阿爾茨海默病體液標(biāo)志物臨床應(yīng)用中國指南（2024版）解讀202X匯報(bào)人：XXX匯報(bào)時(shí)間：202XCONTENTS目錄04體液采集和處理的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程05體液標(biāo)志物在阿爾茨海默病中的應(yīng)用01指南制定背景與意義02指南制定過程與方法03阿爾茨海默病體液標(biāo)志物的分類06體液標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用指南制定背景與意義01202X阿爾茨海默病的流行病學(xué)我國60歲以上人群阿爾茨海默病患者總數(shù)約為983萬，2015年患者總社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本約1.03萬億元，占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。早期診斷的重要性阿爾茨海默病病程進(jìn)展隱匿，早期識(shí)別和早期干預(yù)是診治的關(guān)鍵，但早期主觀認(rèn)知功能下降或輕度認(rèn)知障礙階段易被忽視。隨著疾病修飾療法的發(fā)展，對(duì)于阿爾茨海默病早期精準(zhǔn)診斷的需求越來越緊迫，精準(zhǔn)、便捷、經(jīng)濟(jì)的生物標(biāo)志物檢測(cè)在臨床實(shí)踐中發(fā)揮著越來越關(guān)鍵的作用。指南制定的必要性目前，阿爾茨海默病體液標(biāo)志物的臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，缺乏規(guī)范的體液采集、處理、存儲(chǔ)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，影響了檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。缺乏明確的體液標(biāo)志物在臨床各應(yīng)用場(chǎng)景中的使用說明，限制了其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用，需要進(jìn)一步的研究和探索，因此相關(guān)機(jī)構(gòu)和專家組織制定了本指南。阿爾茨海默病的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)指南制定過程與方法02202X撰寫團(tuán)隊(duì)與啟動(dòng)專家共識(shí)會(huì)議由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科牽頭，聯(lián)合多機(jī)構(gòu)專家撰寫，于2023年7月啟動(dòng)。經(jīng)過4輪專家共識(shí)會(huì)議討論后制訂本指南，第一輪確定臨床問題，第二輪討論及修改初稿，第三輪投票確定推薦強(qiáng)度，第四輪修改定稿。指南制定過程檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、CochraneLibrary、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)間范圍自建庫至2024年4月。檢索數(shù)據(jù)庫與時(shí)間范圍中文關(guān)鍵詞為“阿爾茨海默病”“輕度認(rèn)知障礙”“癡呆”“標(biāo)志物”“篩查”“診斷”“預(yù)測(cè)”“臨床試驗(yàn)”等，英文關(guān)鍵詞為“Alzheimer′sdisease”等，文獻(xiàn)納入類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析等。關(guān)鍵詞與文獻(xiàn)納入類型采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（GRADE）分級(jí)系統(tǒng)，參考已發(fā)表的專家共識(shí)、指南以及高質(zhì)量的研究，綜合考量后進(jìn)行推薦。證據(jù)等級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度文獻(xiàn)檢索策略阿爾茨海默病體液標(biāo)志物的分類03202X篩查標(biāo)志物篩查標(biāo)志物用于在社區(qū)人群中篩查患病風(fēng)險(xiǎn)，陽性人群需進(jìn)一步確診，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)潛在患者具有重要意義。診斷標(biāo)志物診斷標(biāo)志物用于在有癥狀的輕度認(rèn)知障礙或癡呆患者中確診疾病，能夠幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷病情，提高診斷的準(zhǔn)確性。分期標(biāo)志物分期標(biāo)志物可用于評(píng)估阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，為制定個(gè)性化的治療方案提供依據(jù)。按應(yīng)用目的分類腦脊液標(biāo)志物腦脊液標(biāo)志物能直接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理改變，特異度和靈敏度高，已用于臨床診斷，但采集需腰椎穿刺，不適用于社區(qū)篩查。血液標(biāo)志物血液標(biāo)志物具有微創(chuàng)、便捷和適合大規(guī)模應(yīng)用的特點(diǎn)，逐漸成為研究熱點(diǎn)，但濃度變化可能受血腦屏障通透性和全身生理狀態(tài)影響，對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求高。其他體液標(biāo)志物尿液、唾液和淚液等體液標(biāo)志物也逐漸受到關(guān)注，為阿爾茨海默病的篩查、診斷和治療提供新方向，但特異性和敏感性存在不足，易受生理變化干擾，需進(jìn)一步研究和臨床驗(yàn)證。按體液類型分類010203AD核心標(biāo)志物指阿爾茨海默病特異性的Aβ病理和tau病理標(biāo)志物，如Aβ42、磷酸化tau（p-tau）蛋白，其特征變化模式為Aβ42降低、Aβ42與Aβ40的比值（Aβ42/40）降低和p-tau升高，反映淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化病理機(jī)制。非特異性AD病理生理標(biāo)志物包括神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NFL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、總tau（t-tau）蛋白等，反映參與阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的非特異性病理生理過程。非AD共病理標(biāo)志物如血管性腦損傷標(biāo)志物和α-突觸核蛋白標(biāo)志物等，有助于全面了解阿爾茨海默病的病理特征和與其他疾病的關(guān)聯(lián)。按病理機(jī)制分類體液采集和處理的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程04202X嚴(yán)格判斷腰椎穿刺術(shù)適應(yīng)證及禁忌證，由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師在無菌環(huán)境下操作，采用小直徑（0.7mm）、非切割針頭的穿刺針，對(duì)操作困難的個(gè)體可在超聲引導(dǎo)下穿刺，避免反復(fù)穿刺。采樣后盡快離心（30min內(nèi)），2000×g，10min，室溫；若離心前2~8℃短期保存，可2~8℃條件下離心。使用低吸附、PP材質(zhì)的移液器吸頭分裝至低吸附、PP材質(zhì)凍存管，分裝后迅速凍存至-80℃或液氮中。轉(zhuǎn)運(yùn)或新鮮樣本檢測(cè)前短期存儲(chǔ)：<3h，室溫；3~24h，2~8℃；24h至2周，-20℃或-80℃。待檢樣本凍融不超過3次。采集過程離心與分裝轉(zhuǎn)運(yùn)與存儲(chǔ)腦脊液樣本的采集與處理晨起空腹?fàn)顟B(tài)采集，多用真空采血針，采集困難時(shí)可采用蝶翼針（皮下注射針可能導(dǎo)致溶血）。采集針型號(hào)及采集部位為22號(hào)口徑（0.7mm），肘靜脈血，采用PP材質(zhì)管（K2-EDTA）收集血漿。采集過程血樣采集完畢即刻輕柔顛倒采血管數(shù)次，靜置30min后，2000×g，10min，室溫；若離心前2~8℃短期保存，可2~8℃條件下離心。使用低吸附、PP材質(zhì)的移液器吸頭和凍存管，將各采血管離心后的上清液轉(zhuǎn)移至同一個(gè)低吸附PP采集管中混勻，分裝后迅速凍存至-80℃或液氮中。離心與分裝轉(zhuǎn)運(yùn)或新鮮樣本檢測(cè)前短期存儲(chǔ)：<3h，室溫；3~24h，2~8℃；24h至2周，-20℃或-80℃。待檢樣本凍融不超過2次。轉(zhuǎn)運(yùn)與存儲(chǔ)血液樣本的采集與處理體液標(biāo)志物在阿爾茨海默病中的應(yīng)用05202X腦脊液標(biāo)志物用于篩查腦脊液Aβ42、Aβ42/40比值、Aβ42/p-tau181、Aβ42/t-tau和p-tau水平在阿爾茨海默病臨床前期出現(xiàn)變化，可以用于阿爾茨海默病高危人群的早期篩查。壹血液標(biāo)志物用于篩查血漿p-tau181可以在社區(qū)中用于阿爾茨海默病篩查，單獨(dú)的血漿Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217，以及血漿Aβ42/40比值聯(lián)合p-tau181或p-tau217可以用于診斷阿爾茨海默病。貳其他體液標(biāo)志物的篩查潛力唾液、淚液和尿液等體液標(biāo)志物的研究逐漸增多，但目前其特異性和敏感性存在不足，且易受到生理變化的干擾，需要進(jìn)一步研究和臨床驗(yàn)證。叁體液標(biāo)志物在篩查中的應(yīng)用腦脊液核心標(biāo)志物是研究最早和最為深入的阿爾茨海默病體液標(biāo)志物，能夠較好地反映阿爾茨海默病腦內(nèi)病理改變，如Aβ42濃度或Aβ42/40比值降低反映Aβ沉積，p-tau濃度升高反映tau蛋白的過度磷酸化和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成。腦脊液標(biāo)志物用于診斷血液標(biāo)志物用于診斷多標(biāo)志物聯(lián)合診斷的優(yōu)勢(shì)123血液標(biāo)志物由于微創(chuàng)、便捷等特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注，但血液標(biāo)志物濃度變化可能受多種因素影響，目前仍在研究中不斷探索其診斷價(jià)值。多種腦脊液標(biāo)志物聯(lián)合用于阿爾茨海默病診斷，診斷性能優(yōu)于單個(gè)腦脊液標(biāo)志物，如腦脊液Aβ42聯(lián)合p-tau217可用于診斷阿爾茨海默病。體液標(biāo)志物在診斷中的應(yīng)用腦脊液標(biāo)志物預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展腦脊液Aβ42/40比值對(duì)于10年及以上發(fā)生阿爾茨海默病源性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，p-tau可用于評(píng)估10年內(nèi)發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，而Aβ42/p-tau比值可以評(píng)估近期風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。血液標(biāo)志物預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展血漿p-tau181、p-tau217、Aβ42/40比值可以預(yù)測(cè)阿爾茨海默病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，血液miRNA標(biāo)志物組合也可以用于預(yù)測(cè)阿爾茨海默病進(jìn)展。其他體液標(biāo)志物的預(yù)測(cè)潛力尿液、唾液和淚液等體液標(biāo)志物在阿爾茨海默病中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步的證據(jù)支持，未來可能在疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要作用。010203體液標(biāo)志物在疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)中的應(yīng)用體液標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用06202X腦脊液標(biāo)志物的應(yīng)用案例例如，侖卡奈單抗（Lecanemab）Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，使用腦脊液Aβ檢測(cè)替代Aβ-PET作為入組標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估受試者腦部淀粉樣蛋白沉積。血液標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用血液樣本具有采集便捷、快速的優(yōu)勢(shì)，能夠減少受試者入組的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，目前已被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)入組。針對(duì)不同病理機(jī)制的標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于不同阿爾茨海默病病理機(jī)制的藥物研究，應(yīng)通過檢測(cè)針對(duì)性的標(biāo)志物進(jìn)行受試者入組，體液標(biāo)志物可以通過一次樣本采集檢測(cè)多種標(biāo)志物，是受試者入組的高效手段。體液標(biāo)志物在受試者入組中的應(yīng)用體液標(biāo)志物與阿爾茨海默病疾病進(jìn)展和干預(yù)效果密切相關(guān)，有望用于監(jiān)測(cè)阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)的療效，如腦脊液中的Aβ、tau、NfL等標(biāo)志物。隨著分析方法的發(fā)展，血液標(biāo)志物也開始用于監(jiān)測(cè)生物學(xué)療效、臨床療效、不良反應(yīng)以及延長(zhǎng)給藥間隔的安全性，提供比認(rèn)知測(cè)評(píng)更