排出體外。

肝腸循環(huán)：有些隨膽汁到達(dá)小腸后可在腸道內(nèi)被重吸收入血的過程。如：洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等。

結(jié)果：藥物作用時間延長，半衰期較長

第四十四頁，共五十二頁。

經(jīng)乳汁排泄

有些藥物可從乳汁排泄而對乳兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。例：硫脲類藥物甲硫氧嘧啶可經(jīng)乳汁排泄抑制乳兒的甲狀腺功能。經(jīng)其他途經(jīng)排泄

如呼吸道、唾液、胃腸道等。

經(jīng)肺排泄某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。如吸入性麻醉藥，飲酒等。第四十五頁，共五十二頁。第三節(jié)藥動學(xué)基本原理及參數(shù)

一、藥動學(xué)基本概念（一）藥時曲線：以時間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線,也稱為時量曲線。第四十六頁，共五十二頁。血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最小中毒濃度最小有效濃度（閾濃度）安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程AUC吸收分布過程t1第四十七頁，共五十二頁。最小有效量：能夠使機(jī)體產(chǎn)生藥物效應(yīng)的最小劑量。最小中毒量：能夠使機(jī)體發(fā)生中毒的最小劑量。AUC：藥時曲線下面積，一次服藥后某段時間內(nèi)的藥物吸收總量。第四十八頁，共五十二頁。生物利用度(F)

藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。絕對生物利用度=口服制劑AUC/靜注制劑AUC×100%

相對生物利用度=受試制劑AUC/參比制劑AUC×100%｛第四十九頁，共五十二頁。（二）藥物消除動力學(xué)類型

藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學(xué)消除（