抗糖尿病藥物概述歡迎各位學(xué)習(xí)《抗糖尿病》課程。糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，全球患病率不斷上升，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。本課程將系統(tǒng)介紹糖尿病的病理生理學(xué)、臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法，重點(diǎn)討論各類(lèi)抗糖尿病藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。我們將深入探討胰島素及其類(lèi)似物、雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑以及SGLT-2抑制劑等藥物的特點(diǎn)與應(yīng)用。通過(guò)本課程的學(xué)習(xí)，希望大家能夠掌握抗糖尿病藥物的合理應(yīng)用，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。課程目標(biāo)掌握糖尿病基礎(chǔ)知識(shí)了解糖尿病的定義、分類(lèi)、病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立對(duì)疾病的整體認(rèn)識(shí)熟悉抗糖尿病藥物分類(lèi)深入理解各類(lèi)抗糖尿病藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)特點(diǎn)掌握個(gè)體化治療原則學(xué)習(xí)根據(jù)患者特點(diǎn)制定合理的藥物治療方案，提高臨床治療效果了解研究進(jìn)展熟悉抗糖尿病藥物研究的最新進(jìn)展及未來(lái)發(fā)展方向糖尿病的定義代謝性疾病糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，涉及碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂胰島素分泌缺陷由胰島素分泌缺陷或胰島素生物學(xué)作用障礙（胰島素抵抗）所致，是胰島功能異常與遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果多系統(tǒng)并發(fā)癥長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致多個(gè)器官系統(tǒng)的慢性損害、功能障礙和衰竭，特別是眼、腎、神經(jīng)、心臟和血管系統(tǒng)糖尿病的流行病學(xué)4.63億全球患病人數(shù)2019年全球糖尿病患者人數(shù)，約占成人人口的9.3%1.29億中國(guó)患病人數(shù)中國(guó)已成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，且仍持續(xù)增長(zhǎng)7億2045年預(yù)測(cè)患病人數(shù)預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者將增至7億10.9%中國(guó)成人患病率中國(guó)成人糖尿病患病率從1980年的0.67%增至現(xiàn)在的10.9%糖尿病的分類(lèi)1型糖尿病免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏2型糖尿病胰島素抵抗為主，伴有胰島素相對(duì)分泌不足妊娠期糖尿病妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常特殊類(lèi)型糖尿病由遺傳缺陷、疾病、藥物或化學(xué)物質(zhì)等引起1型糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制主要是由自身免疫反應(yīng)引起的胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏。遺傳因素和環(huán)境因素(如病毒感染)在發(fā)病中起重要作用。β細(xì)胞破壞速度不同，兒童和青少年通常較快，成人較慢。部分患者首次表現(xiàn)為酮癥酸中毒，而另一些則表現(xiàn)為輕度空腹高血糖。臨床特點(diǎn)通常起病急驟，典型"三多一少"癥狀明顯體重正?；蛳?，無(wú)明顯胰島素抵抗表現(xiàn)多見(jiàn)于兒童和青少年，但任何年齡均可發(fā)病患者一般需要終身胰島素治療維持生命常合并其他自身免疫性疾病2型糖尿病胰島素抵抗外周組織對(duì)胰島素作用的敏感性下降胰島β細(xì)胞功能缺陷胰島素分泌相對(duì)不足，無(wú)法代償胰島素抵抗肝糖輸出增加肝臟葡萄糖異常產(chǎn)生導(dǎo)致空腹高血糖2型糖尿病是最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占糖尿病總數(shù)的90-95%。其特點(diǎn)是以胰島素抵抗和胰島素分泌相對(duì)不足為主，發(fā)病通常較緩慢，早期可無(wú)明顯癥狀。多見(jiàn)于中老年人，但隨著生活方式改變，發(fā)病年齡逐漸提前。肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、高熱量飲食是主要危險(xiǎn)因素。妊娠期糖尿病定義與流行病學(xué)妊娠期糖尿病是指妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，發(fā)病率約為2-5%，中國(guó)發(fā)病率達(dá)17.5%，有上升趨勢(shì)危險(xiǎn)因素高齡產(chǎn)婦、糖尿病家族史、既往妊娠期糖尿病史、巨大兒分娩史、肥胖、妊娠期高血壓等篩查與診斷孕24-28周進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，空腹、1小時(shí)或2小時(shí)血糖值超標(biāo)即可診斷對(duì)母嬰的影響增加妊娠期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如巨大兒、妊娠高血壓、早產(chǎn)等；產(chǎn)后約50%患者將發(fā)展為2型糖尿病糖尿病的病理生理學(xué)遺傳因素多基因遺傳易感性環(huán)境因素飲食、運(yùn)動(dòng)、肥胖等生活方式因素機(jī)體反應(yīng)免疫功能異常、慢性炎癥狀態(tài)胰島功能障礙胰島β細(xì)胞功能缺陷或胰島素抵抗血糖調(diào)節(jié)紊亂高血糖狀態(tài)及其引起的系統(tǒng)性代謝紊亂糖尿病的臨床表現(xiàn)多飲高血糖導(dǎo)致滲透性利尿，血漿滲透壓增高刺激口渴中樞，患者常感明顯口渴多尿血糖超過(guò)腎閾值(8.9-10mmol/L)時(shí)，葡萄糖從尿中排出，帶走大量水分，導(dǎo)致尿量增多多食細(xì)胞無(wú)法有效利用葡萄糖，機(jī)體處于"能量饑餓"狀態(tài)，導(dǎo)致食欲增加體重減輕盡管攝入增加，但因葡萄糖從尿中流失及脂肪分解增加，患者體重常明顯下降糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)指標(biāo)診斷標(biāo)準(zhǔn)前驅(qū)糖尿病空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L5.6-6.9mmol/L(IFG)OGTT2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L7.8-11.0mmol/L(IGT)隨機(jī)血糖+癥狀≥11.1mmol/L-糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%5.7-6.4%糖尿病診斷需滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)之一。非急癥情況下，應(yīng)在不同日期重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)。前驅(qū)糖尿病包括空腹血糖受損(IFG)和糖耐量受損(IGT)，是糖尿病的高危狀態(tài)。有典型癥狀時(shí)，僅需一次血糖檢測(cè)即可確診。無(wú)癥狀時(shí)，需兩次檢測(cè)均達(dá)標(biāo)準(zhǔn)才能確診。糖尿病的并發(fā)癥微血管并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病糖尿病周?chē)窠?jīng)病變大血管并發(fā)癥冠心病腦卒中外周動(dòng)脈疾病其他并發(fā)癥糖尿病足糖尿病性認(rèn)知障礙糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性高血糖狀態(tài)乳酸酸中毒糖尿病治療概述藥物治療口服降糖藥、胰島素及其他注射劑飲食管理醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療運(yùn)動(dòng)治療有氧與抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合健康教育糖尿病知識(shí)及自我管理血糖監(jiān)測(cè)自我血糖監(jiān)測(cè)及專(zhuān)業(yè)評(píng)估糖尿病治療目標(biāo)血糖控制目標(biāo)糖化血紅蛋白(HbA1c)＜7.0%空腹血糖(FPG)4.4-7.0mmol/L餐后2小時(shí)血糖＜10.0mmol/L血壓控制目標(biāo)一般人群＜130/80mmHg高齡、合并疾病者可適當(dāng)放寬應(yīng)避免過(guò)度降壓(＜120/70mmHg)血脂控制目標(biāo)LDL-C＜2.6mmol/L高?；颊週DL-C＜1.8mmol/L甘油三酯＜1.7mmol/LHDL-C男＞1.0mmol/L,女＞1.3mmol/L非藥物治療：飲食控制飲食原則糖尿病的飲食治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療(MNT)，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體重、活動(dòng)量、合并癥及并發(fā)癥等因素制定合理的飲食計(jì)劃?？傮w原則是控制總熱量攝入，合理分配三大營(yíng)養(yǎng)素比例，保證營(yíng)養(yǎng)均衡。推薦每日總熱量分配為：早餐20-25%，午餐30-35%，晚餐30-35%，加餐10-15%。建議少量多餐，規(guī)律進(jìn)食，避免暴飲暴食。具體推薦碳水化合物：控制總量，選擇低GI食物，占總熱量的45-60%蛋白質(zhì)：優(yōu)質(zhì)蛋白為主，占總熱量的15-20%脂肪：控制總量，尤其是飽和脂肪，占總熱量的20-30%膳食纖維：增加攝入，每日25-30g鹽：控制在每日6g以下酒精：盡量避免或嚴(yán)格限制非藥物治療：運(yùn)動(dòng)療法運(yùn)動(dòng)頻率建議每周至少5天進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，抗阻訓(xùn)練2-3次/周，力求形成規(guī)律的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)有氧運(yùn)動(dòng)每周累計(jì)時(shí)間≥150分鐘，中等強(qiáng)度，抗阻訓(xùn)練每次20-30分鐘運(yùn)動(dòng)方式推薦有氧運(yùn)動(dòng)(如快走、游泳、騎車(chē))與抗阻運(yùn)動(dòng)(如啞鈴、彈力帶訓(xùn)練)相結(jié)合運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度中等強(qiáng)度為宜，運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)最大心率的60-70%(170-年齡)，能說(shuō)話但不能唱歌非藥物治療：糖尿病教育疾病認(rèn)知幫助患者了解糖尿病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療方法與并發(fā)癥，建立正確的疾病觀念，增強(qiáng)自我管理的主動(dòng)性和積極性。自我監(jiān)測(cè)指導(dǎo)患者掌握家庭血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)，教會(huì)患者記錄和解讀血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整生活方式或在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整藥物。并發(fā)癥預(yù)防培養(yǎng)患者定期篩查并發(fā)癥的意識(shí)，教授足部護(hù)理、眼部保健等實(shí)用技能，提高患者對(duì)低血糖等急性并發(fā)癥的識(shí)別和處理能力。血糖自我監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)治療方案、血糖控制情況及生活方式調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率記錄數(shù)據(jù)詳細(xì)記錄監(jiān)測(cè)時(shí)間、血糖值、相關(guān)事件(如飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物)分析結(jié)果識(shí)別血糖波動(dòng)模式和影響因素，了解治療效果調(diào)整方案根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整生活方式或在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整藥物血糖自我監(jiān)測(cè)是糖尿病管理的核心環(huán)節(jié)，通過(guò)定期監(jiān)測(cè)血糖，患者可以實(shí)時(shí)了解自己的血糖控制狀況，評(píng)估治療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于使用胰島素的患者，每日監(jiān)測(cè)至少4次(餐前和睡前)；口服藥物治療者每周監(jiān)測(cè)2-3天，每天至少測(cè)1-2次；穩(wěn)定期患者可適當(dāng)減少頻率。抗糖尿病藥物分類(lèi)抗糖尿病藥物主要分為口服降糖藥和注射類(lèi)降糖藥兩大類(lèi)?？诜堤撬幇ǎ弘p胍類(lèi)(如二甲雙胍)、磺脲類(lèi)(如格列本脲)、α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、噻唑烷二酮類(lèi)(如吡格列酮)、DPP-4抑制劑(如西格列汀)和SGLT-2抑制劑(如恩格列凈)等。注射類(lèi)降糖藥主要有胰島素及其類(lèi)似物和GLP-1受體激動(dòng)劑(如利拉魯肽)。各類(lèi)藥物作用機(jī)制、降糖效果和不良反應(yīng)特點(diǎn)各不相同。胰島素及其類(lèi)似物胰島素簡(jiǎn)介胰島素是人體內(nèi)唯一的降血糖激素，由胰島β細(xì)胞分泌，是一種含有51個(gè)氨基酸的多肽激素。其主要作用是促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生，從而降低血糖。治療地位胰島素是1型糖尿病的基礎(chǔ)治療藥物，也是許多2型糖尿病患者隨著病程進(jìn)展最終需要使用的藥物。在特殊情況如妊娠期糖尿病、急性并發(fā)癥、圍手術(shù)期等，胰島素也是首選藥物。胰島素類(lèi)似物通過(guò)基因重組技術(shù)對(duì)人胰島素分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，獲得藥代動(dòng)力學(xué)特性改變的胰島素制劑，如速效胰島素類(lèi)似物(賴(lài)脯胰島素)和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物(甘精胰島素)等，可更好模擬生理性胰島素分泌。胰島素的作用機(jī)制受體結(jié)合胰島素與靶細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，受體由α和β亞基組成受體自磷酸化胰島素結(jié)合導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，β亞基發(fā)生自磷酸化，激活酪氨酸激酶活性信號(hào)傳導(dǎo)磷酸化的受體激活I(lǐng)RS蛋白，啟動(dòng)PI3K-Akt和MAPK等下游信號(hào)通路GLUT4轉(zhuǎn)位信號(hào)通路最終促使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT4轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜表面，增加葡萄糖攝取胰島素制劑的種類(lèi)速效胰島素類(lèi)似物起效快(10-15分鐘)，作用時(shí)間短(3-5小時(shí))，餐前即刻注射代表藥物：門(mén)冬胰島素、賴(lài)脯胰島素、谷賴(lài)胰島素2短效胰島素起效較慢(30分鐘)，作用時(shí)間中等(5-8小時(shí))，餐前30分鐘注射代表藥物：普通胰島素3中效胰島素起效慢(1-2小時(shí))，作用時(shí)間較長(zhǎng)(12-16小時(shí))，提供基礎(chǔ)胰島素代表藥物：NPH胰島素、中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物起效最慢(2-4小時(shí))，作用時(shí)間長(zhǎng)(20-24小時(shí)以上)，無(wú)明顯峰值代表藥物：甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素胰島素治療方案基礎(chǔ)胰島素方案每日注射1次長(zhǎng)效胰島素，通常在睡前或固定時(shí)間注射，用于控制空腹及夜間血糖適用于初始胰島素治療的2型糖尿病患者，可與口服降糖藥聯(lián)合使用預(yù)混胰島素方案使用預(yù)混胰島素(短效/速效與中效胰島素混合)，通常每日2次(早餐前和晚餐前)適用于生活規(guī)律、餐次固定的患者，操作簡(jiǎn)便，依從性好基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案基礎(chǔ)胰島素(長(zhǎng)效)每日1次，加餐時(shí)胰島素(短效/速效)每日3次餐前注射模擬生理性胰島素分泌模式，控制血糖最精確，但注射次數(shù)多強(qiáng)化胰島素泵治療通過(guò)胰島素泵持續(xù)皮下輸注速效胰島素，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)率和餐時(shí)大劑量的精確控制適用于血糖波動(dòng)大、有頻繁低血糖的患者，需要良好自我管理能力胰島素的不良反應(yīng)低血糖胰島素最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為饑餓、出汗、心悸、手抖、意識(shí)障礙等，應(yīng)立即補(bǔ)充糖分，嚴(yán)重者需緊急就醫(yī)體重增加胰島素促進(jìn)脂肪合成和儲(chǔ)存，抑制脂肪分解，可導(dǎo)致患者體重增加，平均增加2-4kg注射部位反應(yīng)包括局部疼痛、紅腫、硬結(jié)、脂肪萎縮或肥厚，應(yīng)定期更換注射部位，避免反復(fù)在同一位置注射過(guò)敏反應(yīng)現(xiàn)代純化胰島素很少引起過(guò)敏，偶有局部或全身性過(guò)敏反應(yīng)，多由胰島素添加劑引起口服降糖藥：雙胍類(lèi)發(fā)展歷史源自山羊豆中的瓜氨酸，1957年首次用于臨床，是最古老的口服降糖藥之一代表藥物二甲雙胍（最常用）、苯乙雙胍（已停用）、丁二胍（已停用）治療地位2型糖尿病一線用藥，全球指南一致推薦為首選藥物主要優(yōu)勢(shì)降糖效果確切、不增加體重、不引起低血糖、價(jià)格低廉、有心血管獲益二甲雙胍的作用機(jī)制肝臟作用二甲雙胍主要通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，抑制肝臟糖異生過(guò)程，減少肝糖輸出。同時(shí)抑制肝臟脂肪酸合成，降低肝內(nèi)甘油三酯含量，改善肝臟脂肪變性。研究表明，二甲雙胍可降低肝糖輸出約75%，這是其降糖作用的主要機(jī)制。還能促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素的抑糖作用。肌肉和脂肪組織作用二甲雙胍能增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位。通過(guò)AMPK信號(hào)通路，促進(jìn)肌肉糖酵解，增加葡萄糖利用。在腸道，二甲雙胍可延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收，減少餐后血糖升高。還能增加GLP-1分泌，調(diào)節(jié)腸-胰軸功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可能通過(guò)改變腸道菌群產(chǎn)生降糖作用。二甲雙胍的臨床應(yīng)用2型糖尿病一線用藥診斷明確后即可開(kāi)始使用，單藥或聯(lián)合治療2糖尿病前期可減少糖尿病前期患者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉娘L(fēng)險(xiǎn)多囊卵巢綜合征改善胰島素抵抗，恢復(fù)排卵功能二甲雙胍是目前唯一被證實(shí)具有心血管獲益的口服降糖藥，可降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。其降糖效果顯著，可使HbA1c下降1-2個(gè)百分點(diǎn)。使用時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始(如0.5g/日)，逐漸增加至有效劑量(通常1.5-2.0g/日)，最大劑量可達(dá)2.55g/日。建議在餐中或餐后服用，以減少胃腸道不良反應(yīng)。二甲雙胍的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲減退等，約25%患者發(fā)生維生素B12缺乏長(zhǎng)期使用可影響B(tài)12吸收，引起缺乏及相關(guān)神經(jīng)癥狀2乳酸酸中毒嚴(yán)重但罕見(jiàn)(＜0.01%)的不良反應(yīng)，多見(jiàn)于腎功能不全患者3禁忌癥嚴(yán)重腎功能不全(eGFR＜30ml/min)、肝功能衰竭、休克等口服降糖藥：磺脲類(lèi)發(fā)展歷史最早的口服降糖藥，1942年發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)50年代初應(yīng)用于臨床，已有70多年歷史藥物分代第一代(如甲苯磺丁脲)、第二代(如格列本脲、格列吡嗪)、第三代(如格列美脲)，降糖效力依次增強(qiáng)治療地位二線或三線口服降糖藥，價(jià)格低廉，降糖效果確切，適用于經(jīng)濟(jì)條件有限的患者使用注意易引起低血糖和體重增加，老年人及腎功能不全患者慎用，不宜與胰島素聯(lián)合使用磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制與SUR1受體結(jié)合磺脲類(lèi)藥物與胰島β細(xì)胞膜上的磺脲受體(SUR1)特異性結(jié)合關(guān)閉ATP敏感性鉀通道結(jié)合導(dǎo)致KATP通道關(guān)閉，阻止鉀離子外流細(xì)胞膜去極化細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度升高，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化鈣通道開(kāi)放電壓依賴(lài)性鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流增加胰島素釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高促進(jìn)胰島素分泌囊泡與細(xì)胞膜融合，釋放胰島素磺脲類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用代表藥物日劑量(mg)作用時(shí)間(h)用法格列本脲1.25-1510-24每日1-2次格列吡嗪2.5-306-12每日1-3次格列喹酮15-1804-6每日3次格列美脲1-6>24每日1次磺脲類(lèi)藥物適用于胰島β細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者。通常作為二甲雙胍單藥治療失敗后的二線藥物選擇，或與二甲雙胍聯(lián)合使用。初始治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖控制情況逐漸調(diào)整。治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)。1型糖尿病、妊娠期糖尿病、嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)避免使用磺脲類(lèi)藥物。磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng)低血糖最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是在老年患者、腎功能不全、肝功能不全患者中更易發(fā)生?？杀憩F(xiàn)為饑餓感、心悸、出汗、頭暈、意識(shí)障礙等，嚴(yán)重者可致昏迷。長(zhǎng)效磺脲類(lèi)可引起持續(xù)性低血糖，需要長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)和治療。體重增加由于促進(jìn)胰島素分泌和低血糖后進(jìn)食增加，治療初期約有2-3kg的體重增加。對(duì)于已經(jīng)肥胖的患者，應(yīng)慎重選擇磺脲類(lèi)藥物，或考慮聯(lián)合使用不增加體重的降糖藥。其他不良反應(yīng)可能出現(xiàn)胃腸道不適(惡心、腹脹、腹瀉等)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常(如白細(xì)胞減少、血小板減少)、肝功能異常等。少數(shù)患者可能存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象，對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者應(yīng)慎用。口服降糖藥：α-糖苷酶抑制劑藥物概述α-糖苷酶抑制劑是一類(lèi)作用于腸道的口服降糖藥，通過(guò)抑制碳水化合物的消化吸收來(lái)控制餐后血糖。最早于1990年代引入臨床，被廣泛應(yīng)用于亞洲人群。代表藥物包括阿卡波糖(最常用)、伏格列波糖和米格列醇。在中國(guó)和日本等碳水化合物攝入較多的國(guó)家，這類(lèi)藥物應(yīng)用較為廣泛。主要特點(diǎn)主要降低餐后血糖，對(duì)空腹血糖影響較小不增加體重，甚至可能輕度減重單藥使用幾乎不引起低血糖具有良好的安全性，不良反應(yīng)主要限于胃腸道可能延緩糖尿病前期向糖尿病的轉(zhuǎn)化適合與其他機(jī)制不同的降糖藥聯(lián)合使用α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制碳水化合物攝入膳食中的多糖需經(jīng)消化酶水解為單糖后才能吸收抑制α-糖苷酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣α-糖苷酶活性2延緩碳水化合物消化減慢多糖向單糖轉(zhuǎn)化的速度減少葡萄糖吸收降低餐后血糖峰值，減輕胰島素負(fù)擔(dān)4α-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用1適用人群主要餐后血糖升高者，碳水化合物攝入較多的人群，二甲雙胍禁忌或不耐受者，糖尿病前期人群2用法用量必須在主餐第一口食物時(shí)服用，空腹服用無(wú)效。阿卡波糖起始劑量50mg每日3次，最大劑量可達(dá)100mg每日3次3藥效特點(diǎn)降糖效果溫和，HbA1c下降約0.5-0.8個(gè)百分點(diǎn)。顯著降低餐后血糖，對(duì)空腹血糖影響小4聯(lián)合用藥可與任何降糖藥聯(lián)合使用，尤其適合與胰島素促泌劑或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合，彌補(bǔ)其對(duì)餐后血糖控制的不足α-糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)α-糖苷酶抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，包括腹脹、排氣增多、腹痛和腹瀉，發(fā)生率高達(dá)20-30%。這些癥狀與藥物作用機(jī)制直接相關(guān)：未被消化的碳水化合物進(jìn)入結(jié)腸后被細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)氣所致。通常從小劑量開(kāi)始，逐漸增加可減輕不良反應(yīng)，多數(shù)癥狀會(huì)隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕。罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括輕度肝功能異常和貧血，需定期監(jiān)測(cè)肝功能。禁用于炎癥性腸病、腸梗阻、腸道潰瘍及嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<25ml/min)患者?？诜堤撬帲亨邕蛲槎?lèi)藥物概述噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs)是一類(lèi)胰島素增敏劑，通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)降低血糖。1990年代引入臨床，已有近30年歷史。代表藥物包括羅格列酮、吡格列酮和西格列酮，目前中國(guó)批準(zhǔn)使用的為羅格列酮和吡格列酮。藥物特點(diǎn)具有持久的降糖效果，較少發(fā)生繼發(fā)性失效；能顯著改善胰島素抵抗，對(duì)胰島β細(xì)胞有保護(hù)作用；不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；吡格列酮可能有心血管獲益。但起效較慢，需4-6周才能發(fā)揮完全效果，且有體重增加、水腫和骨折風(fēng)險(xiǎn)。安全性爭(zhēng)議羅格列酮曾因心血管安全性問(wèn)題在多個(gè)國(guó)家受限或退市，隨后經(jīng)FDA重新評(píng)估后在美國(guó)恢復(fù)使用。吡格列酮可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，但多項(xiàng)研究結(jié)果不一致。這類(lèi)藥物的安全性仍需長(zhǎng)期觀察和評(píng)估。噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制激活PPAR-γ受體與核內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)結(jié)合并激活調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)控與糖脂代謝相關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄改變脂肪分布促進(jìn)皮下脂肪儲(chǔ)存，減少內(nèi)臟脂肪和異位脂肪沉積4增強(qiáng)胰島素敏感性主要增加肌肉、肝臟和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性噻唑烷二酮類(lèi)的臨床應(yīng)用適用人群適用于胰島素抵抗明顯的2型糖尿病患者，特別是肥胖、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征患者2用法用量羅格列酮4-8mg每日一次，吡格列酮15-45mg每日一次，與或不與餐同服均可藥效特點(diǎn)降糖效果中等，HbA1c下降約0.5-1.5個(gè)百分點(diǎn)，作用持久，起效較慢(4-6周)聯(lián)合用藥可與二甲雙胍、磺脲類(lèi)、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或胰島素聯(lián)合使用噻唑烷二酮類(lèi)的不良反應(yīng)水腫由于血管通透性增加和水鈉潴留，發(fā)生率約為5-15%體重增加平均增加2-5kg，由于水潴留和脂肪組織增加心力衰竭增加充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，已有心衰患者禁用骨密度下降增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別是女性絕經(jīng)后患者肝功能損害罕見(jiàn)但嚴(yán)重，治療前及治療期間需監(jiān)測(cè)肝功能口服降糖藥：DPP-4抑制劑藥理特性DPP-4抑制劑通過(guò)抑制二肽基肽酶-4的活性，減少GLP-1等活性腸促胰島素激素的降解，延長(zhǎng)其半衰期，增強(qiáng)其促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用。代表藥物主要包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀等。這些藥物在藥代動(dòng)力學(xué)特性、代謝途徑和給藥頻率上存在差異，但降糖效果相似。臨床優(yōu)勢(shì)DPP-4抑制劑具有良好的耐受性，幾乎不引起低血糖，不增加體重，一天用藥1-2次，適合老年患者和腎功能不全患者(劑量調(diào)整)，心血管安全性良好。DPP-4抑制劑的作用機(jī)制餐后腸促胰島素激素分泌進(jìn)食后，L細(xì)胞分泌GLP-1和GIP等腸促胰島素激素DPP-4酶降解腸促胰島素激素正常情況下，DPP-4迅速滅活GLP-1，其半衰期僅1-2分鐘DPP-4抑制劑阻斷降解抑制DPP-4活性，減少GLP-1降解，延長(zhǎng)其半衰期內(nèi)源性GLP-1水平升高葡萄糖依賴(lài)性刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用藥物名稱(chēng)日劑量(mg)用法腎功能不全劑量調(diào)整西格列汀100每日1次eGFR<30:25mg/日沙格列汀5每日1次eGFR<45:2.5mg/日維格列汀100每日2次eGFR<50:50mg/日利格列汀5每日1次不需調(diào)整阿格列汀25每日1次eGFR<30:6.25mg/日DPP-4抑制劑適用于2型糖尿病單藥或聯(lián)合治療，尤其適合老年患者、擔(dān)心低血糖和體重增加的患者。其降糖效果溫和，HbA1c下降約0.6-0.8個(gè)百分點(diǎn)?？膳c二甲雙胍、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)或胰島素聯(lián)合使用。與SGLT-2抑制劑聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，但與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)DPP-4抑制劑總體耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)較輕微，包括輕度頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染等。胃腸道反應(yīng)較GLP-1受體激動(dòng)劑明顯減少，單藥使用幾乎不引起低血糖。潛在風(fēng)險(xiǎn)有報(bào)道稱(chēng)DPP-4抑制劑可能增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)尚不充分，需保持警惕。沙格列汀可能增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，已有心力衰竭患者慎用。部分患者可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，極少數(shù)可出現(xiàn)水皰性類(lèi)天皰瘡。安全性研究大型心血管結(jié)局研究(SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS、CARMELINA)顯示DPP-4抑制劑對(duì)主要心血管事件無(wú)顯著影響，總體心血管安全性良好。相比其他降糖藥物，DPP-4抑制劑不良反應(yīng)發(fā)生率低，停藥率低。注射降糖藥：GLP-1受體激動(dòng)劑藥物分類(lèi)基于人GLP-1序列開(kāi)發(fā)的多肽類(lèi)藥物，通過(guò)直接激活GLP-1受體發(fā)揮作用作用時(shí)間分類(lèi)短效(每日1次):艾塞那肽、利司那肽;長(zhǎng)效(每周1次):度拉糖肽、司美格魯肽等臨床優(yōu)勢(shì)顯著降糖且體重減輕，心血管和腎臟獲益，多種給藥頻率選擇局限性注射給藥、胃腸道反應(yīng)、高成本、甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)(嚙齒動(dòng)物研究)GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制胰腺作用葡萄糖依賴(lài)性促進(jìn)胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放胃腸道作用延緩胃排空減少食物攝入2中樞神經(jīng)系統(tǒng)增加飽腹感減少食欲心血管系統(tǒng)降低血壓改善脂質(zhì)譜GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用適用人群GLP-1受體激動(dòng)劑特別適用于肥胖或超重的2型糖尿病患者，這些患者往往同時(shí)需要血糖控制和體重管理。對(duì)于已有心血管疾病或心血管高危患者，司美格魯肽和度拉糖肽等藥物可提供額外的心血管保護(hù)作用。近期研究表明，部分GLP-1受體激動(dòng)劑(司美格魯肽)在非糖尿病肥胖患者中也具有顯著的減重效果，擴(kuò)展了其臨床應(yīng)用范圍。用法用量利拉魯肽：起始劑量0.6mg/天，1周后增至1.2mg/天，可增至1.8mg/天艾塞那肽：起始5μg，每日2次餐前，可增至10μg，每日2次度拉糖肽：起始0.75mg，每周1次，可增至1.5mg司美格魯肽：起始0.25mg，每周1次，4周后增至0.5mg，可增至1mg所有藥物均需皮下注射，新型口服制劑(索馬魯肽)正在研發(fā)中。治療初期應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸遞增，以減少胃腸道不良反應(yīng)。GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和腹瀉，發(fā)生率30-50%，通常在用藥初期出現(xiàn)并隨時(shí)間減輕從小劑量開(kāi)始，緩慢增加劑量可減輕這些癥狀注射部位反應(yīng)可能出現(xiàn)注射部位疼痛、紅腫、瘙癢等局部反應(yīng)定期更換注射部位，保持注射技術(shù)正確可減少發(fā)生胰腺相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有報(bào)道提示可能增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，但大型臨床研究未證實(shí)因果關(guān)系有胰腺炎病史患者應(yīng)慎用，出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重腹痛時(shí)立即就醫(yī)其他注意事項(xiàng)動(dòng)物研究顯示可能增加甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，人類(lèi)相關(guān)性尚不明確甲狀腺髓樣癌或多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2型患者禁用口服降糖藥：SGLT-2抑制劑獨(dú)特作用機(jī)制通過(guò)抑制腎臟近曲小管SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，以胰島素非依賴(lài)方式降低血糖代表藥物達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾特格列凈等，各國(guó)上市品種略有不同多重獲益除降糖外，還具有減輕體重、降低血壓、改善心力衰竭及腎臟保護(hù)作用適用范圍廣可用于不同病程2型糖尿病患者，特別適合合并心血管疾病或慢性腎臟病患者SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制腎糖重吸收與SGLT正常情況下，腎小球每日過(guò)濾約180g葡萄糖，幾乎全部被重吸收回血液。這一過(guò)程主要通過(guò)近曲小管上的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)完成，其中SGLT-2負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收。在糖尿病患者中，即使血糖升高至腎閾值以上，SGLT-2表達(dá)和活性增加，導(dǎo)致腎糖重吸收增強(qiáng)，進(jìn)一步加重高血糖狀態(tài)。SGLT-2抑制劑作用SGLT-2抑制劑通過(guò)選擇性抑制SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。這種機(jī)制獨(dú)立于胰島素作用和胰島β細(xì)胞功能，因此即使在胰島素抵抗或胰島素分泌缺陷狀態(tài)下仍能有效降糖。此外，增加尿糖排泄導(dǎo)致熱量丟失(約200-300kcal/天)，有助于減輕體重。尿鈉排泄增加也引起輕度滲透性利尿和容量減少，從而降低血壓和減輕心臟前后負(fù)荷。SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用適用人群適用于2型糖尿病單藥或聯(lián)合治療，特別適合超重/肥胖、高血壓、心血管疾病和慢性腎臟病患者用法用量恩格列凈10-25mg每日一次，達(dá)格列凈5-10mg每日一次，卡格列凈100-300mg每日一次治療效果HbA1c平均下降0.5-1.0個(gè)百分點(diǎn)，體重減輕2-3kg，收縮壓下降3-5mmHg聯(lián)合用藥可與任何口服降糖藥或胰島素聯(lián)合使用，與二甲雙胍聯(lián)合為常見(jiàn)組合SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)泌尿生殖系感染尿中葡萄糖增加導(dǎo)致細(xì)菌滋生，女性生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)增加10-15%容量減少相關(guān)反應(yīng)可能出現(xiàn)低血壓、頭暈、脫水等，老年人和使用利尿劑患者風(fēng)險(xiǎn)高糖尿病酮癥酸中毒罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，特別是低胰島素狀態(tài)(如應(yīng)激、手術(shù)期間)3其他不良反應(yīng)可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)、輕度升高LDL-C、罕見(jiàn)尿路腫瘤報(bào)道抗糖尿病藥物的聯(lián)合應(yīng)用1聯(lián)合治療原則選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物組合個(gè)體化選擇根據(jù)患者特點(diǎn)和藥物特性?xún)?yōu)化組合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)最大化療效同時(shí)減少不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)調(diào)整定期評(píng)估療效和耐受性常用組合二甲雙胍+其他口服藥或注射藥個(gè)體化治療策略個(gè)體化因素考量抗糖尿病藥物的選擇應(yīng)考慮患者的多種個(gè)體特征，包括年齡、病程、合并癥、并發(fā)癥、治療目標(biāo)、經(jīng)濟(jì)狀況和個(gè)人偏好等。制定治療方案時(shí)，需要權(quán)衡降糖效果與安全性、耐受性和經(jīng)濟(jì)性的平衡。治療策略應(yīng)著眼于綜合獲益，而非僅關(guān)注血糖水平。對(duì)于已有心血管疾病或腎臟疾病的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇具有心血管或腎臟保護(hù)作用的藥物；對(duì)于老年患者，應(yīng)更加關(guān)注治療的安全性，避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)。肥胖患者：優(yōu)先考慮不增加體重或促進(jìn)減重的藥物(如GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑)老年患者：優(yōu)先考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的藥物(如二甲雙胍、DPP-4抑制劑)心血管疾病患者：優(yōu)先考慮有心血管獲益的藥物(如恩格列凈、利拉魯肽、司美格魯肽)慢性腎臟病患者：優(yōu)先考慮具有腎臟保護(hù)作用的藥物(如SGLT-2抑制劑)經(jīng)濟(jì)條件有限患者：考慮成本效益高的藥物(如二甲雙胍、磺脲類(lèi))注重便利性患者：優(yōu)先長(zhǎng)效制劑或減少給藥次數(shù)的藥物特殊人群的糖尿病治療老年患者老年糖尿病患者治療目標(biāo)應(yīng)根據(jù)功能狀態(tài)、合并疾病和預(yù)期壽命個(gè)體化調(diào)整。一般目標(biāo)HbA1c為7.0-8.5%，避免低血糖和過(guò)度治療。優(yōu)先選擇DPP-4抑制劑、低劑量二甲雙胍等安全性高的藥物。妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病首選生活方式干預(yù)，當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳時(shí)，胰島素是首選藥物?？诜堤撬幵谌焉锲诎踩詳?shù)據(jù)有限，目前二甲雙胍和格列本脲在某些指南中被有條件推薦。腎功能不全患者隨著腎功能下降，許多降糖藥需要調(diào)整劑量或禁用。嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30ml/min)患者可選擇胰島素、利格列汀(無(wú)需調(diào)整劑量)或減量使用某些DPP-4抑制劑。糖尿病急性并發(fā)癥的處理糖尿病酮癥酸中毒