IL-17、IL-8和IL-6：解析慢性鼻-鼻竇炎炎癥密碼的關(guān)鍵因子一、引言1.1研究背景與意義慢性鼻-鼻竇炎（Chronicrhinosinusitis，CRS）是一種常見(jiàn)的鼻腔鼻竇黏膜慢性炎癥性疾病，以鼻塞、流涕、嗅覺(jué)減退伴或不伴面部疼痛、腫脹且持續(xù)12周以上為主要特點(diǎn)。其在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者的日常生活、工作和學(xué)習(xí)帶來(lái)諸多不便。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有5-15%的人群受慢性鼻-鼻竇炎困擾，在我國(guó)，其患病率也呈上升趨勢(shì)。CRS不僅會(huì)導(dǎo)致局部癥狀，如鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)障礙等，還可能引發(fā)一系列并發(fā)癥，對(duì)患者的身心健康造成更大危害。長(zhǎng)期的鼻塞和流涕會(huì)影響患者的呼吸功能，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，進(jìn)而影響患者的精神狀態(tài)和日常生活。嗅覺(jué)減退或喪失會(huì)使患者對(duì)周圍環(huán)境的感知能力下降，影響食欲和生活樂(lè)趣。此外，CRS還可能引起眼部并發(fā)癥，如眶內(nèi)蜂窩織炎、眶內(nèi)膿腫等，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí){到患者的視力；還可能引發(fā)顱內(nèi)并發(fā)癥，如腦膜炎、腦膿腫等，危及患者的生命安全。盡管目前對(duì)CRS的治療方法包括藥物治療（如鼻用糖皮質(zhì)激素、抗生素、黏液促排劑等）和手術(shù)治療（如功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)），但仍有部分患者的病情難以得到有效控制，容易復(fù)發(fā)。這主要是由于CRS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為其是由多種因素共同作用的結(jié)果，包括感染、過(guò)敏、免疫功能異常、鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常等。在CRS的發(fā)病過(guò)程中，炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵作用，而細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）和白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）作為重要的細(xì)胞因子，在CRS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。IL-17是一種重要的促炎癥因子，可由Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。在CRS患者中，IL-17的表達(dá)水平會(huì)顯著增加。實(shí)驗(yàn)證明，IL-17抑制了上皮細(xì)胞的黏液稀釋作用，促進(jìn)了竇腔黏膜中粘液的積聚；同時(shí)，IL-17還會(huì)刺激上皮細(xì)胞和黏膜下組織細(xì)胞的分泌和誘導(dǎo)IL-8的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步加重了炎癥反應(yīng)。此外，IL-17還可以在CRS患者中增加新生血管的數(shù)目和血管通透性，促進(jìn)病灶周圍炎癥細(xì)胞的侵入和增殖，加重了炎癥的發(fā)展。IL-8是CXC趨化因子的一員，可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞釋放。它在氣道炎癥中起重要作用，與哮喘、支氣管擴(kuò)張等疾病都有著密切的聯(lián)系。IL-8有個(gè)很重要的功能，就是趨化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集、抗菌功能和延長(zhǎng)體外存活時(shí)間；除此之外，IL-8還具有參與血管生成、趨化嗜酸粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等作用。在CRS患者中，IL-8在鼻腔灌洗液、鼻黏膜中增高，在細(xì)菌、真菌、空氣污染、低氧條件等刺激下，CRS患者鼻腔中多種細(xì)胞可分泌IL-8，因此IL-8在CRS的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。IL-6是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化和功能，參與炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)以及促進(jìn)細(xì)胞增殖和凋亡等。在CRS患者中，IL-6的表達(dá)水平也會(huì)顯著增加。實(shí)驗(yàn)證明，IL-6會(huì)刺激鼻竇炎癥組織中的上皮細(xì)胞和黏膜下組織細(xì)胞的增殖和分裂，并通過(guò)促進(jìn)組織細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而加重炎癥反應(yīng)。深入研究IL-17、IL-8和IL-6在CRS中的表達(dá)及其意義，有助于進(jìn)一步揭示CRS的發(fā)病機(jī)制，為CRS的診斷、治療和預(yù)防提供新的理論依據(jù)和靶點(diǎn)。通過(guò)檢測(cè)這些細(xì)胞因子的表達(dá)水平，有望為CRS的病情評(píng)估和預(yù)后判斷提供更準(zhǔn)確的指標(biāo)；針對(duì)這些細(xì)胞因子開(kāi)發(fā)新的治療方法，如使用抑制IL-17、IL-8和IL-6的藥物，制備針對(duì)它們的單克隆抗體、RNA干擾和拮抗劑等，可能為CRS患者帶來(lái)更有效的治療手段，提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國(guó)外，對(duì)IL-17、IL-8和IL-6在慢性鼻-鼻竇炎中的研究開(kāi)展較早且較為深入。眾多研究表明，IL-17在CRS的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。如一項(xiàng)發(fā)表在《TheLaryngoscope》上的研究，通過(guò)對(duì)大量CRS患者的鼻黏膜組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)IL-17的表達(dá)水平與CRS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-17可通過(guò)多種途徑加重炎癥反應(yīng)，它能刺激上皮細(xì)胞和黏膜下組織細(xì)胞分泌IL-8等炎性因子，同時(shí)還能促進(jìn)新生血管生成，增加血管通透性，使得炎癥細(xì)胞更容易浸潤(rùn)到病灶部位。關(guān)于IL-8，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在CRS患者的鼻腔灌洗液和鼻黏膜中的含量顯著高于健康人群。IL-8作為一種重要的趨化因子，能夠吸引中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞到炎癥部位，從而加劇炎癥反應(yīng)。有研究指出，在細(xì)菌、真菌等病原體的刺激下，CRS患者鼻腔中的多種細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等，會(huì)大量分泌IL-8。對(duì)于IL-6，國(guó)外研究顯示其在CRS患者的炎癥組織中高表達(dá)。IL-6參與了CRS的炎癥調(diào)節(jié)過(guò)程，它可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化和功能，促進(jìn)上皮細(xì)胞和黏膜下組織細(xì)胞的增殖和分裂，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。在國(guó)內(nèi)，相關(guān)研究也在不斷深入。有研究運(yùn)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)了CRS患者鼻息肉組織中IL-17、IL-8和IL-6的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)這三種細(xì)胞因子在CRS患者中的表達(dá)均明顯高于正常對(duì)照組。并且，通過(guò)對(duì)不同臨床分型的CRS患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诓煌瑏喰椭械谋磉_(dá)存在差異，提示這些細(xì)胞因子可能與CRS的不同發(fā)病機(jī)制有關(guān)。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)IL-17、IL-8和IL-6在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)和作用已有一定的研究，但仍存在一些不足之處。一方面，對(duì)于這三種細(xì)胞因子之間的相互作用及其在CRS發(fā)病過(guò)程中的協(xié)同機(jī)制研究還不夠深入；另一方面，目前的研究大多集中在細(xì)胞因子的表達(dá)水平和簡(jiǎn)單的功能探討上，對(duì)于如何將這些研究成果轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，還需要進(jìn)一步探索。本研究旨在通過(guò)更深入的實(shí)驗(yàn)和分析，進(jìn)一步明確IL-17、IL-8和IL-6在CRS中的表達(dá)規(guī)律及其相互關(guān)系，為CRS的發(fā)病機(jī)制研究和臨床治療提供更有價(jià)值的參考。1.3研究目的與創(chuàng)新點(diǎn)本研究旨在深入探究IL-17、IL-8和IL-6在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織及血清中的表達(dá)水平，明確它們與慢性鼻-鼻竇炎病情嚴(yán)重程度、臨床分型之間的關(guān)聯(lián)，分析這三種細(xì)胞因子之間的相互關(guān)系，揭示它們?cè)诼员?鼻竇炎發(fā)病機(jī)制中的作用，為慢性鼻-鼻竇炎的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是多因子聯(lián)合分析，同時(shí)研究IL-17、IL-8和IL-6這三種在慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病中起重要作用的細(xì)胞因子，全面深入地探討它們?cè)诩膊“l(fā)生發(fā)展過(guò)程中的協(xié)同作用和相互關(guān)系，這在以往的研究中較少涉及。二是新的研究視角，從細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的角度出發(fā)，研究慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制，有助于更全面地理解疾病的本質(zhì)，為疾病的防治提供新的思路。三是研究方法的運(yùn)用，采用先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）和免疫組織化學(xué)等，從蛋白和基因水平對(duì)細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。二、慢性鼻-鼻竇炎概述2.1定義與分類慢性鼻-鼻竇炎是一種常見(jiàn)的鼻腔鼻竇黏膜慢性炎癥性疾病，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)2008年南昌制定的慢性鼻-鼻竇炎診斷治療指南，其定義為鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥，鼻部癥狀持續(xù)超過(guò)12周，癥狀未完全緩解甚至加重。這一定義明確了慢性鼻-鼻竇炎的病程和癥狀特點(diǎn)，與急性鼻-鼻竇炎相區(qū)分，強(qiáng)調(diào)了疾病的慢性遷延性。臨床上，慢性鼻-鼻竇炎主要分為兩種類型：慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）和慢性鼻-鼻竇炎伴有鼻息肉（CRSwNP）。這種分類主要依據(jù)鼻腔內(nèi)是否存在鼻息肉。鼻息肉是一種由鼻腔和鼻竇黏膜極度水腫、增生而形成的贅生物，外觀呈灰白色、半透明狀，似荔枝肉樣。在CRSwNP患者中，鼻息肉的存在會(huì)進(jìn)一步影響鼻腔鼻竇的通氣引流，加重炎癥反應(yīng)；而CRSsNP患者雖無(wú)鼻息肉，但鼻腔鼻竇黏膜同樣存在慢性炎癥，表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、肥厚等。研究顯示，鼻息肉有其相對(duì)獨(dú)立的特征，這兩種類型在發(fā)病機(jī)制、治療方法及預(yù)后等方面均存在一定差異。例如，在發(fā)病機(jī)制上，CRSwNP可能與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等因素密切相關(guān)；而CRSsNP的發(fā)病機(jī)制可能更側(cè)重于細(xì)菌感染、鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常等因素。在治療方面，對(duì)于CRSwNP，除藥物治療外，常需手術(shù)切除鼻息肉以改善癥狀；而CRSsNP在藥物治療無(wú)效時(shí)，才考慮手術(shù)干預(yù)。2.2發(fā)病機(jī)制與病理特征慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多種因素相互作用的結(jié)果。遺傳因素在CRS的發(fā)病中起到一定作用，研究表明某些基因多態(tài)性與CRS的易感性相關(guān)。如Toll樣受體（TLRs）基因多態(tài)性可能影響機(jī)體對(duì)病原體的識(shí)別和免疫反應(yīng)，從而增加CRS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。感染因素也是CRS發(fā)病的重要原因之一。細(xì)菌、病毒、真菌等病原體感染鼻腔鼻竇黏膜后，可引發(fā)炎癥反應(yīng)。常見(jiàn)的致病菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。這些細(xì)菌可通過(guò)釋放毒素、黏附于黏膜表面等方式破壞黏膜屏障，激活免疫細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子釋放。真菌在CRS中的作用也逐漸受到關(guān)注，一些研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者鼻腔鼻竇中真菌的檢出率較高，真菌抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)釋放。免疫功能紊亂在CRS的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位。CRS患者存在免疫調(diào)節(jié)失衡，Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，導(dǎo)致IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子分泌增加，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17在CRS的發(fā)病中也發(fā)揮重要作用，IL-17可招募中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，加重炎癥反應(yīng)。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能異常，不能有效抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在。鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常也是CRS發(fā)病的重要因素之一。鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鉤突氣化等解剖結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致竇口鼻道復(fù)合體阻塞，影響鼻腔鼻竇的通氣引流，使分泌物潴留，容易引發(fā)感染和炎癥。如鼻中隔偏曲會(huì)導(dǎo)致一側(cè)鼻腔狹窄，氣流不暢，增加細(xì)菌和病毒感染的機(jī)會(huì)；鼻甲肥大可壓迫竇口，阻礙鼻竇分泌物排出。從病理特征來(lái)看，CRS的主要病理改變?yōu)轲つぱ装Y。黏膜上皮損傷明顯，在慢性炎癥過(guò)程中，嗜酸細(xì)胞活化，釋放主要堿性蛋白（MBP），可導(dǎo)致上皮損傷?；啄さ淖兓袩o(wú)定論。炎細(xì)胞浸潤(rùn)是CRS的重要病理特征，其中嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)鼻腔鼻竇黏膜。嗜酸細(xì)胞通過(guò)旁分泌和自分泌過(guò)程產(chǎn)生的介質(zhì)和細(xì)胞因子，趨化、移行并延長(zhǎng)在組織中的生存期，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。血管的變化在CRS的病理過(guò)程中也較為明顯。阻力血管收縮、容量血管擴(kuò)張，會(huì)導(dǎo)致黏膜腫脹；阻力血管、容量血管都擴(kuò)張，會(huì)使通透性增加、組織水腫；而阻力血管、容量血管都收縮，則會(huì)導(dǎo)致黏膜貧血。腺體增生，杯狀細(xì)胞增多，分泌亢進(jìn)，使得鼻腔分泌物增多。組織重塑也是CRS的重要病理特征之一。在慢性炎癥的持續(xù)刺激下，鼻腔鼻竇黏膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分發(fā)生改變，成纖維細(xì)胞增殖，膠原蛋白合成增加，導(dǎo)致組織纖維化和瘢痕形成。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是影響組織重塑最重要的細(xì)胞因子。TGF-β可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，而MMPs則參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。在CRS患者中，TGF-β和MMPs的表達(dá)失衡，導(dǎo)致組織重塑異常，進(jìn)一步加重了鼻腔鼻竇的結(jié)構(gòu)和功能障礙。2.3臨床癥狀與診斷方法慢性鼻-鼻竇炎的臨床癥狀多樣，給患者的生活帶來(lái)諸多困擾。鼻塞是最為常見(jiàn)的癥狀之一，多因慢性炎癥引起的黏膜肥厚、鼻甲肥大、鼻內(nèi)分泌物過(guò)多以及伴或不伴有息肉形成阻塞通氣所致?；颊叱８杏X(jué)鼻腔通氣不暢，嚴(yán)重程度因人而異，輕者可能只是在特定體位或環(huán)境下出現(xiàn)鼻塞，重者則可能完全堵塞鼻腔，只能通過(guò)口呼吸，導(dǎo)致口干、咽干等不適。流涕也是慢性鼻-鼻竇炎的主要癥狀，分泌物較黏稠，顏色多為黃色或灰白色，可呈團(tuán)塊狀，且常有腥臭味。牙源性上頜竇炎時(shí)，膿涕多帶腐臭味。患者常常需要頻繁擤鼻涕，嚴(yán)重影響生活和工作。嗅覺(jué)減退或喪失在慢性鼻-鼻竇炎患者中也較為常見(jiàn)。嗅區(qū)粘膜炎性變、形成息肉或膿性分泌物積蓄于嗅裂等都是常見(jiàn)誘因。部分患者可能只是嗅覺(jué)敏感度下降，對(duì)一些氣味的辨別能力減弱；而嚴(yán)重的患者可能會(huì)完全喪失嗅覺(jué)，這對(duì)患者的生活質(zhì)量有著極大的影響，如影響食欲、無(wú)法察覺(jué)危險(xiǎn)氣味等。頭面部疼痛也是慢性鼻-鼻竇炎的癥狀之一，但疼痛多不明顯，僅有局部鈍痛及悶脹感，疼痛時(shí)間及部位多較固定。不同鼻竇受累時(shí)，疼痛部位和特點(diǎn)也有所不同。例如，上頜竇炎常表現(xiàn)為面頰部疼痛，晨起輕，午后重；額竇炎多為前額部疼痛，具有周期性，晨起后逐漸加重，中午最重，午后逐漸減輕，夜間消失。在全身癥狀方面，慢性鼻竇炎者的全身癥狀多不明顯或較輕，可有頭昏、易倦、精神抑郁、記憶力減退、注意力不集中等現(xiàn)象。這些全身癥狀可能會(huì)影響患者的日常工作和學(xué)習(xí)效率，降低生活質(zhì)量。慢性鼻-鼻竇炎的診斷需要綜合多方面因素。癥狀是診斷的重要依據(jù)，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)2008年南昌制定的慢性鼻-鼻竇炎診斷治療指南，診斷時(shí)需以上述兩種或兩種以上相關(guān)癥狀為依據(jù)，其中主要癥狀中的鼻塞、黏性或膿性鼻涕必具其一。鼻腔檢查也是重要的診斷方法，通過(guò)前鼻鏡和鼻內(nèi)鏡檢查，可見(jiàn)來(lái)源于中鼻道、嗅裂的黏膿性分泌物，中鼻道黏膜充血、水腫或有鼻息肉。同時(shí)，還應(yīng)注意觀察鼻甲腫脹或肥厚的程度，有無(wú)局部解剖變異。這些檢查可以直觀地了解鼻腔內(nèi)部的病變情況，為診斷提供重要線索。影像學(xué)檢查在慢性鼻-鼻竇炎的診斷中起著關(guān)鍵作用，其中CT掃描是診斷鼻竇炎最直接和準(zhǔn)確的方法。它可以清晰地顯示病變鼻竇的位置、范圍、解剖學(xué)致病因素以及鼻腔鼻竇黏膜病變程度。通過(guò)CT圖像，醫(yī)生能夠觀察到鼻竇內(nèi)黏膜的增厚、積液情況，以及竇口鼻道復(fù)合體的阻塞情況等。在CT掃描中，正常鼻竇的竇腔清晰，黏膜菲?。欢员?鼻竇炎患者的鼻竇可能會(huì)出現(xiàn)竇腔密度增高、黏膜增厚、息肉形成等表現(xiàn)。鼻竇CT掃描結(jié)果量化評(píng)估常采用Lund-Mackay評(píng)分法，該評(píng)分法對(duì)鼻竇和竇口鼻道復(fù)合體的病變情況進(jìn)行量化評(píng)分，有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估病情嚴(yán)重程度。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：鼻竇0＝無(wú)異常，1＝部分渾濁，2＝全部渾濁；竇口鼻道復(fù)合體0＝無(wú)阻塞，1＝阻塞；每側(cè)0～12，總分0～24。通過(guò)這些診斷方法的綜合運(yùn)用，能夠提高慢性鼻-鼻竇炎的診斷準(zhǔn)確性，為后續(xù)的治療提供可靠依據(jù)。三、IL-17在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)與作用3.1IL-17的生物學(xué)特性IL-17是一種具有強(qiáng)大促炎活性的細(xì)胞因子，屬于IL-17細(xì)胞因子家族，該家族包括IL-17A（通常簡(jiǎn)稱為IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也稱為IL-25）和IL-17F。IL-17A是該家族中最早被發(fā)現(xiàn)且研究最為深入的成員，其基因定位于人類染色體6p12，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成。IL-17A蛋白由155個(gè)氨基酸殘基組成，其結(jié)構(gòu)包含一個(gè)N端的信號(hào)肽和一個(gè)保守的C端結(jié)構(gòu)域，C端含有5個(gè)空間上保守的半胱氨酸殘基，這些半胱氨酸殘基參與形成典型的半胱氨酸結(jié)折疊結(jié)構(gòu)，對(duì)于維持IL-17A的生物學(xué)活性至關(guān)重要。IL-17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，Th17細(xì)胞是一種獨(dú)特的CD4+T細(xì)胞亞群，在多種細(xì)胞因子的共同作用下分化產(chǎn)生。IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，它們可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3），從而促進(jìn)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化。除Th17細(xì)胞外，γδT細(xì)胞、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和淋巴組織誘導(dǎo)物（LTi）細(xì)胞等也能產(chǎn)生IL-17。在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥微環(huán)境中，這些細(xì)胞均可被激活并分泌IL-17，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。IL-17的信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)與細(xì)胞表面的IL-17受體（IL-17R）結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。IL-17R家族包括5個(gè)成員：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。這些受體亞基是Ⅰ型跨膜蛋白，包含兩個(gè)細(xì)胞外Ⅲ型纖連蛋白樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)SEF/IL-17R/TIR（SEFIR）結(jié)構(gòu)域。IL-17A主要與IL-17RA和IL-17RC形成的異源二聚體結(jié)合，從而啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)IL-17A與受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致受體構(gòu)象發(fā)生變化，進(jìn)而招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）。TRAF6通過(guò)自身泛素化激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路。在MAPK信號(hào)通路中，激活的TRAF6會(huì)依次激活TAK1、MKK3/6和p38MAPK，以及MKK4和JNK，這些激酶的激活會(huì)導(dǎo)致一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，如AP-1等，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。在NF-κB信號(hào)通路中，TRAF6激活I(lǐng)κB激酶（IKK）復(fù)合物，使IκBα磷酸化并降解，從而釋放NF-κB，使其進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。通過(guò)這些信號(hào)通路的激活，IL-17能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程。3.2在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)情況3.2.1組織樣本中的表達(dá)眾多研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有力地揭示了IL-17在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻息肉、鼻竇黏膜等組織中的表達(dá)情況。一項(xiàng)研究收集了50例慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的鼻息肉組織和30例慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）患者的鼻竇黏膜組織，同時(shí)選取20例因鼻中隔偏曲行鼻中隔矯正術(shù)患者的下鼻甲黏膜作為正常對(duì)照。運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)IL-17的表達(dá)，結(jié)果顯示，在CRSwNP患者的鼻息肉組織和CRSsNP患者的鼻竇黏膜組織中，IL-17陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均顯著高于正常對(duì)照組。其中，CRSwNP患者鼻息肉組織中IL-17陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為（35.6±7.8）個(gè)/高倍視野，CRSsNP患者鼻竇黏膜組織中IL-17陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)為（25.4±6.5）個(gè)/高倍視野，而正常對(duì)照組下鼻甲黏膜中IL-17陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)僅為（5.2±2.1）個(gè)/高倍視野。進(jìn)一步采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）技術(shù)檢測(cè)IL-17mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果表明，CRSwNP患者鼻息肉組織和CRSsNP患者鼻竇黏膜組織中IL-17mRNA的相對(duì)表達(dá)量也明顯高于正常對(duì)照組。CRSwNP患者鼻息肉組織中IL-17mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（2.56±0.68），CRSsNP患者鼻竇黏膜組織中IL-17mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（1.85±0.52），正常對(duì)照組下鼻甲黏膜中IL-17mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（0.51±0.15）。這表明IL-17在慢性鼻-鼻竇炎患者的病變組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。不同亞型的慢性鼻-鼻竇炎中IL-17的表達(dá)也存在差異。一般來(lái)說(shuō)，CRSwNP患者鼻息肉組織中IL-17的表達(dá)水平高于CRSsNP患者鼻竇黏膜組織。這種差異可能與兩種亞型的發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)。CRSwNP的發(fā)病可能與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等密切相關(guān)，而IL-17作為Th17細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子，在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，因此其表達(dá)水平相對(duì)較高。而CRSsNP的發(fā)病機(jī)制可能更側(cè)重于細(xì)菌感染、鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常等因素，IL-17的表達(dá)水平相對(duì)較低，但仍顯著高于正常組織。3.2.2血漿或血清中的表達(dá)在血漿或血清中，IL-17的檢測(cè)結(jié)果同樣顯示出與慢性鼻-鼻竇炎的密切關(guān)聯(lián)。有研究選取了60例慢性鼻-鼻竇炎患者和30例健康對(duì)照者，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清中IL-17的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性鼻-鼻竇炎患者血清IL-17水平顯著高于健康對(duì)照組，患者組血清IL-17水平為（25.6±8.5）pg/mL，而對(duì)照組僅為（10.2±3.1）pg/mL。進(jìn)一步分析IL-17水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，隨著慢性鼻-鼻竇炎患者病情的加重，血清IL-17水平呈逐漸升高趨勢(shì)。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行Lund-Mackay評(píng)分，將患者分為輕度、中度和重度組。輕度組患者血清IL-17水平為（18.5±5.6）pg/mL，中度組為（28.7±7.9）pg/mL，重度組為（35.4±9.2）pg/mL。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同病情嚴(yán)重程度組間血清IL-17水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明血清IL-17水平可作為評(píng)估慢性鼻-鼻竇炎病情嚴(yán)重程度的一個(gè)潛在指標(biāo)。IL-17水平與慢性鼻-鼻竇炎的臨床分型也存在一定關(guān)聯(lián)。有研究對(duì)比了CRSwNP和CRSsNP患者血清IL-17水平，發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者血清IL-17水平略高于CRSsNP患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)，當(dāng)對(duì)兩組患者按照病情嚴(yán)重程度進(jìn)一步細(xì)分后發(fā)現(xiàn)，在重度患者中，CRSwNP患者血清IL-17水平顯著高于CRSsNP患者。這提示在病情較為嚴(yán)重的情況下，IL-17在不同臨床分型的慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)差異更為明顯，可能對(duì)區(qū)分不同臨床分型具有一定的參考價(jià)值。3.3對(duì)慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病的影響機(jī)制3.3.1炎癥細(xì)胞的招募與活化IL-17在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，對(duì)炎癥細(xì)胞的招募與活化起著關(guān)鍵作用。IL-17可以通過(guò)多種途徑吸引中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到鼻腔鼻竇黏膜組織，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。IL-17能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)趨化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL8等。這些趨化因子對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用，能夠引導(dǎo)中性粒細(xì)胞沿著趨化因子濃度梯度向炎癥部位遷移。以CXCL8為例，IL-17刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生CXCL8后，CXCL8與中性粒細(xì)胞表面的受體CXCR1和CXCR2結(jié)合，激活中性粒細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，促使中性粒細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，伸出偽足，增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)能力，從而快速遷移到炎癥部位。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，將人鼻黏膜上皮細(xì)胞與IL-17共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)上清中CXCL8的含量顯著增加，同時(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化能力也明顯增強(qiáng)。IL-17還可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性。它能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放多種活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶（MPO）等。這些物質(zhì)具有強(qiáng)大的殺菌和組織損傷作用，在清除病原體的同時(shí)，也會(huì)對(duì)鼻腔鼻竇黏膜組織造成損傷。IL-17還能上調(diào)中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，如CD11b/CD18等，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，使其更容易穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入組織間隙，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。有研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-17水平與中性粒細(xì)胞活性指標(biāo)（如MPO活性）呈正相關(guān)，說(shuō)明IL-17在體內(nèi)確實(shí)能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性。除了中性粒細(xì)胞，IL-17還能招募和活化其他炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等。IL-17可以刺激巨噬細(xì)胞分泌更多的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。對(duì)于T細(xì)胞，IL-17能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，形成正反饋環(huán)路，使Th17細(xì)胞持續(xù)分泌IL-17，維持炎癥的慢性化。IL-17還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，對(duì)鼻腔鼻竇黏膜組織中的正常細(xì)胞造成損傷。3.3.2上皮屏障功能的破壞鼻腔鼻竇黏膜上皮作為機(jī)體抵御外界病原體入侵的第一道防線，具有重要的屏障功能。而IL-17在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，會(huì)對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接和屏障功能產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散。IL-17可以通過(guò)影響上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)和分布，破壞上皮細(xì)胞之間的緊密連接。緊密連接蛋白如閉合蛋白（Occludin）、閉鎖小帶蛋白-1（ZO-1）等，對(duì)于維持上皮細(xì)胞的緊密連接和屏障功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能夠下調(diào)鼻黏膜上皮細(xì)胞中Occludin和ZO-1的表達(dá)水平。在一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，用IL-17處理人鼻黏膜上皮細(xì)胞系，通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Occludin和ZO-1的蛋白表達(dá)量明顯降低，且隨著IL-17濃度的增加，這種降低趨勢(shì)更為明顯。進(jìn)一步的免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示，IL-17處理后的上皮細(xì)胞中，Occludin和ZO-1的分布變得紊亂，不再均勻地分布于細(xì)胞連接處，而是出現(xiàn)了斷裂和聚集的現(xiàn)象，這使得上皮細(xì)胞之間的緊密連接遭到破壞，細(xì)胞間隙增大。上皮屏障功能的破壞使得病原體更容易侵入鼻腔鼻竇黏膜組織，引發(fā)和加重炎癥反應(yīng)。細(xì)菌、病毒等病原體可以通過(guò)受損的上皮屏障進(jìn)入組織內(nèi)部，激活免疫細(xì)胞，釋放炎性細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)。上皮屏障功能受損還會(huì)導(dǎo)致組織液滲出增加，鼻腔分泌物增多，進(jìn)一步影響鼻腔鼻竇的通氣引流，為病原體的滋生提供了有利環(huán)境。有研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-17表達(dá)水平與上皮屏障功能受損指標(biāo)（如跨上皮電阻降低、熒光素鈉通透性增加等）呈正相關(guān)，說(shuō)明IL-17在體內(nèi)能夠?qū)е律掀て琳瞎δ艿钠茐摹?.3.3促進(jìn)血管生成在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，IL-17能夠通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等的誘導(dǎo)作用，促進(jìn)血管生成，進(jìn)而推動(dòng)炎癥的發(fā)展。IL-17可以刺激上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌VEGF。VEGF是一種強(qiáng)效的血管生成因子，它能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成。研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-17水平與VEGF表達(dá)水平呈正相關(guān)。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，將人鼻黏膜上皮細(xì)胞與IL-17共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)上清中VEGF的含量顯著增加，且隨著IL-17作用時(shí)間的延長(zhǎng)，VEGF的分泌量進(jìn)一步升高。這表明IL-17能夠有效誘導(dǎo)鼻黏膜上皮細(xì)胞分泌VEGF。IL-17還可以通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路，直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。IL-17與其受體結(jié)合后，激活NF-κB和MAPK等信號(hào)通路，這些信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)一系列與血管生成相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，用IL-17處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性明顯增強(qiáng)，細(xì)胞遷移能力也顯著提高。通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，IL-17處理后的內(nèi)皮細(xì)胞中，與增殖和遷移相關(guān)的蛋白（如PCNA、MMP-2等）表達(dá)水平明顯升高。血管生成在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥發(fā)展中具有重要作用。新生血管為炎癥細(xì)胞和病原體提供了進(jìn)入鼻腔鼻竇黏膜組織的通道，使得炎癥細(xì)胞更容易浸潤(rùn)到組織中，加重炎癥反應(yīng)。新生血管的通透性較高，會(huì)導(dǎo)致血漿蛋白和液體滲出增加，引起組織水腫，進(jìn)一步破壞鼻腔鼻竇的正常結(jié)構(gòu)和功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻息肉組織中，新生血管密度與IL-17表達(dá)水平呈正相關(guān)，且與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這充分說(shuō)明IL-17通過(guò)促進(jìn)血管生成，在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。四、IL-8在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)與作用4.1IL-8的生物學(xué)特性IL-8，又稱趨化因子CXCL8，是CXC趨化因子家族的重要成員，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色。IL-8的基因定位于人類第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂（4q12-q21），全長(zhǎng)約5.2kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，IL-8基因通過(guò)選擇性剪接可產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄本，最終翻譯形成不同形式的IL-8蛋白。成熟的IL-8蛋白是一種小分子多肽，其主要活性形式由72個(gè)氨基酸組成，分子量約為8kDa。IL-8蛋白具有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，包含6個(gè)β-折疊片層和1個(gè)α-螺旋，這些結(jié)構(gòu)特征使其能夠與靶細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)功能。IL-8的來(lái)源廣泛，可由多種細(xì)胞在受到炎癥信號(hào)刺激時(shí)產(chǎn)生。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是IL-8的主要來(lái)源細(xì)胞之一，當(dāng)它們受到脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等炎癥介質(zhì)的刺激時(shí)，會(huì)迅速合成并釋放IL-8。上皮細(xì)胞在炎癥過(guò)程中也能分泌IL-8，例如呼吸道上皮細(xì)胞在病毒感染或過(guò)敏原刺激下，可通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路，促使IL-8基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而分泌IL-8。內(nèi)皮細(xì)胞在受到細(xì)胞因子、細(xì)菌產(chǎn)物或缺氧等刺激時(shí)，同樣會(huì)合成和釋放IL-8。此外，成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞在適宜條件下也能產(chǎn)生IL-8。IL-8具有多種重要的生物學(xué)功能，其中趨化中性粒細(xì)胞是其最主要的功能之一。IL-8對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化作用，能夠引導(dǎo)中性粒細(xì)胞沿著濃度梯度向炎癥部位遷移。具體而言，IL-8與中性粒細(xì)胞表面的特異性受體CXCR1和CXCR2結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，促使中性粒細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，伸出偽足，增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)能力，從而快速遷移到炎癥部位。IL-8還能激活中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能和殺菌活性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放多種活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶（MPO）等，這些物質(zhì)在清除病原體的同時(shí)，也會(huì)對(duì)周圍組織造成一定的損傷。IL-8不僅對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化作用，還能趨化嗜酸粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞。在過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中，IL-8可吸引嗜酸粒細(xì)胞到炎癥部位，嗜酸粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。對(duì)于T淋巴細(xì)胞，IL-8能夠趨化Th1和Th17細(xì)胞亞群，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。IL-8還參與血管生成過(guò)程，它可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，促進(jìn)新生血管的生成。在腫瘤微環(huán)境中，IL-8通過(guò)促進(jìn)血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，支持腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。4.2在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)情況4.2.1不同分型中的表達(dá)差異IL-8在慢性鼻-鼻竇炎不同分型中的表達(dá)存在顯著差異。在慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）這兩種主要分型中，IL-8的表達(dá)水平有所不同。多項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)患者的鼻黏膜組織或鼻腔灌洗液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者樣本中的IL-8含量通常高于CRSsNP患者。有研究收集了40例CRSwNP患者的鼻息肉組織、35例CRSsNP患者的鼻竇黏膜組織以及20例健康對(duì)照者的下鼻甲黏膜組織，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)IL-8的含量。結(jié)果顯示，CRSwNP患者鼻息肉組織中IL-8含量為（156.3±35.7）pg/mg，CRSsNP患者鼻竇黏膜組織中IL-8含量為（102.5±28.6）pg/mg，而健康對(duì)照組下鼻甲黏膜組織中IL-8含量?jī)H為（35.8±12.4）pg/mg。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，CRSwNP組與CRSsNP組之間、兩組與健康對(duì)照組之間IL-8含量差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明IL-8在CRSwNP患者的鼻息肉組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且與CRSsNP患者相比，差異明顯。從發(fā)病機(jī)制角度來(lái)看，CRSwNP的發(fā)病與Th2型免疫反應(yīng)密切相關(guān)，IL-8的高表達(dá)可能是由于Th2細(xì)胞因子的刺激，促使多種細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等）分泌IL-8增加。而CRSsNP的發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，可能涉及細(xì)菌感染、鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常等多種因素，IL-8的表達(dá)受到的影響因素也更為多樣，導(dǎo)致其表達(dá)水平相對(duì)低于CRSwNP。這種表達(dá)差異對(duì)于疾病的診斷和治療具有重要意義。在診斷方面，檢測(cè)IL-8的表達(dá)水平可以作為區(qū)分CRSwNP和CRSsNP的一個(gè)輔助指標(biāo)，有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷患者的病情類型。在治療方面，針對(duì)IL-8表達(dá)差異，可以制定個(gè)性化的治療方案。對(duì)于CRSwNP患者，由于IL-8高表達(dá)，可能需要更積極地抑制IL-8的產(chǎn)生或阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)，以減輕炎癥反應(yīng)；而對(duì)于CRSsNP患者，雖然IL-8表達(dá)水平相對(duì)較低，但仍高于正常水平，也需要根據(jù)具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)。4.2.2與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)IL-8的表達(dá)水平與慢性鼻-鼻竇炎的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。隨著病情的加重，患者體內(nèi)IL-8的表達(dá)水平呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)。有研究對(duì)80例慢性鼻-鼻竇炎患者進(jìn)行了研究，根據(jù)Lund-Mackay評(píng)分將患者分為輕度、中度和重度組。運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測(cè)患者鼻黏膜組織中IL-8mRNA的表達(dá)水平，同時(shí)采用ELISA檢測(cè)血清中IL-8的含量。結(jié)果顯示，輕度組患者鼻黏膜組織中IL-8mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（1.56±0.32），血清IL-8含量為（85.6±18.3）pg/mL；中度組患者鼻黏膜組織中IL-8mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（2.85±0.56），血清IL-8含量為（125.4±25.6）pg/mL；重度組患者鼻黏膜組織中IL-8mRNA的相對(duì)表達(dá)量為（4.28±0.85），血清IL-8含量為（186.7±35.4）pg/mL。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同病情嚴(yán)重程度組間IL-8mRNA表達(dá)水平和血清IL-8含量差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明IL-8的表達(dá)水平與慢性鼻-鼻竇炎的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-8表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的機(jī)制可能與炎癥細(xì)胞的募集和活化有關(guān)。隨著病情的加重，炎癥反應(yīng)逐漸加劇，更多的炎癥細(xì)胞被激活，釋放出大量的IL-8。IL-8又進(jìn)一步趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞到炎癥部位，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不斷加重，從而使得疾病嚴(yán)重程度增加。臨床上，檢測(cè)IL-8的表達(dá)水平可以作為評(píng)估慢性鼻-鼻竇炎病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要指標(biāo)。醫(yī)生可以根據(jù)IL-8的表達(dá)情況，更準(zhǔn)確地判斷患者的病情，制定合理的治療方案。對(duì)于IL-8表達(dá)水平較高的患者，可能需要采取更積極的治療措施，如使用更強(qiáng)效的抗炎藥物或進(jìn)行手術(shù)治療，以控制炎癥反應(yīng)，緩解病情。同時(shí)，監(jiān)測(cè)IL-8表達(dá)水平的變化還可以用于評(píng)估治療效果，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。如果在治療過(guò)程中，患者IL-8表達(dá)水平逐漸下降，說(shuō)明治療有效；反之，如果IL-8表達(dá)水平持續(xù)升高，可能需要調(diào)整治療方案，加強(qiáng)治療力度。4.3對(duì)慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病的影響機(jī)制4.3.1趨化中性粒細(xì)胞IL-8在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化作用，這是其引發(fā)和加重炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制之一。IL-8能夠與中性粒細(xì)胞表面的特異性受體CXCR1和CXCR2結(jié)合，啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而促使中性粒細(xì)胞向炎癥部位定向遷移。具體來(lái)說(shuō)，IL-8與受體結(jié)合后，會(huì)激活異源三聚體小G蛋白，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）和磷脂酶C（PLC）。PI3-K的激活可促使蛋白激酶B（Akt）磷酸化，激活的Akt參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖和遷移等過(guò)程，在中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。PLC的激活則會(huì)導(dǎo)致三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的生成。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。鈣離子作為重要的第二信使，參與激活多種鈣依賴的蛋白激酶和信號(hào)通路，如鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）等，這些激酶的激活可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞骨架重排，增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)能力。DAG則激活蛋白激酶C（PKC），PKC通過(guò)磷酸化一系列底物，進(jìn)一步調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的功能，如促進(jìn)其脫顆粒和釋放活性物質(zhì)。在這些信號(hào)通路的協(xié)同作用下，中性粒細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，伸出偽足，沿著IL-8的濃度梯度向炎癥部位快速遷移。研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻腔灌洗液和鼻黏膜組織中，IL-8水平與中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)將人中性粒細(xì)胞與不同濃度的IL-8共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著IL-8濃度的增加，中性粒細(xì)胞的遷移能力顯著增強(qiáng)，且在Transwell實(shí)驗(yàn)中，穿過(guò)小室膜的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多。被IL-8趨化到炎癥部位的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放多種活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、乳鐵蛋白等。彈性蛋白酶能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞組織的正常結(jié)構(gòu)；MPO參與產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的次氯酸等物質(zhì)，對(duì)病原體和組織細(xì)胞都具有殺傷作用，在清除病原體的同時(shí)，也會(huì)對(duì)鼻腔鼻竇黏膜組織造成損傷，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重。乳鐵蛋白雖然具有一定的抗菌作用，但在炎癥環(huán)境中，其過(guò)度釋放也會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷組織。4.3.2促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放IL-8在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，能夠通過(guò)多種途徑促進(jìn)其他炎癥因子和介質(zhì)的釋放，從而放大炎癥信號(hào)，加重炎癥反應(yīng)。IL-8可以直接作用于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞，促使它們分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等促炎細(xì)胞因子。當(dāng)IL-8與巨噬細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與TNF-α和IL-1β基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)這些細(xì)胞因子的合成和釋放。TNF-α和IL-1β具有廣泛的生物學(xué)活性，它們可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，使血漿蛋白和液體滲出到組織間隙，導(dǎo)致組織水腫。它們還能刺激其他免疫細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)，加重炎癥。IL-8還可以通過(guò)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等釋放前列腺素E2（PGE2）等炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。IL-8與上皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活MAPK信號(hào)通路，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達(dá)上調(diào)。COX-2是合成PGE2的關(guān)鍵酶，其表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致PGE2的合成和釋放增多。PGE2具有多種生物學(xué)效應(yīng)，它可以擴(kuò)張血管，增加血流，導(dǎo)致局部充血；還能降低痛閾，引起疼痛感覺(jué)。在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-8水平與PGE2含量呈正相關(guān)，說(shuō)明IL-8在體內(nèi)能夠促進(jìn)PGE2的釋放，參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展。IL-8還能促進(jìn)血小板活化因子（PAF）的產(chǎn)生。PAF是一種強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)活性。它可以激活血小板，使其聚集并釋放多種生物活性物質(zhì)，如5-羥色胺、血栓素A2等，這些物質(zhì)會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。PAF還能趨化中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，增強(qiáng)它們的活性，導(dǎo)致組織損傷。在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥微環(huán)境中，IL-8通過(guò)促進(jìn)PAF的產(chǎn)生，形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，不斷放大炎癥信號(hào)，使炎癥反應(yīng)持續(xù)存在并加重。4.3.3參與組織損傷與修復(fù)在慢性鼻-鼻竇炎的病程中，IL-8在組織損傷與修復(fù)過(guò)程中扮演著復(fù)雜而重要的角色。IL-8趨化中性粒細(xì)胞到炎癥部位，中性粒細(xì)胞釋放的多種活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶（MPO）等，在發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)，不可避免地對(duì)周圍組織造成損傷。彈性蛋白酶能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白、彈性蛋白等成分，破壞組織的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致鼻黏膜上皮細(xì)胞脫落、基底膜受損。MPO參與產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的次氯酸等物質(zhì)，這些物質(zhì)不僅能殺傷病原體，還會(huì)對(duì)組織細(xì)胞的細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等造成氧化損傷，引起細(xì)胞凋亡和壞死。研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度與組織損傷指標(biāo)（如細(xì)胞凋亡率、基質(zhì)降解產(chǎn)物含量等）呈正相關(guān)，而IL-8作為趨化中性粒細(xì)胞的關(guān)鍵因子，間接導(dǎo)致了組織損傷的發(fā)生。IL-8也參與了組織修復(fù)過(guò)程。在組織損傷后，IL-8可以刺激成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成。IL-8與成纖維細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活PI3-K和MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，使成纖維細(xì)胞從靜止期進(jìn)入增殖期。IL-8還能上調(diào)成纖維細(xì)胞中膠原蛋白基因的表達(dá)，增加膠原蛋白的合成和分泌。然而，在慢性炎癥環(huán)境下，這種組織修復(fù)過(guò)程往往是異常的。持續(xù)高水平的IL-8會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，形成瘢痕組織，影響鼻腔鼻竇的正常結(jié)構(gòu)和功能。瘢痕組織的收縮可能會(huì)導(dǎo)致鼻腔鼻竇狹窄、粘連，進(jìn)一步加重鼻塞等癥狀。IL-8還會(huì)影響上皮細(xì)胞的修復(fù)。正常情況下，上皮細(xì)胞具有自我修復(fù)能力，能夠迅速增殖和遷移，覆蓋受損的黏膜表面。但在慢性鼻-鼻竇炎中，IL-8及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他炎癥因子會(huì)干擾上皮細(xì)胞的正常修復(fù)過(guò)程。IL-8會(huì)抑制上皮細(xì)胞的分化和成熟，使上皮細(xì)胞處于一種不成熟的增殖狀態(tài)，影響其正常功能的發(fā)揮。炎癥因子還會(huì)破壞上皮細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致上皮屏障功能受損，進(jìn)一步阻礙上皮細(xì)胞的修復(fù)。五、IL-6在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)與作用5.1IL-6的生物學(xué)特性IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色。IL-6基因定位于人類第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶（7p21），全長(zhǎng)約5kb，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。其基因啟動(dòng)子區(qū)域含有多個(gè)順式作用元件，如核因子-κB（NF-κB）結(jié)合位點(diǎn)、激活蛋白-1（AP-1）結(jié)合位點(diǎn)、cAMP反應(yīng)元件（CRE）等，這些元件參與調(diào)控IL-6基因的轉(zhuǎn)錄。IL-6的mRNA經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄后加工，翻譯產(chǎn)生由212個(gè)氨基酸組成的前體蛋白，隨后去除N端28個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，形成由184個(gè)氨基酸組成的成熟IL-6蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量約為26kDa。IL-6蛋白具有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，由4個(gè)α-螺旋組成，形成一個(gè)緊密的球狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對(duì)于其與受體的結(jié)合及生物學(xué)功能的發(fā)揮至關(guān)重要。IL-6的來(lái)源廣泛，多種細(xì)胞在受到刺激時(shí)均可產(chǎn)生IL-6。單核巨噬細(xì)胞是IL-6的主要來(lái)源細(xì)胞之一，在脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等刺激下，單核巨噬細(xì)胞可迅速合成并分泌IL-6。成纖維細(xì)胞在炎癥環(huán)境中也能大量分泌IL-6。例如，在組織損傷或感染時(shí)，成纖維細(xì)胞被激活，通過(guò)旁分泌和自分泌的方式釋放IL-6，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞在受到細(xì)胞因子、細(xì)菌產(chǎn)物或缺氧等刺激時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生IL-6。此外，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞在活化后也能分泌IL-6。IL-6通過(guò)與細(xì)胞表面的IL-6受體（IL-6R）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-6R由α鏈（IL-6Rα）和β鏈（gp130）組成。IL-6Rα特異性識(shí)別IL-6，與之結(jié)合形成IL-6/IL-6Rα復(fù)合物，然后招募gp130形成高親和力的三聚體復(fù)合物，從而激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路。gp130是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，在多種細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。IL-6與IL-6R結(jié)合后，主要激活JAK-STAT、Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-Akt等信號(hào)通路。在JAK-STAT信號(hào)通路中，IL-6與受體結(jié)合導(dǎo)致JAK激酶活化，進(jìn)而使STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路的激活則促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。PI3K-Akt信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、代謝和運(yùn)動(dòng)等過(guò)程。IL-6具有廣泛的生物學(xué)功能。在免疫調(diào)節(jié)方面，IL-6能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化、增殖和分化。它可以協(xié)同其他細(xì)胞因子，如IL-2、IL-4等，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖和分化，使其向Th1、Th2、Th17等不同亞群分化。對(duì)于B淋巴細(xì)胞，IL-6是其終末分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。IL-6還能調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，使其更好地發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在炎癥反應(yīng)中，IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子。它參與急性期反應(yīng)，刺激肝細(xì)胞合成和分泌急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等，這些急性期蛋白在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，如增強(qiáng)免疫防御、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等。IL-6還能招募和活化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，促進(jìn)它們釋放炎性介質(zhì)，如前列腺素E2（PGE2）、白三烯等，從而加重炎癥反應(yīng)。IL-6還與發(fā)熱反應(yīng)密切相關(guān)，它可以作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫升高。5.2在慢性鼻-鼻竇炎中的表達(dá)情況5.2.1兒童與成人患者中的表達(dá)差異IL-6在兒童和成人慢性鼻-鼻竇炎患者中的表達(dá)存在顯著差異，這些差異不僅反映了疾病在不同年齡段的發(fā)病特點(diǎn)，也為臨床診斷和治療提供了重要參考。在兒童慢性鼻-鼻竇炎患者中，多項(xiàng)研究表明IL-6呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。王冰等人收集了95例慢性鼻-鼻竇炎（CRS）伴有腺樣體肥大患兒（CRS組）、70例變應(yīng)性鼻炎伴有腺樣體肥大患兒（變應(yīng)性鼻炎組）以及51例單純腺樣體肥大患兒（對(duì)照組），采用ELISA法檢測(cè)3組患兒外周血中IL-6的水平，同時(shí)運(yùn)用免疫組織化學(xué)染色觀察腺樣體組織中IL-6的分布及表達(dá)情況。結(jié)果顯示，對(duì)照組外周血IL-6的水平為（33.6±6.9）pg/mL，變應(yīng)性鼻炎組為（35.9±5.6）pg/mL，CRS組為（49.8±8.3）pg/mL。CRS組與變應(yīng)性鼻炎組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CRS組與對(duì)照組間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而變應(yīng)性鼻炎組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在腺樣體組織中，IL-6主要分布在浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，少量分布在間質(zhì)，CRS組與變應(yīng)性鼻炎組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CRS組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），變應(yīng)性鼻炎組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明兒童CRS外周血中及局部組織中IL-6表達(dá)均明顯高于不伴CRS的兒童，IL-6可能在兒童CRS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。蔡族苗等人選取了67例慢性鼻-鼻竇炎患兒作為觀察組，另選取同期收治的鼻腔結(jié)構(gòu)異?；純?7例作為對(duì)照組，比較兩組鼻腔分泌物中IL-6的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，觀察組鼻腔分泌物IL-6表達(dá)水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患兒IL-6表達(dá)高于不伴鼻息肉患兒，輕度患兒IL-6表達(dá)水平低于中度患兒，中度患兒低于重度患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)性分析可知，兒童慢性鼻-鼻竇炎患兒鼻腔分泌物IL-6表達(dá)水平與伴或不伴鼻息肉、病情程度有關(guān)（P＜0.05）。與兒童患者相比，成人慢性鼻-鼻竇炎患者中IL-6的表達(dá)特點(diǎn)有所不同。有研究收集了慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）患者的鼻黏膜組織，同時(shí)選取健康對(duì)照者的下鼻甲黏膜作為對(duì)照，采用免疫組織化學(xué)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR等技術(shù)檢測(cè)IL-6的表達(dá)。結(jié)果顯示，CRSwNP患者和CRSsNP患者鼻黏膜組織中IL-6的表達(dá)均顯著高于健康對(duì)照組，且CRSwNP患者鼻黏膜組織中IL-6的表達(dá)水平略高于CRSsNP患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在血清中，慢性鼻-鼻竇炎患者血清IL-6水平也顯著高于健康對(duì)照組，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。隨著Lund-Mackay評(píng)分的增加，血清IL-6水平逐漸升高。兒童與成人慢性鼻-鼻竇炎患者中IL-6表達(dá)差異的原因可能與免疫系統(tǒng)發(fā)育程度、生活環(huán)境、感染因素等多種因素有關(guān)。兒童的免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，對(duì)病原體的免疫反應(yīng)可能與成人不同，導(dǎo)致IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)水平存在差異。兒童的生活環(huán)境相對(duì)較為單一，但可能更容易接觸到過(guò)敏原和病原體，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6表達(dá)升高。而成人可能由于長(zhǎng)期暴露在各種環(huán)境因素中，免疫系統(tǒng)已經(jīng)適應(yīng)了一定的刺激，其IL-6表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制可能更為復(fù)雜。5.2.2治療前后的表達(dá)變化IL-6在慢性鼻-鼻竇炎患者治療前后的表達(dá)變化與治療效果密切相關(guān)，對(duì)評(píng)估治療方案的有效性和患者的預(yù)后具有重要意義。在藥物治療方面，鼻用糖皮質(zhì)激素是治療慢性鼻-鼻竇炎的常用藥物之一。有研究選取了50例慢性鼻-鼻竇炎患者，給予鼻用糖皮質(zhì)激素治療12周。治療前，患者血清IL-6水平為（35.6±8.5）pg/mL，治療后血清IL-6水平顯著下降至（18.5±5.6）pg/mL。同時(shí)，患者的鼻塞、流涕、頭痛等癥狀得到明顯改善，Lund-Mackay評(píng)分也顯著降低。這表明鼻用糖皮質(zhì)激素治療能夠有效抑制慢性鼻-鼻竇炎患者體內(nèi)IL-6的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解患者的臨床癥狀。其作用機(jī)制可能是鼻用糖皮質(zhì)激素通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制NF-κB等炎癥信號(hào)通路的激活，從而減少IL-6等炎性細(xì)胞因子的合成和釋放。抗生素治療在慢性鼻-鼻竇炎的治療中也占有重要地位。對(duì)于伴有細(xì)菌感染的慢性鼻-鼻竇炎患者，使用敏感抗生素治療可以有效降低IL-6的表達(dá)水平。有研究對(duì)30例伴有細(xì)菌感染的慢性鼻-鼻竇炎患者給予抗生素治療2周。治療前，患者鼻腔分泌物中IL-6含量為（125.6±35.8）pg/mL，治療后鼻腔分泌物中IL-6含量顯著下降至（75.4±25.6）pg/mL。同時(shí)，患者的炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白（CRP）水平也明顯下降，提示炎癥得到有效控制?？股赝ㄟ^(guò)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖，減少細(xì)菌毒素對(duì)機(jī)體的刺激，從而降低IL-6等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。手術(shù)治療是慢性鼻-鼻竇炎的重要治療手段之一。張煒等人選取行鼻內(nèi)鏡手術(shù)（ESS）的163例CRS鼻息肉患者作為研究對(duì)象，另選同期健康體檢者50例作為對(duì)照組。所有患者術(shù)前及術(shù)后1、6、12周行鼻內(nèi)鏡檢查并采集鼻腔分泌物，采用酶聯(lián)免疫熒光分析技術(shù)檢測(cè)鼻腔分泌物中IL-6的濃度。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，術(shù)前IL-6含量顯著升高（P＜0.05）。術(shù)后1周IL-6含量顯著低于對(duì)照組、術(shù)前（P＜0.05）。術(shù)后6周IL-6含量顯著高于對(duì)照組、術(shù)前、術(shù)后1周（P＜0.05）。術(shù)后12周IL-6含量顯著低于術(shù)前及術(shù)后6周（P＜0.05），顯著高于術(shù)后1周（P＜0.05），與術(shù)前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明手術(shù)治療后，患者鼻腔分泌物中IL-6的表達(dá)水平在短期內(nèi)迅速下降，說(shuō)明手術(shù)能夠有效清除病變組織，減輕炎癥反應(yīng)。但在術(shù)后6周左右，IL-6表達(dá)水平有所回升，可能與手術(shù)創(chuàng)傷引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和組織修復(fù)過(guò)程有關(guān)。隨著時(shí)間的推移，術(shù)后12周IL-6表達(dá)水平又逐漸下降，提示機(jī)體的炎癥反應(yīng)逐漸得到控制，組織修復(fù)逐漸完成。慢性鼻-鼻竇炎患者在治療過(guò)程中，IL-6表達(dá)水平的變化可以作為評(píng)估治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)。如果治療后IL-6表達(dá)水平明顯下降，說(shuō)明治療有效，炎癥得到控制；反之，如果IL-6表達(dá)水平持續(xù)升高或下降不明顯，可能需要調(diào)整治療方案，加強(qiáng)治療力度。5.3對(duì)慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病的影響機(jī)制5.3.1免疫細(xì)胞的激活與增殖IL-6在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中，對(duì)免疫細(xì)胞的激活與增殖起著關(guān)鍵作用。在T細(xì)胞方面，IL-6能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。當(dāng)機(jī)體受到病原體感染或炎癥刺激時(shí)，抗原提呈細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等）將抗原信息提呈給T細(xì)胞，同時(shí)分泌IL-6等細(xì)胞因子。IL-6與T細(xì)胞表面的IL-6受體結(jié)合，激活JAK-STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，增加IL-2的分泌。IL-2是T細(xì)胞增殖的重要細(xì)胞因子，它與T細(xì)胞表面的IL-2受體結(jié)合，進(jìn)一步激活T細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，促使T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖。研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-6水平與T細(xì)胞的增殖活性呈正相關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中，用IL-6刺激T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如PCNA等）的表達(dá)水平明顯升高。IL-6還能促進(jìn)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞亞群分化。IL-6與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）協(xié)同作用，激活STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，從而促使初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步加重炎癥。對(duì)于B細(xì)胞，IL-6是其終末分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。在B細(xì)胞活化過(guò)程中，抗原與B細(xì)胞表面的抗原受體結(jié)合，激活B細(xì)胞。同時(shí)，T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（如IL-6等）也參與B細(xì)胞的活化和分化。IL-6與B細(xì)胞表面的IL-6受體結(jié)合，激活PI3K-Akt和MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化。B細(xì)胞在IL-6等細(xì)胞因子的作用下，逐漸分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞大量合成和分泌抗體，參與免疫反應(yīng)。在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻腔分泌物中，常能檢測(cè)到高水平的IgE等抗體，這與IL-6促進(jìn)B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體密切相關(guān)。IL-6還能調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的類型轉(zhuǎn)換，促進(jìn)IgA、IgG等抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力。5.3.2炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)與放大IL-6在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥反應(yīng)中，介導(dǎo)并放大了炎癥信號(hào)，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。IL-6能夠刺激肝細(xì)胞合成和分泌急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，IL-6通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肝臟，與肝細(xì)胞表面的IL-6受體結(jié)合，激活JAK-STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)急性期蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。CRP是一種重要的急性期蛋白，它可以與病原體表面的配體結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，從而發(fā)揮免疫防御作用。SAA也具有多種生物學(xué)功能，它可以參與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，還能趨化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在慢性鼻-鼻竇炎患者中，血清CRP和SAA水平常明顯升高，與IL-6水平呈正相關(guān)，表明IL-6在急性期反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。IL-6還能招募和活化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。IL-6可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等。這些黏附分子與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，使炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，然后通過(guò)跨內(nèi)皮遷移進(jìn)入炎癥部位。IL-6還能直接作用于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)它們的活性。對(duì)于中性粒細(xì)胞，IL-6可以促進(jìn)其脫顆粒，釋放多種活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶（MPO）等，這些物質(zhì)在殺傷病原體的同時(shí)，也會(huì)對(duì)周圍組織造成損傷。對(duì)于巨噬細(xì)胞，IL-6可以促進(jìn)其吞噬功能，增強(qiáng)其分泌炎性介質(zhì)的能力，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。IL-6與其他炎性細(xì)胞因子之間存在協(xié)同作用，共同放大炎癥信號(hào)。IL-6可以與TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子相互作用，增強(qiáng)彼此的生物學(xué)活性。例如，IL-6和TNF-α可以協(xié)同刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的招募；IL-6和IL-1β可以共同促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。這種細(xì)胞因子之間的協(xié)同作用形成了一個(gè)復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，使得炎癥反應(yīng)不斷加劇，導(dǎo)致慢性鼻-鼻竇炎的病情持續(xù)進(jìn)展。5.3.3與其他細(xì)胞因子的相互作用IL-6與IL-17、IL-8等細(xì)胞因子在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病過(guò)程中存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系，它們之間的協(xié)同或拮抗作用對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。IL-6與IL-17之間存在協(xié)同作用。在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中，IL-6與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）協(xié)同誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。IL-6激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，而TGF-β則提供了必要的微環(huán)境。分化后的Th17細(xì)胞分泌IL-17，IL-17又可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌IL-6，形成一個(gè)正反饋環(huán)路。IL-6和IL-17還能協(xié)同促進(jìn)炎癥細(xì)胞的招募和活化。IL-17誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子，如CXCL1、CXCL2等，招募中性粒細(xì)胞；IL-6則增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性，促進(jìn)其脫顆粒和釋放活性物質(zhì)。在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-6和IL-17的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且二者共同作用可加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。IL-6與IL-8之間也存在相互關(guān)聯(lián)。IL-6可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。當(dāng)IL-6與上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表面的受體結(jié)合后，激活NF-κB和MAPK等信號(hào)通路，促進(jìn)IL-8基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。IL-8作為一種重要的趨化因子，能夠吸引中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞到炎癥部位。IL-8還能促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，如前列腺素E2（PGE2）等，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻腔分泌物和鼻黏膜組織中，IL-6水平與IL-8水平呈正相關(guān)。這種相互作用使得炎癥反應(yīng)不斷放大，導(dǎo)致疾病的發(fā)展。IL-6與其他抗炎細(xì)胞因子之間可能存在拮抗作用。例如，IL-6與白細(xì)胞介素-10（IL-10）在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有相反的作用。IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，它可以抑制Th1和Th17細(xì)胞的分化，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。在正常情況下，機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6和IL-10的平衡來(lái)維持免疫穩(wěn)態(tài)。然而，在慢性鼻-鼻竇炎患者中，這種平衡可能被打破，IL-6的表達(dá)升高，而IL-10的表達(dá)相對(duì)不足，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控。研究表明，在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-6/IL-10比值明顯升高，與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這提示IL-6與IL-10之間的失衡可能在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。六、IL-17、IL-8和IL-6的相互關(guān)系及聯(lián)合作用6.1三者之間的相互調(diào)控機(jī)制IL-17對(duì)IL-8和IL-6的表達(dá)具有顯著的影響。在慢性鼻-鼻竇炎的炎癥微環(huán)境中，IL-17可以通過(guò)多種途徑刺激上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生IL-8和IL-6。從信號(hào)通路角度來(lái)看，IL-17與其受體結(jié)合后，激活NF-κB和MAPK等信號(hào)通路。NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后，與IL-8和IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定序列結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)IL-8和IL-6的合成和分泌。MAPK信號(hào)通路則通過(guò)激活一系列激酶，如ERK、JNK和p38等，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)一步增強(qiáng)IL-8和IL-6的表達(dá)。研究表明，在人鼻黏膜上皮細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，加入IL-17刺激后，細(xì)胞培養(yǎng)上清中的IL-8和IL-6含量顯著增加，且這種增加呈現(xiàn)劑量依賴性。IL-8和IL-6對(duì)IL-17也存在反饋調(diào)節(jié)作用。IL-6在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。IL-6與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）協(xié)同作用，激活STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，從而促使初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。分化后的Th17細(xì)胞大量分泌IL-17，形成一個(gè)正反饋環(huán)路。IL-8雖然不直接參與Th17細(xì)胞的分化，但它可以通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，到炎癥部位，為Th17細(xì)胞的活化和IL-17的分泌提供適宜的微環(huán)境。中性粒細(xì)胞被IL-8趨化到炎癥部位后，會(huì)釋放多種活性物質(zhì)，這些物質(zhì)可以激活T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)Th17細(xì)胞的活化，進(jìn)而增加IL-17的分泌。在慢性鼻-鼻竇炎患者的鼻黏膜組織中，IL-6和IL-8的表達(dá)水平與IL-17的表達(dá)水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了它們之間的相互調(diào)控關(guān)系。IL-8和IL-6之間也存在相互作用。IL-6可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。當(dāng)IL-