IL-17在中性粒細(xì)胞性哮喘中的作用及其調(diào)控氣道炎癥表型的機(jī)制研究摘要中性粒細(xì)胞性哮喘是一種具有獨特氣道炎癥表型的哮喘亞型，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。白細(xì)胞介素17（IL-17）作為一種重要的促炎細(xì)胞因子，在中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文旨在綜述IL-17在中性粒細(xì)胞性哮喘中的作用及其調(diào)控氣道炎癥表型的機(jī)制，為深入理解中性粒細(xì)胞性哮喘的病理生理學(xué)過程以及開發(fā)新的治療策略提供理論依據(jù)。一、引言哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，其特征為氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限和氣道重塑。根據(jù)氣道炎癥細(xì)胞類型的不同，哮喘可分為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、混合性粒細(xì)胞性哮喘和少粒細(xì)胞性哮喘等亞型。其中，中性粒細(xì)胞性哮喘患者對傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳，病情往往更為嚴(yán)重且易反復(fù)發(fā)作，給患者的生活質(zhì)量和健康帶來極大影響。因此，深入研究中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的治療靶點具有重要的臨床意義。IL-17是近年來發(fā)現(xiàn)的一種在炎癥反應(yīng)中起重要作用的細(xì)胞因子，其在中性粒細(xì)胞性哮喘中的作用逐漸受到關(guān)注。二、IL-17概述（一）IL-17的產(chǎn)生細(xì)胞IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（Th17）產(chǎn)生，此外，γδT細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞3（ILC3）、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）等也可分泌IL-17。在哮喘患者的氣道中，Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。（二）IL-17的受體及信號通路IL-17受體（IL-17R）屬于Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族，由IL-17RA和IL-17RC組成異二聚體。IL-17與IL-17R結(jié)合后，可激活下游多條信號通路，如核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，從而促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放。三、IL-17在中性粒細(xì)胞性哮喘中的作用（一）促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集IL-17可通過多種途徑促進(jìn)中性粒細(xì)胞向氣道募集。一方面，IL-17能夠誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表達(dá)趨化因子，如CXC趨化因子配體8（CXCL8）、CXCL1等，這些趨化因子能夠吸引中性粒細(xì)胞沿濃度梯度向氣道遷移。另一方面，IL-17還可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)中性粒細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮進(jìn)入氣道組織。（二）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞活性IL-17不僅能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集，還能增強(qiáng)其活性。研究表明，IL-17可上調(diào)中性粒細(xì)胞表面的整合素表達(dá)，使其黏附能力增強(qiáng)，同時促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放活性氧（ROS）、髓過氧化物酶（MPO）等毒性物質(zhì)，加劇氣道炎癥損傷。（三）誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)氣道上皮細(xì)胞是抵御外界病原體入侵的第一道防線，在哮喘的發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用。IL-17可刺激氣道上皮細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等，這些炎癥介質(zhì)進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)展。（四）參與氣道重塑氣道重塑是哮喘的重要病理特征之一，表現(xiàn)為氣道平滑肌增厚、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等。IL-17可通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，從而參與氣道重塑的過程。四、IL-17調(diào)控氣道炎癥表型的機(jī)制（一）Th17/Treg細(xì)胞失衡Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在維持機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮著重要作用。在中性粒細(xì)胞性哮喘患者中，存在Th17/Treg細(xì)胞失衡，表現(xiàn)為Th17細(xì)胞數(shù)量增加，Treg細(xì)胞數(shù)量減少或功能缺陷。IL-17作為Th17細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子，其過度表達(dá)可進(jìn)一步促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，同時抑制Treg細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致免疫失衡，加劇氣道炎癥。（二）固有免疫應(yīng)答異常固有免疫在哮喘的發(fā)病初期起著重要作用。IL-17可激活固有免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，使其分泌炎癥介質(zhì)，啟動炎癥反應(yīng)。此外，IL-17還可通過調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞表面的模式識別受體表達(dá)，影響其對病原體的識別和應(yīng)答能力，進(jìn)而調(diào)控氣道炎癥表型。（三）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）EMT是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理條件下向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程。在哮喘中，氣道上皮細(xì)胞發(fā)生EMT可導(dǎo)致氣道重塑和炎癥加重。IL-17可通過激活相關(guān)信號通路，如TGF-β/Smad信號通路，誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，從而參與氣道炎癥表型的調(diào)控。五、靶向IL-17治療中性粒細(xì)胞性哮喘的研究進(jìn)展鑒于IL-17在中性粒細(xì)胞性哮喘中的重要作用，靶向IL-17及其信號通路成為治療中性粒細(xì)胞性哮喘的新策略。目前，已有多種針對IL-17的生物制劑進(jìn)入臨床試驗階段，如IL-17A單克隆抗體、IL-17RA單克隆抗體等。這些生物制劑在臨床試驗中顯示出了一定的療效，能夠改善患者的肺功能、減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)等。然而，仍有部分患者對這些治療藥物反應(yīng)不佳，且長期使用生物制劑可能存在感染風(fēng)險等不良反應(yīng)，因此，需要進(jìn)一步深入研究IL-17的作用機(jī)制，優(yōu)化治療方案。六、結(jié)論綜上所述，IL-17在中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著多方面的作用，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和活化、誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)以及參與氣道重塑等途徑，調(diào)控氣道炎癥表型。其作用機(jī)制涉及Th17/Treg細(xì)胞失衡、固有免疫應(yīng)答異常以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多個方面。靶向IL-17及其信號通路的治療策略為中性粒細(xì)胞性哮喘的治療帶