化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制目錄一、基本概念二、雜質(zhì)研究的重要地位三、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路四、雜質(zhì)對照品的使用五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名六、復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的思考內(nèi)容七、化學(xué)藥品雜質(zhì)的藥理毒理問題化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制一、基本概念雜質(zhì)（foreignsubstance）：是指藥物在生產(chǎn)或貯藏過程中引入的，無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對人健康有害的物質(zhì)。任何影響藥品純度的物質(zhì)都是雜質(zhì)。雜質(zhì)譜（ImpurityProfile）：是藥品中有機(jī)雜質(zhì)[起始原料、中間體、降解產(chǎn)物如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物]、副產(chǎn)物、聚合物、異構(gòu)體、多晶型雜質(zhì)）、無機(jī)雜質(zhì)（陰離子、陽離子、金屬催化劑、過濾介質(zhì)、活性炭）、有機(jī)揮發(fā)性化合物（各種溶劑）、其他雜質(zhì)、外來物質(zhì)的總稱。有關(guān)物質(zhì)(RelatedSubstance)：是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)（Inorganicimpurities）：是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。異構(gòu)體（isomer）：分子組成相同、但結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不同的兩種或多種化合物之一。異構(gòu)體的構(gòu)型由D或L表示。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制一、基本概念殘留溶劑

(Residualsolvent)：在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。在原料藥合成工藝中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如晶型、純度、溶解速率等。重金屬(

Heavymetals)：指比重大于5的金屬，目前列入重金屬的為10種金屬元素是銅、鉛、鋅、錫、鎳、鈷、銻、汞、鎘、鉍和類重金屬砷?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制重金屬危害名稱危害汞Hg食入后直接沉入肝臟，對大腦視力神經(jīng)破壞極大。天然水每升水中含0.01毫克，就會強(qiáng)烈中毒。含有微量的汞飲用水，長期食用會引起蓄積性中毒。鎘Cd可在人體中積累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人嘔血、腹痛、最后導(dǎo)致死亡，慢性中毒能使腎功能損傷，破壞骨胳、致使骨痛、骨質(zhì)軟化、癱瘓鉛Pb是重金屬污染中毒性較大的一種，一但進(jìn)入人體很難排除。直接傷害人的腦細(xì)胞，特別是胎兒的神經(jīng)板，可造成先天大腦溝回淺，智力低下；對老年人造成癡呆、腦死亡等。主要對神經(jīng)、造血系統(tǒng)和腎臟的危害，損害骨胳造血系統(tǒng)引起貧血，腦缺氧、腦水腫、出現(xiàn)運動和感覺異鉻Cr對皮膚、粘膜、消化道有刺激和腐蝕性，致使皮膚充血、糜爛、潰瘍、鼻穿孔，患皮膚癌?？稍诟?、腎、肺積聚。砷As慢性中毒可引起皮膚病變、神經(jīng)、消化和心血管系統(tǒng)障礙，有積累性毒性作用，破壞人體細(xì)胞的代謝系統(tǒng)?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制Qualification(界定)：是獲得和評價與研發(fā)新藥相關(guān)的雜質(zhì)的數(shù)據(jù)的過程，這些數(shù)據(jù)用于建立新藥的安全閾值（水平），單個的或一些已確定的雜質(zhì)的含量在這個閾值下可以確保藥品的生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(報告閾值或報告水平）：新藥注冊時雜質(zhì)應(yīng)被報告的限度。Identifiedthreshold(鑒別閾值）：新藥注冊時雜質(zhì)應(yīng)被鑒別的限度。Qualificatedthreshold(界定閾值）：新藥注冊時雜質(zhì)應(yīng)被界定的限度?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制藥物晶型物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。降解產(chǎn)物degradationproduct有機(jī)化合物在輻照或化學(xué)試劑作用下引起分解或產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，形成較小分子的過程稱為降解，降解生成的物質(zhì)稱為降解產(chǎn)物。前體藥物（prodrug）

也稱前藥、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指經(jīng)過生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強(qiáng)靶向性，降低藥物的毒性和副作用。目前前體藥物分為兩大類：載體前體藥物(carrier-prodrug)和生物前體(bioprecursor)。此外農(nóng)藥中也有許多前體藥物?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制代謝物：亦稱中間代謝物。指通過代謝過程產(chǎn)生或消耗的物質(zhì)，生物大分子不包括在內(nèi)。生物大分子的前體及降解產(chǎn)物是真正的代謝物。代謝過程中在酶作用下生成或轉(zhuǎn)變的小分子化合物也稱作代謝物。

抗代謝物（Antimetabolite）:指化學(xué)結(jié)構(gòu)與天然代謝產(chǎn)物相似的化合物，在代謝反應(yīng)中能與正常代謝產(chǎn)物相拮抗，減少正常代謝物參與反應(yīng)的機(jī)會，抑制正常代謝過程?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制結(jié)晶水crystalwater釋一:又稱結(jié)合水。結(jié)晶水是結(jié)合在化合物中的水分子，它們并不是液態(tài)水。很多晶體含有結(jié)晶水.但并不是所有的晶體都含有結(jié)晶水。溶質(zhì)從溶液里結(jié)晶析出時，晶體里結(jié)合著一定數(shù)目的水分子，這樣的水分子叫結(jié)晶水。在結(jié)晶物質(zhì)中，以化學(xué)鍵力與離子或分子相結(jié)合的、數(shù)量一定的水分子。例如,從硫酸銅溶液中結(jié)晶出來的藍(lán)色晶體,含有5個結(jié)晶水,其組成為CuSO4·5H2O。釋二:在晶體物質(zhì)中與離子或分子結(jié)合的一定數(shù)量的水分子。又稱結(jié)合水。例如五水合硫酸銅（分子式CuSO4·5H2O)晶體中就含有5個結(jié)晶水。釋三:在礦物晶格中占有確定位置的中性水分子H2O；水分子的數(shù)量與該化合物中其他組分之間有一定的比例。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、膽礬Cu〔SO4〕·5H2O、蘇打Na2〔CO3〕·10H2O，分別表示其中含有2、5、10分子的結(jié)晶水。由于在不同的礦物的晶格中，水分子結(jié)合的緊密程度不同，因此結(jié)晶水脫離晶格所需的溫度也就不同，但一般不超過600℃。通常為100～200℃。當(dāng)結(jié)晶水逸出時，原礦物晶格便被破壞；其他原子可重新組合，形成另一種化合物。化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制二、雜質(zhì)研究的重要地位★保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基本原則★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同時也直接涉及到藥品的安全有效性

藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制二、雜質(zhì)研究的重要地位化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制三、雜質(zhì)研究的基本要求

及研究思路1.相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則2.雜質(zhì)譜分析3.雜質(zhì)譜研究檢查方法4.雜質(zhì)譜分析方法驗證5.確定合理的雜質(zhì)限度6.超過目標(biāo)限度時的考慮7.仿制藥雜質(zhì)研究的特點8.雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制1、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則1）化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿2013.02.06征求意見2）藥物相互作用研究指導(dǎo)原則2012.05.153）藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則2012.05.154）新藥用輔料非臨床安全性評價指導(dǎo)原則2012.05.155）手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則2012.03.236）已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）2011.12.08化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制1、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則7）化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-238）化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-239）化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2310)化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2311)化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2312).化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2313).化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2314).化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-23化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制1、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則15).質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則；16).ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，F(xiàn)DA17).ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，F(xiàn)DA18).Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures19).Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology20).Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances21).Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts22）.美國FDA分析方法驗證指南23).仿制藥的晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制2、雜質(zhì)譜分析化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制1、藥典中雜質(zhì)分析：根據(jù)最新國際藥典，認(rèn)真分析其中有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、異構(gòu)體、旋光度、重金屬、干燥失重等項目。2、原料藥合成工藝分析：根據(jù)合成工藝，確定起始原料、中間體、副產(chǎn)物、催化劑、所使用的溶劑進(jìn)行雜質(zhì)歸屬，注意所有階段均需要樣品（供試品、對照品）。通過不同結(jié)晶方式試驗可能產(chǎn)生的晶型。3、原料藥結(jié)構(gòu)分析：通過原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分析手型碳原子個數(shù)，進(jìn)而確定可能的異構(gòu)體種類。

根據(jù)官能團(tuán)推測可能降解的結(jié)構(gòu)。4、原料藥穩(wěn)定性分析：通過強(qiáng)制降解試驗來分析產(chǎn)品中潛在的降解產(chǎn)物。

可考察樣品在一定的酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。對于固體原料藥，需分別考察在固體和溶液狀態(tài)下的降解產(chǎn)物。必要時，可以根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強(qiáng)制降解試驗。觀察分析外觀、有關(guān)物質(zhì)、熔程、干燥失重變化情況。5、制劑處方工藝分析：分析主藥、輔料雜質(zhì)譜，分析主藥及輔料是否有相互作用，制劑在光熱濕酸堿環(huán)境中的穩(wěn)定性。

通過上述方法對雜質(zhì)譜進(jìn)行歸屬。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制3、雜質(zhì)譜研究檢查方法化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制檢測波長的選擇a.對產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物）的紫外吸收特性進(jìn)行研究。---已知雜質(zhì)的紫外吸收特性可采用對其流動相溶液直接進(jìn)行掃描的方法考察;---未知雜質(zhì)（如未知降解產(chǎn)物等）可通過二極管陣列檢測器考察其紫外吸收情況。

b.根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長作為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長。若對不同雜質(zhì)難于找到均適宜的檢測波長：----可選擇在不同波長下分別測定，----或采用加校正因子的主成分自身對照法?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制

在雜質(zhì)研究和檢查之前:

---對所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進(jìn)行較詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研或進(jìn)行必要的預(yù)試驗;---結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果;---了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況;---掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物;---明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用;---輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制

在此研究或調(diào)研的基礎(chǔ)上:----對穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過程中容易降解的主藥成分采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重點研究和檢查，并對雜質(zhì)峰進(jìn)行必要的歸屬。如處方中的對乙酰氨基酚在制粒過程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對氨基酚，所以應(yīng)該對已知降解產(chǎn)物――對氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴(yán)格的控制。----對處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點檢查對象。如處方中的愈創(chuàng)木酚甘油醚（該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其雜質(zhì)進(jìn)行檢查。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制如果主藥以及各降解產(chǎn)物的色譜行為相差較大，可以選擇兩種或兩種以上的色譜條件分別檢查不同的降解產(chǎn)物，并分別對這些色譜條件進(jìn)行詳細(xì)完整的方法學(xué)驗證，在測定條件方面，應(yīng)該保證主藥在檢測波長條件下與各降解產(chǎn)物均能較好分離，并具有較好的檢出限和定量限?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制4、雜質(zhì)譜分析方法驗證

指導(dǎo)原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制目的：證明所采用的分析方法適合于相應(yīng)的檢測要求效能指標(biāo)：評價分析方法的尺度效能指標(biāo)包括:

精密度,準(zhǔn)確度,檢測限,定量限,選擇性,線性與范圍,耐用性化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制(1)準(zhǔn)確度（Accuracy）：

概念：測量值與真實值接近的程度表示:回收率

測定方法：回收試驗+加樣回收試驗

操作方法：根據(jù)供試品的定量限與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該項目的限度分別配制三個濃度的供試品溶液各三份（例如某項目的限度為0.2%，則可分別配制該雜質(zhì)濃度為0.1％、0.2％和0.3％的雜質(zhì)溶液），分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在80%-120%之間，如雜質(zhì)的濃度為定量限，則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%，相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制(2)精密度（Precision）：定義:

同一樣品多次測量值之間相互接近的程度表示：標(biāo)準(zhǔn)偏差(s),相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)重復(fù)性:

同一實驗室,同一人多次測定的精密度。eg.配制6份雜質(zhì)濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測試，所得6份供試液含量的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于15%。中間精密度:同一實驗室，不同人，不同儀器測定的精密度。Eg.配制6份雜質(zhì)濃度（一般為0.1%）相同的供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測試，所得12個含量數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于20%。重現(xiàn)性:

不同實驗室，不同人測定的精密度化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制(3)專屬性（specificity）概念：指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測物的特性)。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：空白對照應(yīng)無干擾，該雜質(zhì)峰與其它峰應(yīng)能完全分離，分離度不得小于2.0。(4)檢測限（limitofdetection，LOD）概念：藥物能被檢出的最低濃度(μg/ml)

測定:信噪比法(S:N=3:1)可接受的標(biāo)準(zhǔn)：雜質(zhì)峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。(5)定量限（1imitofquantitation，LOQ）概念：藥物能被定量測出的最低濃度(μg/ml)測定:信噪比法(S:N=10:1)可接受的標(biāo)準(zhǔn)：雜質(zhì)峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液雜質(zhì)峰保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于5.0%?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制(6)線性與范圍（linearityandrange）：概念：待測物濃度與響應(yīng)值成線性關(guān)系的濃度范圍線性關(guān)系：Y=a+bx（r=0.9999)

線性程度：相關(guān)系數(shù)具體的驗證方法：在定量限至一定的濃度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液，分別測定該雜質(zhì)峰的面積，計算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)（X），峰面積為縱坐標(biāo)（Y），進(jìn)行線性回歸分析。可接受的標(biāo)準(zhǔn)：回歸線的相關(guān)系數(shù)（R）不得小于0.990，Y軸截距應(yīng)在100％響應(yīng)值的25％以內(nèi)，響應(yīng)因子的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。(7)耐用性（robustness）:

測定條件稍有變動時，對測定結(jié)果的影響程度影響因素：被測溶液的穩(wěn)定性，流動相的組成和pH，商品柱的品牌，柱溫等。分別考察流動相比例變化±5％、流動相pH值變化±0.2、柱溫變化±5℃、檢測波長變化±5nm、流速相對值變化±20％以及采用三根不同批號的色譜柱進(jìn)行測定時，儀器色譜行為的變化，每個條件下各測試兩次?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：各雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于2.0，雜質(zhì)峰與其他成分峰必須達(dá)到基線分離；各條件下的雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，雜質(zhì)含量的絕對值在±0.1％以內(nèi)?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（8）系統(tǒng)適應(yīng)性：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外，雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于2.0，理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。（9）溶液穩(wěn)定性：按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定兩次主成分與雜質(zhì)的含量，然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天時分別平行測定兩次主成分與雜質(zhì)的含量。

可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：主成分的含量變化的絕對值應(yīng)不大于2.0%，雜質(zhì)含量的絕對值在±0.1％以內(nèi)，并不得出現(xiàn)新的大于報告限度的雜質(zhì)。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制5、確定合理的雜質(zhì)限度化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制5、確定合理的雜質(zhì)限度核心是雜質(zhì)的安全性相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹）論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)安全性研究資料上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）雜質(zhì)限度的確定指導(dǎo)原則要求被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻(xiàn)資料化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制5、確定合理的雜質(zhì)限度限度的確定原則1）除理化常數(shù)例外，其它項目限度的確定首先考慮安全性數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)、人體耐受性。2）適度考慮生產(chǎn)的可行性和質(zhì)量的波動、藥品的穩(wěn)定性、分析方法的誤差及檢測能力等。3）注意規(guī)?；a(chǎn)產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性。實際生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性和有效性試驗樣品的質(zhì)量，否則要重新進(jìn)行安全性和有效性的評價?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制5、確定合理的雜質(zhì)限度化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制5、確定合理的雜質(zhì)限度化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制6、超過目標(biāo)限度時的考慮采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）完善精制方法優(yōu)化合成工藝控制原料及中間體的純度變更合成路線完善包裝及貯藏條件（針對降解產(chǎn)物）完善制劑處方工藝（針對降解產(chǎn)物）進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑采用分離的雜質(zhì)單體化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制6、超過目標(biāo)限度時的考慮化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制7、仿制藥雜質(zhì)研究的特點參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實測結(jié)果等）目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品雜質(zhì)對比研究：重要的研究手段前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品——試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品——鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)——分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下——若通過改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品——改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制8、雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系與原料藥制備工藝研究制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息雜質(zhì)檢查方法的驗證需制備工藝相關(guān)信息的支持與制劑處方工藝研究處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響

在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制8、雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系與穩(wěn)定性研究的關(guān)系雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容是貯藏條件選擇的重要依據(jù)穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制四、雜質(zhì)對照品的使用貫穿研發(fā)整個過程，涵蓋注冊標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否采用已知雜質(zhì)對照品應(yīng)慎重選擇，并不是在標(biāo)準(zhǔn)中引入已知雜質(zhì)對照品就意味著標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量的提高。在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中引入雜質(zhì)對照品應(yīng)滿足下述條件之一。1、色譜系統(tǒng)適用性試驗需要，即分離度需要?？蓮浹a只規(guī)定理論板數(shù)的不足，既可以是已知的“有關(guān)物質(zhì)”，也可以是與主成分或“已知雜質(zhì)”結(jié)構(gòu)相近的指示性物質(zhì)。2、該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異較大（超出0.5～2.0）時，加校正因子自身對照法怕不夠準(zhǔn)確反映雜質(zhì)的真實含量。特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴(yán)格控制。4、雜質(zhì)定位需要?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱：如果該雜質(zhì)也是一個藥物，可能已有藥品通用名稱，應(yīng)直接采用該藥品的通用名稱（比如氯乙酰左卡尼汀的一個已知雜質(zhì)為左卡尼汀，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)名稱即為“左卡尼汀”）2、化學(xué)名稱：一般情況，雜質(zhì)沒有藥品通用名稱，但如果化學(xué)名稱比較簡單，可根據(jù)《有機(jī)化學(xué)命名原則》直接采用化學(xué)名稱。（如鹽酸乙胺丁醇中的雜質(zhì)（＋）-2-氨基丁醇）3、“某某雜質(zhì)A、某某雜質(zhì)B”的命名方式（如格列本脲的兩個雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分別命名為格列本脲雜質(zhì)A、格列本脲雜質(zhì)B，這種命名方式需要在標(biāo)準(zhǔn)后提供詳細(xì)結(jié)構(gòu)式和化學(xué)名稱）化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制4、注意：4-1、當(dāng)只有一個已知雜質(zhì)時，需要特別強(qiáng)調(diào)的是當(dāng)只有一個已知雜質(zhì)時，仍然應(yīng)該以“某某雜質(zhì)A”命名，不能只是“某某雜質(zhì)”，否則，當(dāng)將來標(biāo)準(zhǔn)中需要增加已知雜質(zhì)時，命名會出現(xiàn)困難或混亂。4-2、“某某（待測藥品的活性組分）雜質(zhì)*（如A）對照品格列本脲雜質(zhì)A”給出雜質(zhì)對照品的全稱，在同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中再次提到該雜質(zhì)名稱時可簡稱雜質(zhì)A。4-3、某某（待測藥品的活性組分）雜質(zhì)*（如A）對照品：以鹽酸比哌立登為例，在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，其雜質(zhì)對照品的名稱是“比哌立登雜質(zhì)A對照品，而不是“鹽酸比哌立登雜質(zhì)A對照品”。酸基亦然。4-4、如果B品種中采用的化學(xué)對照品在A品種中已經(jīng)出現(xiàn)，應(yīng)使用A品種中已經(jīng)出現(xiàn)的對照品全稱，同時，還應(yīng)在括號中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。如甲氧氯普胺雜質(zhì)E和硫必利雜質(zhì)C是同一物質(zhì)，在鹽酸硫必利雜質(zhì)C檢查項下“取20.0mg甲氧氯普胺雜質(zhì)E對照品（硫必利雜質(zhì)C），用……溶解”4-5、如果一個品種項下有多個雜質(zhì)，而且除了取代基團(tuán)的差異外，這些雜質(zhì)都有共同的母核或化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以用一個通用的化學(xué)結(jié)構(gòu)表述，取代基用R1、R2…表示4-6、如果該雜質(zhì)有CAS號的話，可給出CAS號。化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制六、復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的思考內(nèi)容（一）首要研究對象的確定（二）復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（一）首要研究對象的確定1、復(fù)方制劑中各藥物穩(wěn)定性均較好，但含量相差較大，可主要針對含量較大的藥物進(jìn)行雜質(zhì)研究（不推薦采用）。采用該方法研究應(yīng)有明確文獻(xiàn)支持小組分不會產(chǎn)生毒性的雜質(zhì)，如產(chǎn)生毒性雜質(zhì)，應(yīng)對該毒性雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并制定合理的限度予以控制。2、復(fù)方制劑中各藥物結(jié)構(gòu)差異可能較大，其穩(wěn)定性亦不盡相同，穩(wěn)定性相差較大時，在經(jīng)過嚴(yán)格的實驗驗證或有明確的文獻(xiàn)資料支持下，可主要針對不穩(wěn)定藥物的雜質(zhì)進(jìn)行研究。3、復(fù)方制劑中各藥物的穩(wěn)定性均較差，或者各藥物含量相近、穩(wěn)定性亦相近的復(fù)方制劑，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（一）首要研究對象的確定4、對組分較多的復(fù)方制劑，如復(fù)方氨基酸，多種維生素等復(fù)方制劑，應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。5、其他情況，如對雙層或多層片但不同片層僅含單一組分的復(fù)方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復(fù)方制劑，如能采用物理手段（如小心切開、分揀等）將不同藥物組分簡單地分離，可參照各藥物單方制劑的雜質(zhì)檢查方法分別進(jìn)行研究。這些特殊劑型采用該方法時應(yīng)注意藥物之間有無遷移現(xiàn)象?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（二）復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究，肯定是在對相應(yīng)原料藥及各自單方制劑研究的已有基礎(chǔ)上的，因此，自然要借鑒已有的雜質(zhì)研究成果。如果已有的雜質(zhì)研究結(jié)果不充分，那么首先應(yīng)研究其各自雜質(zhì)的來源和特點。復(fù)方中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證由于復(fù)方制劑雜質(zhì)數(shù)目多及來源的多樣性，HPLC法應(yīng)該是最常用或者說是首選的雜質(zhì)檢查方法。在采用紫外檢測器時，使用二極管陣列檢測器有著重要的意義，通過該檢測器可獲得各雜質(zhì)的紫外光譜信息，有助于判斷雜質(zhì)檢測波長選擇的合理性，避免雜質(zhì)的漏檢，同時還可以進(jìn)行峰純度的檢查?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（二）復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究建立了初步的色譜方法，對復(fù)方制劑中各藥物、雜質(zhì)、輔料能夠有效分離檢出之后，可采用以下方法對雜質(zhì)進(jìn)行分步歸屬研究：1、確定各自原料帶入雜質(zhì)在復(fù)方制劑測定方法中的歸屬，方法為分別測定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對上述圖譜進(jìn)行對比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。另外，可通過比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；通過比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；通過比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，可初步確定制劑過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。（電子刊物，化學(xué)藥物復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究的基本思路，張玉琥）化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（二）復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究2、確定制劑工藝中新增雜質(zhì)的歸屬，確定是輔料峰還是制劑過程的分解產(chǎn)物，方法為對各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕影響因素試驗，測定試驗前后樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，可明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物，對復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬，并可通過上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制（二）復(fù)方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究3、貯藏期（或加速實驗）新增雜質(zhì)的歸屬。方法為對各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗，測定不同時間樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長期留樣試驗樣品的測定結(jié)果進(jìn)行比較。通過這些研究工作，可進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬，明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物，為確定貯藏條件及質(zhì)量控制重點建立基礎(chǔ)。4、多種分析方法（幾種色譜方式）、多種檢測手段（包括多種檢測器、多波長），特別是HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)在雜質(zhì)研究和歸屬方面以及色譜峰中有無疊加方面能起重要作用。化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究方法

a.復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，宜采用雜質(zhì)對照品法進(jìn)行檢查。

b.復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究。

c.復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大時，可采用不同檢測方法進(jìn)行研究。d.復(fù)方制劑中各主藥穩(wěn)定性相差較大時，可針對不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究。e.復(fù)方制劑中各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可主要針對含量較大的主藥進(jìn)行雜質(zhì)研究?；瘜W(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制

f.復(fù)方制劑中各主藥的穩(wěn)定性均較差，或者各主藥含量相近、穩(wěn)定性亦相近的復(fù)方制劑，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究。

g.對組分較多的復(fù)方制劑，如復(fù)方氨基酸，多種維生素等復(fù)方制劑，應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。此時更應(yīng)關(guān)注檢測方法的專屬性。

h.其他情況：對（雙）多層片但不同片層僅含單一組分的復(fù)方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復(fù)方制劑，如能采用物理手段（如小心切開、分揀等）將不同主藥組分簡單地分離，可參照各主藥單方制劑的雜質(zhì)檢查方法分別進(jìn)行研究。這些特殊劑型采用該方法時應(yīng)注意主藥之間有無遷移現(xiàn)象。

化學(xué)藥品雜質(zhì)譜研究及控制七、化學(xué)藥品雜質(zhì)的藥理毒理問題1、新藥申報所需毒理研究資料2