細(xì)胞信號(hào)與代謝調(diào)控歡迎來(lái)到《細(xì)胞信號(hào)與代謝調(diào)控》課程。細(xì)胞是生命的基本單位，而細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與代謝調(diào)控是維持細(xì)胞正常生理功能的關(guān)鍵機(jī)制。通過(guò)信號(hào)分子的識(shí)別、傳導(dǎo)和效應(yīng)，細(xì)胞能夠感知環(huán)境變化并做出適當(dāng)?shù)拇x反應(yīng)。本課程將系統(tǒng)講解細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理、主要信號(hào)通路及其在代謝調(diào)控中的作用，幫助學(xué)生建立對(duì)細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和代謝調(diào)控機(jī)制的深入理解，為后續(xù)的生物醫(yī)學(xué)研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。課程介紹與學(xué)習(xí)目標(biāo)理論知識(shí)掌握深入理解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本概念，包括信號(hào)分子分類(lèi)、受體識(shí)別、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及效應(yīng)調(diào)控機(jī)制，建立系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)理論框架。實(shí)驗(yàn)技能培養(yǎng)掌握信號(hào)通路分析的常用實(shí)驗(yàn)技術(shù)，如Westernblot、免疫熒光、活性測(cè)定等，能夠設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證信號(hào)傳導(dǎo)假說(shuō)。代謝調(diào)控理解理解細(xì)胞代謝的主要途徑及其調(diào)控機(jī)制，掌握信號(hào)通路與代謝網(wǎng)絡(luò)的交互關(guān)系，能夠分析代謝異常的分子機(jī)制。前沿視野拓展了解細(xì)胞信號(hào)與代謝研究的最新進(jìn)展及技術(shù)方法，培養(yǎng)科學(xué)思維和創(chuàng)新能力，為進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)領(lǐng)域研究打下基礎(chǔ)。細(xì)胞通訊的基本概念自分泌信號(hào)細(xì)胞分泌的信號(hào)分子作用于自身，形成自我調(diào)節(jié)回路。這種信號(hào)方式在細(xì)胞自主性控制中起重要作用，如腫瘤細(xì)胞常通過(guò)自分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)增殖。旁分泌信號(hào)信號(hào)分子作用于附近的細(xì)胞，影響局部微環(huán)境。這種信號(hào)傳遞在組織發(fā)育和局部炎癥反應(yīng)中尤為重要，通常作用距離僅為數(shù)十至數(shù)百微米。內(nèi)分泌信號(hào)信號(hào)分子通過(guò)血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞。這種方式主要由激素介導(dǎo)，能夠協(xié)調(diào)全身不同組織的生理功能，如糖皮質(zhì)激素調(diào)控全身能量代謝。突觸信號(hào)神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，精確控制信號(hào)傳遞。這種高度定向的信號(hào)傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)，能夠?qū)崿F(xiàn)毫秒級(jí)的快速反應(yīng)。信號(hào)分子的類(lèi)型激素由內(nèi)分泌腺體分泌的化學(xué)信使，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)處靶細(xì)胞。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)可分為蛋白質(zhì)激素、類(lèi)固醇激素和胺類(lèi)激素。如胰島素、腎上腺素、睪酮等。神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元合成并釋放的化學(xué)物質(zhì)，在突觸間隙傳遞神經(jīng)沖動(dòng)。主要包括乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能至關(guān)重要。生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的多肽類(lèi)信號(hào)分子。如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等。細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)。主要包括白細(xì)胞介素、干擾素、趨化因子等，在免疫細(xì)胞間傳遞信號(hào)，協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答。信號(hào)接受器分類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體最大的膜受體家族，具有7次跨膜結(jié)構(gòu)，通過(guò)G蛋白傳遞信號(hào)。能識(shí)別多種配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、嗅覺(jué)分子等。激活后引起第二信使如cAMP、Ca2?濃度變化。酪氨酸激酶受體單次跨膜的受體，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性。主要識(shí)別生長(zhǎng)因子和某些激素。配體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化，自身磷酸化，激活下游信號(hào)通路如MAPK、PI3K。離子通道受體多次跨膜蛋白，形成通道允許特定離子通過(guò)。主要分布于神經(jīng)和肌肉組織，響應(yīng)配體結(jié)合快速打開(kāi)或關(guān)閉，如乙酰膽堿受體、谷氨酸受體。胞內(nèi)受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的受體，主要識(shí)別親脂性小分子。包括類(lèi)固醇激素受體、甲狀腺激素受體等。激活后直接作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理特異性識(shí)別受體與配體的精確識(shí)別是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步級(jí)聯(lián)放大通過(guò)酶促反應(yīng)鏈實(shí)現(xiàn)信號(hào)從少量分子到大量效應(yīng)通路整合多條信號(hào)通路交叉形成網(wǎng)絡(luò)共同決定細(xì)胞反應(yīng)反饋調(diào)控正負(fù)反饋環(huán)路精確控制信號(hào)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的精妙之處在于能夠識(shí)別極微量的外界刺激，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)將信號(hào)放大數(shù)千乃至數(shù)萬(wàn)倍。例如，一個(gè)生長(zhǎng)因子分子與受體結(jié)合可能最終導(dǎo)致數(shù)萬(wàn)個(gè)下游分子被修飾或激活。與此同時(shí)，系統(tǒng)通過(guò)各種反饋機(jī)制防止信號(hào)過(guò)度放大，確保細(xì)胞反應(yīng)的精確性和可控性。細(xì)胞信號(hào)途徑的基本流程信號(hào)識(shí)別細(xì)胞表面或胞內(nèi)受體特異性識(shí)別并結(jié)合信號(hào)分子。這一過(guò)程基于分子間的互補(bǔ)性作用，如氫鍵、靜電相互作用和疏水作用等。受體與信號(hào)分子結(jié)合的親和力決定了信號(hào)的靈敏度，親和力越高，信號(hào)識(shí)別越敏感。信號(hào)傳遞通過(guò)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化、蛋白質(zhì)修飾或第二信使等機(jī)制將信號(hào)從受體傳遞到下游分子。這一過(guò)程通常涉及多步級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如磷酸化、泛素化、剪切等翻譯后修飾，不同信號(hào)通路在此環(huán)節(jié)有獨(dú)特的傳遞方式和調(diào)控機(jī)制。信號(hào)效應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞特定的生物學(xué)反應(yīng)，如基因表達(dá)改變、蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)或細(xì)胞骨架重排等。效應(yīng)結(jié)果可能是短期的（如離子流動(dòng)、酶活性變化）或長(zhǎng)期的（如基因表達(dá)模式改變），以適應(yīng)不同的生理需求。細(xì)胞信號(hào)的時(shí)空特異性空間特異性信號(hào)分子在細(xì)胞內(nèi)特定區(qū)域富集和功能發(fā)揮時(shí)間特異性信號(hào)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間決定不同的細(xì)胞響應(yīng)區(qū)室化膜結(jié)構(gòu)和腳手架蛋白介導(dǎo)的局部信號(hào)隔離細(xì)胞信號(hào)的時(shí)空特異性對(duì)于精確調(diào)控生物學(xué)過(guò)程至關(guān)重要。例如，在神經(jīng)突觸中，鈣離子信號(hào)僅在突觸后區(qū)域短暫升高，確保了神經(jīng)傳遞的精確性；而在細(xì)胞核周?chē)拟}信號(hào)則可能觸發(fā)基因表達(dá)變化。信號(hào)蛋白通過(guò)錨定蛋白、腳手架蛋白或細(xì)胞骨架元件實(shí)現(xiàn)空間定位，使得同一信號(hào)分子在不同細(xì)胞區(qū)域可能引發(fā)完全不同的生物學(xué)效應(yīng)。時(shí)間維度上，信號(hào)持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短常常決定細(xì)胞命運(yùn)的不同選擇。例如，EGF誘導(dǎo)的短暫ERK激活促進(jìn)細(xì)胞增殖，而NGF誘導(dǎo)的持續(xù)ERK激活則導(dǎo)致細(xì)胞分化。這種"模擬信號(hào)轉(zhuǎn)數(shù)字反應(yīng)"的過(guò)程是細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的重要特性。信號(hào)整合與分歧信號(hào)整合多種輸入信號(hào)匯聚至關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白決策點(diǎn)節(jié)點(diǎn)蛋白整合信息并引導(dǎo)下游反應(yīng)信號(hào)分歧單一激活信號(hào)擴(kuò)散至多條下游通路網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)反饋與前饋環(huán)路維持信號(hào)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)細(xì)胞面臨復(fù)雜的環(huán)境信號(hào)，需要整合多種輸入并產(chǎn)生協(xié)調(diào)一致的反應(yīng)。以胰島素信號(hào)為例，它同時(shí)激活PI3K/Akt和MAPK兩條主要通路，前者主要調(diào)控代謝，后者主要調(diào)控生長(zhǎng)與分化。同時(shí)，單個(gè)信號(hào)分子常能引發(fā)多種下游效應(yīng)，如EGF可同時(shí)激活Ras/MAPK、PI3K/Akt和PLCγ等多條通路。信號(hào)通路間的交叉可發(fā)生在不同層級(jí)，包括受體水平（共用輔助受體）、轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白水平（如多功能接頭蛋白）和轉(zhuǎn)錄水平（共用轉(zhuǎn)錄因子）。這種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使細(xì)胞能夠根據(jù)信號(hào)組合做出精確反應(yīng)，同時(shí)提供了系統(tǒng)穩(wěn)健性和適應(yīng)性。信號(hào)終止與適應(yīng)受體去敏感化受體磷酸化導(dǎo)致與G蛋白偶聯(lián)減弱，β-抑制素招募受體內(nèi)吞配體-受體復(fù)合物經(jīng)胞吞內(nèi)化，可再循環(huán)或降解蛋白質(zhì)降解通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解活性蛋白負(fù)調(diào)節(jié)因子磷酸酶、抑制蛋白和反義調(diào)節(jié)RNA抑制信號(hào)信號(hào)終止對(duì)于細(xì)胞響應(yīng)環(huán)境變化至關(guān)重要，缺乏合適的終止機(jī)制可導(dǎo)致過(guò)度激活和病理狀態(tài)。例如，某些癌癥中的持續(xù)性受體激酶活化與信號(hào)終止機(jī)制缺陷密切相關(guān)。細(xì)胞通過(guò)多層次的機(jī)制確保信號(hào)的適時(shí)終止，包括近端的受體水平調(diào)控和遠(yuǎn)端的效應(yīng)分子調(diào)控。信號(hào)與細(xì)胞命運(yùn)的決定1增殖信號(hào)生長(zhǎng)因子激活MAPK和PI3K通路促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展2分化信號(hào)持續(xù)性MAPK活化和特異性轉(zhuǎn)錄因子激活導(dǎo)向特定譜系3生存信號(hào)PI3K/Akt通路抑制內(nèi)源性細(xì)胞死亡程序執(zhí)行4凋亡信號(hào)死亡受體和線粒體途徑觸發(fā)蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞命運(yùn)由各種信號(hào)通路的動(dòng)態(tài)平衡決定。在發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)維持過(guò)程中，外部信號(hào)（如形態(tài)發(fā)生素、細(xì)胞因子）與內(nèi)部程序（如表觀遺傳狀態(tài)）共同決定細(xì)胞是增殖、分化、靜息還是凋亡。例如，造血干細(xì)胞在不同細(xì)胞因子組合的刺激下可分化為不同血細(xì)胞譜系，而神經(jīng)干細(xì)胞則受Notch、BMP、Wnt等信號(hào)精確調(diào)控分化方向。值得注意的是，同一信號(hào)在不同的細(xì)胞背景下可能引發(fā)不同的細(xì)胞命運(yùn)。例如，TNF-α在某些細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，而在其他細(xì)胞中則促進(jìn)生存和炎癥反應(yīng)，這種差異取決于細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)設(shè)狀態(tài)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究技術(shù)研究細(xì)胞信號(hào)通路需要綜合運(yùn)用多種技術(shù)方法。生化技術(shù)如Westernblot可檢測(cè)蛋白質(zhì)磷酸化水平；免疫熒光和活細(xì)胞成像可實(shí)時(shí)觀察信號(hào)分子的動(dòng)態(tài)變化；基因表達(dá)分析可評(píng)估信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能；而基因編輯和RNA干擾技術(shù)則能驗(yàn)證特定分子在信號(hào)通路中的作用。近年來(lái)，新興技術(shù)如單細(xì)胞測(cè)序、質(zhì)譜成像和光遺傳學(xué)極大拓展了信號(hào)通路研究的時(shí)空分辨率和系統(tǒng)性。例如，光敏感蛋白可實(shí)現(xiàn)亞細(xì)胞水平的信號(hào)通路精確控制，而單細(xì)胞組學(xué)方法則揭示了細(xì)胞群體中信號(hào)響應(yīng)的異質(zhì)性。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)通路嗅覺(jué)受體味覺(jué)受體神經(jīng)遞質(zhì)受體激素受體細(xì)胞因子受體其他GPCRG蛋白偶聯(lián)受體是人類(lèi)基因組中最大的膜受體家族，約有800個(gè)基因編碼不同的GPCR。它們具有相似的七次跨膜結(jié)構(gòu)，但能識(shí)別極其多樣的配體，從離子、小分子神經(jīng)遞質(zhì)到蛋白質(zhì)激素，甚至光子和氣味分子。受體激活后，關(guān)聯(lián)的異三聚體G蛋白（由α、β、γ亞基組成）釋放GDP并結(jié)合GTP，導(dǎo)致α亞基與βγ復(fù)合物分離，各自激活下游效應(yīng)器。根據(jù)α亞基的不同，G蛋白可分為Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13等亞家族，激活不同的下游通路。例如，Gs刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP；Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶；Gq激活磷脂酶C；G12/13則調(diào)控小G蛋白R(shí)ho。GPCR是重要的藥物靶點(diǎn)，約40%的臨床藥物通過(guò)作用于GPCR發(fā)揮效果。cAMP信號(hào)通路受體活化GPCR結(jié)合配體后激活Gs型G蛋白；G蛋白α亞基解離并與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，釋放抑制作用cAMP產(chǎn)生腺苷酸環(huán)化酶催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP；細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度快速升高，形成局部信號(hào)微域激酶活化cAMP結(jié)合蛋白激酶A(PKA)調(diào)節(jié)亞基，釋放催化亞基；活化的PKA磷酸化眾多下游底物效應(yīng)靶標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子CREB磷酸化進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)；離子通道、代謝酶等蛋白功能改變cAMP是一種經(jīng)典的第二信使分子，被廣泛應(yīng)用于多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)。除了傳統(tǒng)的PKA通路外，cAMP還可直接作用于交換蛋白Epac和環(huán)核苷酸門(mén)控離子通道。cAMP的水平受腺苷酸環(huán)化酶(合成)和磷酸二酯酶(降解)的精確調(diào)控，在細(xì)胞內(nèi)形成時(shí)空精確的信號(hào)微域。GMP/NO通路1NO合成一氧化氮合酶(NOS)將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-瓜氨酸和NO；Ca2?/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物激活eNOS；細(xì)胞因子和內(nèi)毒素激活iNOS2激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)血紅素基團(tuán)結(jié)合；導(dǎo)致酶構(gòu)象變化，催化活性顯著增強(qiáng)3cGMP產(chǎn)生活化的sGC催化GTP轉(zhuǎn)化為cGMP；細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度迅速升高；磷酸二酯酶5(PDE5)降解cGMP4下游效應(yīng)cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)活化；鈣通道磷酸化，細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度下降；平滑肌松弛，血管舒張一氧化氮(NO)是一種氣體信號(hào)分子，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。NO通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞，與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合，催化cGMP產(chǎn)生。cGMP主要通過(guò)PKG介導(dǎo)多種生理效應(yīng)，包括血管舒張、血小板聚集抑制以及神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)。NO/cGMP通路是重要的藥物靶點(diǎn)，如硝酸甘油等硝酸酯類(lèi)藥物能釋放NO治療心絞痛；而PDE5抑制劑（如西地那非）則通過(guò)阻斷cGMP降解治療勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓。NO還參與免疫反應(yīng)、神經(jīng)傳遞和細(xì)胞凋亡等多種生理過(guò)程。酪氨酸激酶受體信號(hào)通路配體結(jié)合與二聚化生長(zhǎng)因子結(jié)合引發(fā)受體空間聚集2自身磷酸化胞內(nèi)酪氨酸殘基交叉磷酸化激活3接頭蛋白招募磷酸化位點(diǎn)結(jié)合SH2/PTB結(jié)構(gòu)域蛋白4下游通路激活引發(fā)多條信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)酪氨酸激酶受體(RTK)是單次跨膜蛋白，負(fù)責(zé)傳導(dǎo)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素信號(hào)。人類(lèi)基因組編碼約58種RTK，分為20個(gè)亞家族，包括EGF受體、insulin受體、PDGF受體等。RTK的胞外區(qū)負(fù)責(zé)配體識(shí)別，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性。配體結(jié)合促使受體二聚化，激活胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致跨受體的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化酪氨酸成為接頭蛋白（如Grb2、Shc、IRS）的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而招募信號(hào)分子啟動(dòng)多條下游通路，包括Ras-MAPK、PI3K-Akt、PLCγ-PKC等。RTK信號(hào)的異常與多種疾病相關(guān)，尤其是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，因此成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。MAPK/ERK通路響應(yīng)時(shí)間(分鐘)活化持續(xù)時(shí)間(小時(shí))絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是進(jìn)化上高度保守的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，主要包括ERK1/2、JNK、p38和ERK5四個(gè)亞家族。這些通路由三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)組成：MAPKKK磷酸化MAPKK，后者再磷酸化MAPK。以經(jīng)典的ERK1/2通路為例，RTK激活后通過(guò)Grb2-SOS復(fù)合物激活小G蛋白R(shí)as，Ras-GTP招募并激活Raf激酶(MAPKKK)，Raf磷酸化MEK1/2(MAPKK)，MEK1/2磷酸化ERK1/2(MAPK)?；罨腅RK1/2可磷酸化胞質(zhì)和核內(nèi)底物，包括其他蛋白激酶(如RSK)、細(xì)胞骨架蛋白和轉(zhuǎn)錄因子(如Elk-1、c-Fos)，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和生存。不同MAPK通路響應(yīng)不同刺激，ERK主要響應(yīng)生長(zhǎng)因子，而JNK和p38主要響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激和炎癥因子。MAPK通路異常與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病密切相關(guān)。PI3K/Akt通路受體激活RTK或GPCR激活，招募PI3K至膜區(qū)PIP3生成PI3K催化PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，PTEN逆轉(zhuǎn)該過(guò)程Akt激活A(yù)kt經(jīng)PDK1和mTORC2雙重磷酸化活化多靶點(diǎn)調(diào)控Akt磷酸化多種底物，調(diào)控代謝、生存、生長(zhǎng)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)通路是細(xì)胞生存、代謝和生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。PI3K分為多個(gè)亞型，其中I類(lèi)PI3K主要參與受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI3K活化后將膜磷脂PIP2磷酸化為PIP3，后者招募含有PH結(jié)構(gòu)域的蛋白，如Akt和PDK1，至細(xì)胞膜。Akt在T308和S473兩個(gè)位點(diǎn)被磷酸化而完全激活，進(jìn)而磷酸化眾多下游底物。Akt的主要作用包括：通過(guò)抑制TSC1/2和PRAS40促進(jìn)mTORC1激活，調(diào)控蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)；通過(guò)磷酸化并抑制BAD、Caspase-9等促凋亡蛋白，增強(qiáng)細(xì)胞生存；通過(guò)磷酸化GSK3β促進(jìn)糖原合成和細(xì)胞周期調(diào)控；通過(guò)調(diào)節(jié)FOXO轉(zhuǎn)錄因子影響代謝和應(yīng)激反應(yīng)。PI3K/Akt通路異常與癌癥、糖尿病和心血管疾病等多種疾病相關(guān)。JAK-STAT信號(hào)通路1細(xì)胞因子結(jié)合細(xì)胞因子（如干擾素、白細(xì)胞介素）結(jié)合相應(yīng)受體，引起受體二聚化或構(gòu)象變化。這些受體本身沒(méi)有激酶活性，但與胞內(nèi)的JAK家族酪氨酸激酶非共價(jià)結(jié)合。2JAK激活受體結(jié)構(gòu)變化使關(guān)聯(lián)的JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3或TYK2）相互接近，交叉磷酸化并活化?；罨腏AK隨后磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)的特定酪氨酸殘基。3STAT招募與活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合受體上的磷酸化酪氨酸。STAT被JAK磷酸化，形成同源或異源二聚體。4核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與基因表達(dá)磷酸化的STAT二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，結(jié)合特定DNA序列，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄。不同STAT成員激活不同的基因集合，調(diào)控免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖和分化等過(guò)程。JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，在免疫調(diào)節(jié)、造血、細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝控制中起核心作用。人類(lèi)基因組中編碼4種JAK蛋白和7種STAT蛋白，不同組合介導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，干擾素主要通過(guò)JAK1/TYK2-STAT1/2通路；而IL-2、IL-7等γc細(xì)胞因子則主要通過(guò)JAK1/3-STAT5通路。JAK-STAT通路受多種機(jī)制精密調(diào)控，包括SOCS蛋白（抑制JAK活性）、PIAS蛋白（抑制STATDNA結(jié)合活性）和蛋白酪氨酸磷酸酶（去磷酸化JAK和STAT）。該通路異常與多種免疫疾病、炎癥性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關(guān)，是重要的治療靶點(diǎn)。Wnt/β-鏈蛋白通路無(wú)Wnt信號(hào)狀態(tài)在沒(méi)有Wnt配體存在時(shí)，胞漿中的β-鏈蛋白（β-catenin）被"破壞復(fù)合物"結(jié)合并持續(xù)降解。該復(fù)合物包含軸蛋白（Axin）、腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白（APC）、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和酪氨酸蛋白激酶1（CK1）。GSK3β和CK1磷酸化β-鏈蛋白，觸發(fā)其泛素化和蛋白酶體降解。此時(shí)，Wnt靶基因在核內(nèi)被抑制因子占據(jù)，轉(zhuǎn)錄處于關(guān)閉狀態(tài)。Wnt信號(hào)激活狀態(tài)當(dāng)Wnt糖蛋白與細(xì)胞表面的Frizzled受體和LRP5/6共受體結(jié)合時(shí)，招募Dishevelled（Dvl）蛋白至膜區(qū)。Dvl通過(guò)抑制GSK3β活性，阻斷"破壞復(fù)合物"功能。LRP5/6也被CK1磷酸化，進(jìn)一步抑制破壞復(fù)合物。因此，β-鏈蛋白不再被降解，在胞漿中積累并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核。在核內(nèi)，β-鏈蛋白與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，置換抑制因子，激活Wnt靶基因表達(dá)，如c-Myc、cyclinD1等。Wnt信號(hào)通路在胚胎發(fā)育和成體組織穩(wěn)態(tài)維持中起關(guān)鍵作用，調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定、增殖、極性、干細(xì)胞自我更新等過(guò)程。除了經(jīng)典的β-鏈蛋白依賴通路外，Wnt還可激活β-鏈蛋白非依賴的通路，如Wnt/PCP和Wnt/Ca2?通路，分別調(diào)控細(xì)胞骨架和極性以及鈣信號(hào)和基因表達(dá)。Wnt通路異常與多種發(fā)育缺陷、癌癥和退行性疾病相關(guān)。Notch信號(hào)系統(tǒng)配體結(jié)合細(xì)胞表面Delta或Jagged與鄰近細(xì)胞Notch受體結(jié)合蛋白酶切割A(yù)DAM和γ-分泌酶依次切割Notch，釋放NICD核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄NICD與CSL結(jié)合激活靶基因表達(dá)Notch信號(hào)通路是一種高度保守的細(xì)胞間直接通訊機(jī)制，在多細(xì)胞生物發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人類(lèi)基因組編碼4種Notch受體（Notch1-4）和5種配體（Delta-like1,3,4和Jagged1,2）。與其他信號(hào)通路不同，Notch信號(hào)傳遞不依賴第二信使或級(jí)聯(lián)磷酸化，而是通過(guò)調(diào)節(jié)性蛋白水解直接將受體片段轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)錄激活因子。Notch信號(hào)系統(tǒng)的一個(gè)重要特點(diǎn)是通過(guò)側(cè)向抑制建立相鄰細(xì)胞間的命運(yùn)差異。例如，在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)更多Delta，它將激活周?chē)?xì)胞的Notch，抑制這些細(xì)胞獲得神經(jīng)命運(yùn)，從而確保適當(dāng)數(shù)量的神經(jīng)元產(chǎn)生。Notch信號(hào)異常與多種發(fā)育缺陷、遺傳疾病和癌癥相關(guān)。TGF-β信號(hào)通路配體識(shí)別與受體激活TGF-β家族配體與II型受體結(jié)合，招募并磷酸化I型受體。兩種受體都是絲氨酸/蘇氨酸激酶。TGFβ超家族包含30多種成員，如TGF-β、BMP、Activin等。Smad蛋白磷酸化活化的I型受體識(shí)別并磷酸化受體調(diào)節(jié)型Smad（R-Smad）。TGF-β/Activin主要磷酸化Smad2/3，而B(niǎo)MP主要磷酸化Smad1/5/8。Smad復(fù)合物形成磷酸化的R-Smad與共同介導(dǎo)型Smad4（Co-Smad）結(jié)合形成復(fù)合物。抑制性Smad（I-Smad，如Smad6/7）負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞。4基因表達(dá)調(diào)控Smad復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄輔因子和DNA結(jié)合，激活或抑制靶基因。不同細(xì)胞類(lèi)型中的轉(zhuǎn)錄輔因子表達(dá)差異導(dǎo)致TGF-β信號(hào)的細(xì)胞特異性反應(yīng)。TGF-β信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)和疾病進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。該通路具有高度細(xì)胞上下文依賴性，在不同細(xì)胞中可能產(chǎn)生不同甚至相反的效應(yīng)。例如，TGF-β在上皮細(xì)胞中通常抑制增殖，而在間充質(zhì)細(xì)胞中則促進(jìn)增殖；在早期腫瘤中抑制癌變，而在晚期腫瘤中促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移。除了經(jīng)典的Smad依賴通路外，TGF-β還可激活Smad非依賴通路，包括MAPK、PI3K-Akt、RhoGTPase等，共同調(diào)控細(xì)胞反應(yīng)。TGF-β通路異常與多種疾病相關(guān)，如肝纖維化、免疫紊亂、癌癥和先天性發(fā)育缺陷等。Hedgehog信號(hào)通路配體合成與釋放Hedgehog（Hh）前體蛋白經(jīng)自催化裂解產(chǎn)生N端片段，并在C端添加膽固醇和棕櫚酸基團(tuán)，形成活性信號(hào)分子。修飾后的Hh借助Dispatched蛋白從產(chǎn)生細(xì)胞釋放，通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)散至靶細(xì)胞。Patched抑制解除在無(wú)Hh信號(hào)時(shí)，12次跨膜蛋白Patched（Ptc）抑制7次跨膜蛋白Smoothened（Smo）的活性。Hh與Ptc結(jié)合后，Ptc對(duì)Smo的抑制解除，Smo聚集至初級(jí)纖毛并激活，這是信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。Gli轉(zhuǎn)錄因子活化活化的Smo促使Gli轉(zhuǎn)錄因子從"抑制復(fù)合物"中釋放，阻止其被蛋白酶裂解為抑制型。完整的Gli轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，結(jié)合特定DNA序列，激活靶基因如Ptc、Gli1、CyclinD、N-Myc等。Hedgehog信號(hào)通路是一個(gè)高度保守的發(fā)育調(diào)控系統(tǒng)，在胚胎形態(tài)發(fā)生、組織極性建立和干細(xì)胞維持中起關(guān)鍵作用。哺乳動(dòng)物有三種Hh蛋白：Sonichedgehog(Shh)、Indianhedgehog(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)，分別在不同組織中發(fā)揮作用。與其他信號(hào)通路不同，Hh通路的許多組分定位于初級(jí)纖毛這一特化的細(xì)胞器中，纖毛缺陷可導(dǎo)致Hh信號(hào)異常。Hh通路的失調(diào)與多種發(fā)育缺陷（如全前腦無(wú)裂畸形）和癌癥（如基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤）密切相關(guān)。Hh通路抑制劑如Vismodegib已被FDA批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌。Hippo信號(hào)通路Hippo信號(hào)通路是一個(gè)進(jìn)化上保守的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，主要控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和分化來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能。該通路由一系列激酶組成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)控制轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP和TAZ的活性。在高細(xì)胞密度或細(xì)胞極化狀態(tài)下，Hippo通路被激活，核心激酶MST1/2磷酸化并激活LATS1/2，后者磷酸化YAP/TAZ。磷酸化的YAP/TAZ與14-3-3蛋白結(jié)合，被截留在胞漿中并最終降解。當(dāng)Hippo通路失活時(shí)，非磷酸化的YAP/TAZ轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，與TEAD轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合，激活促增殖、抗凋亡基因表達(dá)。Hippo通路接收多種上游信號(hào)輸入，包括細(xì)胞-細(xì)胞接觸、細(xì)胞極性、機(jī)械力、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)和細(xì)胞代謝狀態(tài)等。該通路異常與多種癌癥、纖維化和再生障礙相關(guān)。信號(hào)通路的交互調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路不是孤立運(yùn)行的，而是形成高度互聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)。通路間交互可發(fā)生在多個(gè)層面：同一信號(hào)分子可激活多條通路（如EGF同時(shí)激活MAPK和PI3K）；一條通路的組分可直接調(diào)控另一通路（如Akt磷酸化并抑制Raf，導(dǎo)致MAPK通路減弱）；不同通路的轉(zhuǎn)錄因子可在同一靶基因啟動(dòng)子上協(xié)同作用。通路交互的復(fù)雜性使信號(hào)呈現(xiàn)非線性特征，包括開(kāi)關(guān)行為、振蕩、適應(yīng)性和協(xié)同效應(yīng)等。例如，Wnt和Notch通路在干細(xì)胞命運(yùn)決定中相互配合；TGF-β和MAPK通路在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中協(xié)同作用；而Hippo和Wnt通路則通過(guò)YAP/TAZ與β-catenin的互作實(shí)現(xiàn)整合。這種多層次的信號(hào)整合使細(xì)胞能夠根據(jù)復(fù)雜的環(huán)境線索做出精確決策。二級(jí)信使系統(tǒng)環(huán)核苷酸包括cAMP和cGMP，由腺苷酸/鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶合成，磷酸二酯酶降解。cAMP主要激活PKA和Epac；cGMP激活PKG。這類(lèi)二級(jí)信使調(diào)控離子通道、代謝酶和基因表達(dá)，參與激素響應(yīng)、神經(jīng)傳遞和平滑肌松弛等過(guò)程。鈣離子Ca2?是最古老的二級(jí)信使之一，其胞內(nèi)濃度通常保持在低水平（約100nM），刺激后可迅速升高10-100倍。Ca2?通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白等鈣感應(yīng)蛋白發(fā)揮作用，調(diào)控肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、基因表達(dá)等多種生理過(guò)程。磷脂代謝產(chǎn)物包括DAG、IP?、PIP?等。IP?結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP?受體，導(dǎo)致Ca2?釋放；DAG激活PKC；PIP?招募含PH結(jié)構(gòu)域的蛋白至膜區(qū)。這些信使參與細(xì)胞增殖、分化、代謝和囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控。氣體信號(hào)分子包括NO、CO和H?S等，這些氣體分子能自由擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜。NO作用于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cGMP；CO影響離子通道活性；H?S修飾蛋白巰基。這類(lèi)信使在神經(jīng)傳遞和血管舒縮調(diào)節(jié)中尤為重要。鈣信號(hào)調(diào)控鈣通道多樣性細(xì)胞膜上的電壓門(mén)控鈣通道（如L型、P/Q型）、受體操作鈣通道（如NMDA受體）和儲(chǔ)存操作鈣通道（如Orai）控制鈣離子內(nèi)流；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的肌醇三磷酸受體（IP?R）和魚(yú)爾苷受體（RyR）調(diào)控鈣庫(kù)釋放。不同細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)不同組合的鈣通道。鈣感應(yīng)蛋白鈣調(diào)蛋白（CaM）是最重要的鈣感應(yīng)蛋白，含有4個(gè)EF-hand結(jié)構(gòu)域結(jié)合鈣離子。Ca2?/CaM復(fù)合物可調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)，包括CaM依賴性蛋白激酶（CaMK）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）、腺苷酸環(huán)化酶、離子通道等，形成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。鈣信號(hào)時(shí)空特征鈣信號(hào)呈現(xiàn)豐富的時(shí)空動(dòng)態(tài)特征，包括局部鈣火花（calciumspark）、鈣波（calciumwave）和全局鈣振蕩（calciumoscillation）。這些模式攜帶不同信息，可被下游效應(yīng)器解碼。例如，鈣振蕩頻率可調(diào)控不同轉(zhuǎn)錄因子的激活，實(shí)現(xiàn)刺激特異性基因表達(dá)。小G蛋白分子開(kāi)關(guān)分子開(kāi)關(guān)原理小G蛋白在GTP結(jié)合狀態(tài)下活化，GDP結(jié)合狀態(tài)下失活。這種開(kāi)關(guān)特性使其成為精確控制細(xì)胞信號(hào)的理想分子器件。小G蛋白對(duì)GTP的水解速率較慢，需要GAP蛋白（GTPase激活蛋白）加速反應(yīng)，確保信號(hào)的適時(shí)終止。Ras超家族Ras亞家族（如H-Ras、K-Ras）主要調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，作為RTK與MAPK通路的關(guān)鍵中間物。Ras突變是人類(lèi)腫瘤中最常見(jiàn)的遺傳改變之一，尤其在胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中。近年已開(kāi)發(fā)出針對(duì)特定Ras突變的靶向藥物。Rho亞家族Rho蛋白（如RhoA、Rac1、Cdc42）主要調(diào)控細(xì)胞骨架組織和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。RhoA促進(jìn)肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維和黏著斑形成；Rac1誘導(dǎo)層狀偽足形成；Cdc42控制絲狀偽足延伸。這些蛋白在細(xì)胞遷移、極性建立和細(xì)胞分裂中起關(guān)鍵作用。其他亞家族Rab蛋白（>60種）控制囊泡運(yùn)輸和膜融合；Arf蛋白調(diào)節(jié)囊泡形成和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸；Ran蛋白介導(dǎo)核-質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。這些小G蛋白形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)多種生理過(guò)程，確保正常細(xì)胞功能。蛋白磷酸化與去磷酸化518人類(lèi)蛋白激酶數(shù)量構(gòu)成人類(lèi)基因組中最大的功能蛋白家族之一200人類(lèi)蛋白磷酸酶數(shù)量通過(guò)特異性去磷酸化平衡激酶作用30%細(xì)胞蛋白被磷酸化比例磷酸化是最普遍的翻譯后修飾25%臨床藥物靶向激酶比例激酶是現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)靶點(diǎn)蛋白磷酸化是細(xì)胞調(diào)控最普遍的分子機(jī)制，通過(guò)在蛋白質(zhì)特定殘基（主要是絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸）上可逆地添加磷酸基團(tuán)實(shí)現(xiàn)。磷酸化可改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象、活性、亞細(xì)胞定位和相互作用伙伴，從而調(diào)控蛋白功能。蛋白激酶催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白，而蛋白磷酸酶則催化磷酸基團(tuán)的去除。人類(lèi)基因組編碼約518種蛋白激酶，約占所有基因的2%，分為七大類(lèi)：酪氨酸激酶（TK）、酪氨酸激酶樣（TKL）、STE家族、CAMK家族、AGC家族、CMGC家族和CK1家族。不同激酶識(shí)別特定的底物序列，確保信號(hào)傳導(dǎo)的特異性。蛋白磷酸酶種類(lèi)較少（約200種），但通過(guò)各種調(diào)節(jié)亞基和特異性結(jié)合蛋白實(shí)現(xiàn)底物特異性。激酶與磷酸酶的協(xié)同作用確保細(xì)胞信號(hào)的精確傳遞和及時(shí)終止。蛋白泛素化與降解泛素活化E1酶（泛素活化酶）ATP依賴性激活泛素分子泛素轉(zhuǎn)移E2酶（泛素結(jié)合酶）接收活化的泛素泛素連接E3酶（泛素連接酶）識(shí)別底物并促進(jìn)泛素轉(zhuǎn)移蛋白酶體降解多泛素化蛋白被26S蛋白酶體識(shí)別并降解蛋白泛素化是一種重要的翻譯后修飾，通過(guò)共價(jià)連接76個(gè)氨基酸的泛素分子至底物蛋白的賴氨酸殘基實(shí)現(xiàn)。這一過(guò)程由三類(lèi)酶催化：E1（泛素活化酶，人類(lèi)有2種）、E2（泛素結(jié)合酶，約40種）和E3（泛素連接酶，>600種）。E3酶賦予系統(tǒng)底物特異性，根據(jù)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制分為RING型、HECT型和RBR型。泛素化修飾形式多樣，可以是單泛素化、多單泛素化或多泛素鏈。不同連接方式的多泛素鏈（如K48、K63、K11等）具有不同的細(xì)胞功能：K48連接泛素鏈主要導(dǎo)向蛋白酶體降解；K63連接則多與信號(hào)傳導(dǎo)、DNA修復(fù)相關(guān)。蛋白酶體是一個(gè)大型蛋白質(zhì)復(fù)合物，由20S核心顆粒（負(fù)責(zé)蛋白水解）和19S調(diào)節(jié)顆粒（識(shí)別泛素化蛋白并去除泛素）組成。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控多種細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞周期、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄和質(zhì)量控制。信號(hào)通路與基因表達(dá)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活化信號(hào)通路通過(guò)多種機(jī)制激活轉(zhuǎn)錄因子，包括磷酸化修飾（如ERK磷酸化Elk-1）、抑制因子解離（如NF-κB的IκB降解）、核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（如STAT、SMAD、NICD）和共激活因子招募（如β-catenin結(jié)合TCF）。不同信號(hào)通路常在關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子上整合，形成"轉(zhuǎn)錄樞紐"。染色質(zhì)修飾信號(hào)通路可調(diào)控多種表觀遺傳修飾酶的活性，如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）、去乙?；福℉DAC）、甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶。這些修飾改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和可及性，影響基因表達(dá)。例如，Ras信號(hào)可通過(guò)MSK1磷酸化H3S10，促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放。轉(zhuǎn)錄輔因子調(diào)節(jié)信號(hào)通路還調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔助因子的活性，包括介導(dǎo)子復(fù)合體、SWI/SNF重塑復(fù)合體和基本轉(zhuǎn)錄機(jī)器。這些作用可能通過(guò)直接蛋白修飾或輔因子間相互作用網(wǎng)絡(luò)變化實(shí)現(xiàn)。如mTOR通路通過(guò)調(diào)節(jié)RNA聚合酶I的活性影響核糖體RNA轉(zhuǎn)錄。信號(hào)通路與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的連接是細(xì)胞對(duì)環(huán)境刺激做出適應(yīng)性反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一個(gè)經(jīng)典示例是血清刺激細(xì)胞后，早期反應(yīng)基因（如c-fos、c-jun）的快速誘導(dǎo)，這是由MAPK通路激活SRF和Elk-1轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的。這些早期基因產(chǎn)物又作為轉(zhuǎn)錄因子激活后期基因，形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。不同信號(hào)通路激活的轉(zhuǎn)錄因子組合決定了基因表達(dá)的特異性模式。例如，干細(xì)胞分化過(guò)程中，Wnt、TGF-β、Notch等信號(hào)通路協(xié)同調(diào)控核心多能性因子和譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，精確控制分化方向。現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)如ChIP-seq和ATAC-seq使我們能夠在全基因組水平研究信號(hào)通路對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的影響。細(xì)胞代謝的基本類(lèi)別物質(zhì)代謝分解代謝（分解復(fù)雜分子產(chǎn)生能量）：包括糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸β-氧化和蛋白質(zhì)降解等。這些過(guò)程將食物中的高能分子分解，釋放能量?jī)?chǔ)存于ATP中。合成代謝（構(gòu)建復(fù)雜分子消耗能量）：包括糖異生、脂肪酸合成、蛋白質(zhì)合成等。這些過(guò)程需要消耗能量，用于細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)和儲(chǔ)能。能量代謝有氧代謝：在氧氣存在條件下，通過(guò)電子傳遞鏈和氧化磷酸化高效產(chǎn)生ATP。底物充分氧化，最終產(chǎn)物為CO?和H?O。一分子葡萄糖可產(chǎn)生約30-32分子ATP。無(wú)氧代謝：在氧氣缺乏條件下，通過(guò)底物水平磷酸化產(chǎn)生有限ATP。如乳酸發(fā)酵和酒精發(fā)酵，一分子葡萄糖僅產(chǎn)生2分子ATP。細(xì)胞可根據(jù)氧氣供應(yīng)切換代謝模式。中間代謝中心碳代謝：包括糖酵解、戊糖磷酸途徑、三羧酸循環(huán)，為細(xì)胞提供能量和生物合成前體。這些途徑高度保守，是細(xì)胞代謝的核心。次級(jí)代謝：產(chǎn)生非必需但具有特定功能的分子，如色素、抗生素、信號(hào)分子等。次級(jí)代謝物常用于細(xì)胞間通訊和環(huán)境適應(yīng)。葡萄糖代謝調(diào)控1激素調(diào)控胰島素和胰高血糖素拮抗平衡血糖2酶活性調(diào)節(jié)變構(gòu)調(diào)節(jié)與共價(jià)修飾控制代謝流基因表達(dá)調(diào)控營(yíng)養(yǎng)信號(hào)調(diào)控代謝酶基因轉(zhuǎn)錄時(shí)空協(xié)調(diào)組織間代謝周期性變化與配合葡萄糖代謝是細(xì)胞能量獲取的主要途徑，也是代謝調(diào)控研究的經(jīng)典模型。在攝食狀態(tài)，胰島素促進(jìn)葡萄糖從血液進(jìn)入肌肉和脂肪組織，同時(shí)抑制肝臟葡萄糖輸出；在禁食狀態(tài)，胰高血糖素、腎上腺素和糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝糖原分解和糖異生，維持血糖水平。這種精確調(diào)控確保了大腦等組織的持續(xù)葡萄糖供應(yīng)。在分子水平，糖代謝的關(guān)鍵酶受到多層次調(diào)控：磷酸果糖激酶（PFK）受ATP、檸檬酸抑制，而AMP和果糖-2,6-二磷酸激活；丙酮酸激酶受丙氨酸抑制，果糖-1,6-二磷酸激活；糖原磷酸化酶和糖原合酶則主要通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié)。長(zhǎng)期適應(yīng)涉及代謝酶基因表達(dá)變化，如胰島素通過(guò)激活SREBP-1c和抑制FOXO1，促進(jìn)糖酵解和脂肪合成酶表達(dá)，同時(shí)抑制糖異生關(guān)鍵酶表達(dá)。胰島素信號(hào)通路詳解胰島素信號(hào)通路始于胰島素與其受體結(jié)合。胰島素受體是一種四聚體跨膜蛋白，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基組成。胰島素結(jié)合引起受體構(gòu)象變化，激活β亞基的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致受體自身磷酸化。磷酸化位點(diǎn)招募胰島素受體底物(IRS)蛋白，IRS被磷酸化后成為PI3K等下游信號(hào)分子的接合點(diǎn)。PI3K催化產(chǎn)生PIP3，后者激活PDK1和mTORC2，進(jìn)而激活A(yù)kt?；罨腁kt磷酸化多個(gè)底物，引發(fā)一系列代謝效應(yīng)：磷酸化AS160，促進(jìn)GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜；抑制GSK3，促進(jìn)糖原合成；抑制TSC1/2，激活mTORC1促進(jìn)蛋白合成；抑制FOXO1，降低糖異生酶表達(dá)。胰島素還通過(guò)Grb2-SOS-Ras級(jí)聯(lián)激活MAPK通路，介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖效應(yīng)。胰島素抵抗是2型糖尿病的核心病理機(jī)制，可發(fā)生在受體或任何下游信號(hào)分子水平。糖異生與糖原合成1空腹?fàn)顟B(tài)血糖下降→胰島素減少、胰高血糖素增加→激活糖原磷酸化酶、抑制糖原合酶→糖原分解釋放葡萄糖→維持血糖。同時(shí)，CREB、FOXO1和PGC-1α被激活→上調(diào)PEPCK和G6Pase表達(dá)→促進(jìn)糖異生→從非糖前體(如丙酮酸、乳酸、甘油)合成葡萄糖。進(jìn)食狀態(tài)血糖升高→胰島素分泌增加→激活胰島素受體→IRS-PI3K-Akt通路→Akt磷酸化并抑制GSK3→解除GSK3對(duì)糖原合酶的抑制→促進(jìn)糖原合成儲(chǔ)存過(guò)剩葡萄糖。同時(shí)，Akt抑制FOXO1和PGC-1α→下調(diào)糖異生酶表達(dá)→抑制肝糖輸出。3長(zhǎng)期適應(yīng)持續(xù)高碳水飲食→增加ChREBP活性→促進(jìn)糖酵解和脂肪合成基因表達(dá)→增強(qiáng)葡萄糖利用和轉(zhuǎn)化為脂肪。相反，低碳水飲食→激活PPARα→促進(jìn)脂肪酸氧化和酮體生成基因表達(dá)→適應(yīng)以脂肪為主要能源。糖原合成與糖異生是肝臟調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。糖原合成將過(guò)剩葡萄糖儲(chǔ)存為糖原顆粒，主要在進(jìn)食后活躍；而糖異生則從非糖前體合成葡萄糖，主要在空腹或運(yùn)動(dòng)時(shí)增強(qiáng)。這兩個(gè)過(guò)程受到精確的激素和酶學(xué)調(diào)控，確保血糖在狹窄范圍內(nèi)波動(dòng)，避免高血糖或低血糖。脂代謝調(diào)控1脂肪酸合成高碳水飲食狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)乙酰CoA富集并轉(zhuǎn)化為脂肪酸三酰甘油合成與儲(chǔ)存脂肪酸與甘油骨架結(jié)合形成中性脂肪儲(chǔ)存在脂滴中3脂肪動(dòng)員禁食或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下三酰甘油水解釋放游離脂肪酸4脂肪酸氧化線粒體β-氧化分解脂肪酸產(chǎn)生大量ATP脂代謝是能量平衡的關(guān)鍵組成部分，脂肪酸既是重要的能量底物，也是生物膜和信號(hào)分子的組成成分。在進(jìn)食狀態(tài)，過(guò)剩能量以三酰甘油形式儲(chǔ)存；在禁食狀態(tài)，儲(chǔ)存的脂肪被動(dòng)員提供能量。這一過(guò)程受到精細(xì)調(diào)控，關(guān)鍵酶包括脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰CoA羧化酶(ACC)、激素敏感性脂肪酶(HSL)和脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)等。在轉(zhuǎn)錄水平，SREBP-1c和ChREBP促進(jìn)脂肪酸合成基因表達(dá)，胰島素通過(guò)激活這些轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)脂質(zhì)合成；而PPARα和PGC-1α則促進(jìn)脂肪酸氧化基因表達(dá)，胰高血糖素和腎上腺素通過(guò)cAMP-PKA通路激活這些因子。此外，能量感應(yīng)器AMPK在能量不足時(shí)抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪氧化，通過(guò)磷酸化ACC和HSL等關(guān)鍵酶實(shí)現(xiàn)快速調(diào)節(jié)。脂代謝異常與肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代謝性疾病密切相關(guān)。脂肪動(dòng)員與能量輸出激素刺激兒茶酚胺、胰高血糖素結(jié)合受體激活腺苷酸環(huán)化酶1信號(hào)傳導(dǎo)cAMP-PKA通路磷酸化HSL和脂滴包被蛋白脂解激活A(yù)TGL、HSL和單酰甘油脂肪酶依次水解三酰甘油3能量供應(yīng)釋放的脂肪酸進(jìn)入血液循環(huán)供能或在肝臟轉(zhuǎn)化為酮體脂肪動(dòng)員是機(jī)體在禁食、運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激狀態(tài)下動(dòng)用儲(chǔ)存脂肪提供能量的過(guò)程。在分子水平，該過(guò)程始于β-腎上腺素能受體激活和cAMP升高，導(dǎo)致PKA活化。PKA磷酸化多個(gè)底物：磷酸化HSL，增強(qiáng)其催化活性；磷酸化脂滴包被蛋白perilipinA，促進(jìn)HSL從胞漿轉(zhuǎn)位至脂滴表面；抑制脂滴融合蛋白，增加脂滴表面積利于脂解。三酰甘油完全水解需要三種脂肪酶協(xié)同作用：ATGL催化第一步反應(yīng)生成二酰甘油；HSL主要催化第二步生成單酰甘油；單酰甘油脂肪酶催化最后一步釋放甘油。釋放的脂肪酸可在脂肪細(xì)胞內(nèi)重新酯化，也可釋放入血循環(huán)供其他組織利用。胰島素是脂解的主要抑制劑，通過(guò)激活磷酸二酯酶降低cAMP水平，以及通過(guò)Akt通路抑制HSL活性。脂肪動(dòng)員與糖代謝緊密協(xié)調(diào)，確保在不同生理狀態(tài)下優(yōu)化能量底物的利用。膽固醇及固醇合成調(diào)控合成途徑調(diào)控HMG-CoA還原酶（HMGCR）是膽固醇合成的限速酶，催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸。該酶受多層次調(diào)控：短期內(nèi)通過(guò)可逆磷酸化（AMPK抑制，胰島素激活）；中期通過(guò)蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)（固醇誘導(dǎo)降解）；長(zhǎng)期通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控（SREBP-2激活）。他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制HMGCR降低膽固醇合成。轉(zhuǎn)錄因子SREBP調(diào)控固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）是調(diào)控脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。SREBP-2主要調(diào)控膽固醇合成基因，SREBP-1c主要調(diào)控脂肪酸合成基因。SREBP前體定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，在固醇水平低時(shí)，SCAP蛋白介導(dǎo)其轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，經(jīng)S1P和S2P蛋白酶切割釋放活性片段，轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)激活靶基因。膽固醇平衡維持細(xì)胞膽固醇水平由內(nèi)源性合成和外源性攝取共同決定。低密度脂蛋白受體（LDLR）介導(dǎo)膽固醇攝取，其表達(dá)受SREBP-2正調(diào)控。過(guò)量膽固醇通過(guò)激活LXR轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)ABCA1、ABCG1等膽固醇外流轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，或轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出體外。肝臟是全身膽固醇代謝的中心器官。氨基酸與蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成是細(xì)胞消耗能量最多的過(guò)程之一，由核糖體執(zhí)行。該過(guò)程包括起始、延伸和終止三個(gè)階段，每個(gè)階段受多種調(diào)控因子精確控制。mTORC1是調(diào)控蛋白合成的中心樞紐，通過(guò)磷酸化4E-BP1和S6K1，促進(jìn)翻譯起始和延伸。生長(zhǎng)因子、氨基酸充足和能量充足狀態(tài)均可激活mTORC1。氨基酸代謝氨基酸除了用于蛋白質(zhì)合成外，還可作為能量底物或轉(zhuǎn)化為其他代謝中間產(chǎn)物。氨基酸分解首先通過(guò)轉(zhuǎn)氨基作用(轉(zhuǎn)氨酶催化)移除氨基，產(chǎn)生α-酮酸；氨基轉(zhuǎn)化為尿素排出體外。不同氨基酸的碳骨架進(jìn)入不同代謝途徑：有些轉(zhuǎn)化為糖異生底物(糖源氨基酸)，有些轉(zhuǎn)化為酮體前體(酮源氨基酸)。氨基酸感應(yīng)細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制感知氨基酸水平。其中，mTORC1通過(guò)RagGTPase和v-ATPase感知溶酶體內(nèi)賴氨酸等氨基酸濃度；GCN2激酶在氨基酸缺乏時(shí)被活化，磷酸化eIF2α，抑制整體蛋白合成同時(shí)選擇性促進(jìn)ATF4等轉(zhuǎn)錄因子的翻譯，啟動(dòng)氨基酸生物合成和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)基因表達(dá)，這一過(guò)程稱(chēng)為氨基酸饑餓反應(yīng)。mTOR信號(hào)通路與代謝mTOR復(fù)合物組成mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，形成兩種不同的復(fù)合物：mTORC1（含Raptor、PRAS40、mLST8等）對(duì)雷帕霉素敏感；mTORC2（含Rictor、mSIN1、mLST8等）對(duì)雷帕霉素不敏感。這兩個(gè)復(fù)合物有不同的上游調(diào)節(jié)因子和下游底物，調(diào)控不同的生物學(xué)過(guò)程。mTORC1上游信號(hào)mTORC1整合多種環(huán)境信號(hào)：生長(zhǎng)因子通過(guò)PI3K-Akt-TSC軸和PRAS40調(diào)控；氨基酸通過(guò)RagGTPases和溶酶體定位調(diào)控；能量狀態(tài)通過(guò)AMPK-TSC軸調(diào)控；氧氣水平通過(guò)REDD1-TSC軸調(diào)控。這種多信號(hào)整合使mTORC1成為細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝的中心協(xié)調(diào)器。代謝調(diào)控作用活化的mTORC1促進(jìn)多種合成代謝：通過(guò)S6K和4E-BP1促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；通過(guò)SREBP促進(jìn)脂質(zhì)合成；通過(guò)HIF1α促進(jìn)糖酵解；通過(guò)ULK1抑制自噬。同時(shí)抑制分解代謝和底物回收。mTORC2主要通過(guò)激活A(yù)kt、SGK1和PKC調(diào)控細(xì)胞生存、細(xì)胞骨架和代謝。mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）信號(hào)通路是細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的主要調(diào)控者，將營(yíng)養(yǎng)和能量可利用性與合成代謝過(guò)程緊密連接。mTORC1的活性與細(xì)胞生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成和代謝直接相關(guān)，在充足營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下活化，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖；在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)抑制，節(jié)約能量并啟動(dòng)自噬等救援機(jī)制。mTOR通路異常與多種疾病相關(guān)，包括癌癥、糖尿病、肥胖和神經(jīng)退行性疾病。雷帕霉素及其類(lèi)似物作為mTORC1抑制劑用于器官移植抗排斥和某些癌癥治療。研究表明，溫和抑制mTOR通路可延長(zhǎng)多種模式生物壽命，暗示其在衰老過(guò)程中的關(guān)鍵作用。近年來(lái)，針對(duì)mTOR通路上下游組分的靶向藥物開(kāi)發(fā)成為研究熱點(diǎn)。AMPK信號(hào)通路與代謝能量感應(yīng)AMP/ATP比值升高，AMP結(jié)合AMPKγ亞基激酶活化LKB1或CaMKKβ磷酸化AMPKThr172位點(diǎn)促進(jìn)分解代謝激活脂肪酸氧化、糖酵解和線粒體生物合成抑制合成代謝抑制脂肪酸合成、蛋白質(zhì)合成和糖異生AMP活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，作為"能量壓力傳感器"監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP和ADP/ATP比值。AMPK是一個(gè)異三聚體，由催化α亞基和調(diào)節(jié)β、γ亞基組成。當(dāng)能量不足時(shí)，AMP和ADP水平升高，與γ亞基結(jié)合，導(dǎo)致構(gòu)象變化使α亞基的Thr172位點(diǎn)暴露并被上游激酶磷酸化激活?；罨腁MPK通過(guò)磷酸化多種底物蛋白，改變代謝流向以恢復(fù)能量平衡：一方面促進(jìn)產(chǎn)能過(guò)程，如增強(qiáng)葡萄糖攝取(GLUT4轉(zhuǎn)位)、促進(jìn)脂肪酸氧化(ACC抑制)和線粒體生物合成(PGC-1α激活)；另一方面抑制耗能過(guò)程，如抑制脂肪酸和膽固醇合成(ACC和HMGCR抑制)、抑制蛋白質(zhì)合成(TSC2激活和Raptor抑制)。此外，AMPK還促進(jìn)自噬(ULK1激活)，增加細(xì)胞底物回收。作為能量代謝的中心調(diào)節(jié)器，AMPK已成為代謝疾病治療的重要靶點(diǎn)，二甲雙胍等藥物部分通過(guò)激活A(yù)MPK發(fā)揮作用。細(xì)胞器在代謝調(diào)控中的作用細(xì)胞器是細(xì)胞內(nèi)特化的膜性結(jié)構(gòu)，不同細(xì)胞器在代謝過(guò)程中承擔(dān)不同功能。線粒體是細(xì)胞能量代謝的中心，通過(guò)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生大量ATP；同時(shí)也是脂肪酸β-氧化、氨基酸代謝和血紅素合成的場(chǎng)所。線粒體動(dòng)態(tài)變化（融合與分裂）與代謝狀態(tài)密切相關(guān)，能夠適應(yīng)不同能量需求。線粒體功能障礙與多種代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和衰老相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊和脂質(zhì)合成的主要場(chǎng)所。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能超負(fù)荷時(shí)，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(UPR)，通過(guò)PERK、IRE1和ATF6三條信號(hào)通路調(diào)整蛋白質(zhì)合成與折疊平衡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也與脂質(zhì)代謝緊密關(guān)聯(lián)，如SREBP加工和胰島素抵抗。過(guò)氧化物酶體則負(fù)責(zé)極長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化和活性氧清除。各細(xì)胞器通過(guò)膜接觸位點(diǎn)交流物質(zhì)和信息，共同協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝活動(dòng)。例如，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)(MAM)在鈣信號(hào)和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞自噬與代謝穩(wěn)態(tài)自噬起始營(yíng)養(yǎng)缺乏→AMPK活化與mTORC1抑制→ULK1/2復(fù)合物激活→招募PI3K復(fù)合物Ⅲ(含Beclin-1)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特定位點(diǎn)→產(chǎn)生磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)→形成隔離膜(吞噬體形成位點(diǎn))膜延伸ATG5-ATG12-ATG16L1復(fù)合物和LC3-磷脂酰乙醇胺結(jié)合物(LC3-II)介導(dǎo)隔離膜延伸→包圍底物→形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體→選擇性底物通過(guò)接頭蛋白(如p62)與LC3-II結(jié)合被靶向進(jìn)入自噬體3自噬溶酶體形成自噬體與溶酶體融合→形成自噬溶酶體→溶酶體酶促降解內(nèi)容物→釋放氨基酸、脂肪酸、核苷和糖等分解產(chǎn)物→重新進(jìn)入代謝循環(huán)→滿足能量需求與合成需求自噬是細(xì)胞的自我消化過(guò)程，通過(guò)降解胞內(nèi)成分（如受損蛋白質(zhì)、衰老細(xì)胞器和入侵病原體）維持胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。根據(jù)底物遞送至溶酶體的方式，自噬分為大自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。大自噬是最主要的形式，涉及自噬體的形成與溶酶體融合。自噬在代謝調(diào)控中扮演雙重角色：一方面是營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)的生存機(jī)制，通過(guò)降解非必需成分產(chǎn)生代謝底物；另一方面是代謝穩(wěn)態(tài)的維護(hù)者，通過(guò)清除受損線粒體（線粒體自噬）、脂滴（脂質(zhì)自噬）和過(guò)量糖原（糖原自噬）防止毒性積累。自噬異常與多種疾病相關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、感染性疾病和代謝性疾病。最近研究表明，適度誘導(dǎo)自噬可延長(zhǎng)壽命并改善代謝健康，使其成為潛在治療靶點(diǎn)。代謝與信號(hào)的互作案例糖代謝-AMPK-mTOR軸葡萄糖是細(xì)胞主要能源，其代謝狀態(tài)直接影響能量敏感型信號(hào)通路。葡萄糖缺乏導(dǎo)致ATP水平下降，激活A(yù)MPK，后者抑制mTORC1活性，調(diào)整細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝狀態(tài)。同時(shí)，AMPK還磷酸化多個(gè)代謝酶，如丙酮酸脫氫酶激酶，抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，促進(jìn)無(wú)氧糖酵解，實(shí)現(xiàn)快速但低效的ATP產(chǎn)生。代謝中間產(chǎn)物作為信號(hào)分子許多代謝中間產(chǎn)物直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，乙酰輔酶A濃度影響蛋白質(zhì)乙?；?，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白修飾；α-酮戊二酸作為多種α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的底物，影響DNA和組蛋白去甲基化；琥珀酸通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體SUCNR1傳遞信號(hào)。這種代謝物直接參與信號(hào)的機(jī)制使細(xì)胞能夠精確感知代謝狀態(tài)。氧氣感應(yīng)與代謝重編程氧氣不足(缺氧)觸發(fā)細(xì)胞代謝重編程。在分子水平，缺氧抑制脯氨酸羥化酶(PHD)活性，減少HIF-1α的羥化和泛素化降解，導(dǎo)致HIF-1α蛋白穩(wěn)定化。HIF-1α與HIF-1β結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，促進(jìn)多種基因表達(dá)，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和糖酵解酶，促進(jìn)無(wú)氧代謝；同時(shí)抑制線粒體氧化磷酸化，減少氧氣消耗，幫助細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境。代謝失衡相關(guān)疾病糖尿病2型糖尿病特征為胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在分子水平，多種機(jī)制導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路受損：脂質(zhì)過(guò)度積累引起DAG激活PKC，抑制胰島素受體底物；炎癥因子激活JNK和IKK，磷酸化IRS抑制位點(diǎn)；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激干擾胰島素信號(hào)；細(xì)胞自噬異常導(dǎo)致線粒體功能障礙。肥胖肥胖是能量攝入超過(guò)消耗導(dǎo)致脂肪組織過(guò)度擴(kuò)張的狀態(tài)。肥大的脂肪細(xì)胞分泌異常的脂肪因子和細(xì)胞因子譜，如降低脂聯(lián)素、增加TNF-α和IL-6。脂肪組織炎癥和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)是肥胖相關(guān)代謝紊亂的關(guān)鍵因素。隨著脂肪組織擴(kuò)張，異位脂肪沉積于肝臟、肌肉和胰腺等器官，引發(fā)局部胰島素抵抗和功能障礙。非酒精性脂肪肝NAFLD是最常見(jiàn)的肝臟疾病，特征為肝臟脂質(zhì)過(guò)度積累。其發(fā)生機(jī)制包括：肝臟脂肪酸攝取增加；脂肪酸合成增強(qiáng)（SREBP-1c活性升高）；β-氧化減弱；VLDL分泌障礙。肝臟脂肪變可進(jìn)展為炎癥（脂肪性肝炎）和纖維化，甚至肝硬化和肝癌。腸道菌群失調(diào)、膽汁酸代謝異常和腸肝軸功能障礙在NAFLD發(fā)病中也發(fā)揮重要作用。信號(hào)異常相關(guān)疾病MAPK信號(hào)通路PI3K/Akt通路Wnt/β-catenin通路JAK/STAT通路Notch通路其他通路信號(hào)通路異常與多種疾病密切相關(guān)，尤其是癌癥。惡性腫瘤常見(jiàn)的信號(hào)異常包括：生長(zhǎng)因子受體（如EGFR、HER2）過(guò)表達(dá)或突變激活；Ras和RAF等信號(hào)分子的激活性突變；抑癌基因PTEN缺失導(dǎo)致PI3K/Akt通路過(guò)度激活；細(xì)胞周期調(diào)控基因（如p53、Rb）功能喪失。這些改變導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、凋亡抵抗、侵襲轉(zhuǎn)移增強(qiáng)和代謝重編程等癌癥特征。神經(jīng)退行性疾病也與信號(hào)通路異常相關(guān)。阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白積累干擾胰島素和Wnt信號(hào)