—1——2— 3 3 3 3 4 4 5 7 13 —3—一、申請(qǐng)人名稱創(chuàng)領(lǐng)心律管理醫(yī)療器械（上海）有限公司二、申請(qǐng)人住所中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)張東路1661號(hào)、祖沖之三、生產(chǎn)地址上海市浦東新區(qū)芳春路400號(hào)3幢3樓A區(qū)—4—一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由電極導(dǎo)線、附件組成。（二）產(chǎn)品適用范圍與兼容的植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室的起搏和感知。該產(chǎn)品與配套的起搏器組成磁共振環(huán)境條件安全醫(yī)療器械，在規(guī)定的特定條件下以及對(duì)患者和植入設(shè)備采取特殊保護(hù)措施的前提下，患者可接受臨床1.5T的磁共振成像檢查，關(guān)于磁共振成像檢查的具體要求詳見說明書。（三）型號(hào)/規(guī)格（四）工作原理本產(chǎn)品與植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室電極導(dǎo)線是由頭端、中間電極體、縫合鞘和尾端連接器組成。尾端連接器與起搏器連接，頭端通過四翼結(jié)構(gòu)固定于心內(nèi)膜，使電極與心肌組織牢固接觸并傳遞電信號(hào)。當(dāng)患者自身的心率低于起搏器設(shè)定的頻率時(shí)，起搏器發(fā)放電脈沖，通過電極導(dǎo)線將電信號(hào)傳送至心臟，刺激心臟細(xì)胞使其除極；當(dāng)患者的心率高于起搏器設(shè)定的頻率時(shí)，起搏器感知到心內(nèi)—5—信號(hào)后抑制其脈沖發(fā)放，從而維系正常的心臟收縮及舒張功二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究微生物性能、有源植入式醫(yī)療器械通用要求、植入式心臟起搏器專用要求、心臟起搏器植入式心臟起搏器用的小截面接連器、植入式心臟起搏電極導(dǎo)線專用要求等。申請(qǐng)人針對(duì)上述各項(xiàng)性能提交了產(chǎn)品技術(shù)要求與產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告，檢測(cè)結(jié)果與產(chǎn)品技術(shù)要求相符。申請(qǐng)人提交了產(chǎn)品1.5T磁共振條件安全研究資料（含動(dòng)物試驗(yàn)資料證明產(chǎn)品在特定條件下可滿足患者1.5T磁共振掃描檢查需求。申請(qǐng)人提交了藥物釋放研究資料，證明產(chǎn)品藥物釋放速率滿足設(shè)計(jì)目標(biāo)。（二）生物相容性該產(chǎn)品所含電極導(dǎo)線、縫合鞘、靜脈拉鉤與人體接觸。其中，電極導(dǎo)線與組織和循環(huán)血液持久接觸，縫合鞘與組織持久接觸，靜脈拉鉤與循環(huán)血液短暫/瞬態(tài)接觸。申請(qǐng)人根據(jù)GB/T16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行了生物相容—6—性評(píng)價(jià)，提交了生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果符合預(yù)期要求，證明產(chǎn)品生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。（三）滅菌該產(chǎn)品由生產(chǎn)企業(yè)滅菌，以無菌狀態(tài)提供，采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請(qǐng)人提供了滅菌過程確認(rèn)報(bào)告,證實(shí)產(chǎn)品無菌保證水平（SAL）滿足要求，環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/g，符合要求。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期為2年，使用期限為10年。申請(qǐng)人采用加速老化和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品有效期，提供了使用期限和包裝驗(yàn)證資料，符合要求。（五）動(dòng)物研究申請(qǐng)人采用犬模型開展了兩項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)。1.共納入10只犬，其中5只犬建立病理模型，5只犬作為對(duì)照。通過觀察術(shù)后電極導(dǎo)線在6個(gè)月內(nèi)的電學(xué)性能參數(shù)、不良事件等，評(píng)估電極導(dǎo)線的安全性和有效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與電極導(dǎo)線相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件發(fā)生數(shù)為0，安全性良好；植入后6個(gè)月內(nèi)的電學(xué)性能均正常，均具有穩(wěn)定且有效的起搏和感知功能。2.共納入10只犬，其中4只犬植入雙腔起搏系統(tǒng)，3只犬植入心房單腔起搏系統(tǒng)，3只犬植入心室單腔起搏系統(tǒng)?！?—在術(shù)后6周及以上進(jìn)行MRI掃描，驗(yàn)證起搏系統(tǒng)的磁共振條件安全性。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，實(shí)驗(yàn)犬未見與起搏系統(tǒng)相關(guān)的明顯異常，未發(fā)現(xiàn)與MRI掃描相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件，表明起搏系統(tǒng)磁共振條件安全性良好。（六）安全性指標(biāo)該產(chǎn)品符合以下安全標(biāo)準(zhǔn)要求：GB16174.1-2015《手術(shù)植入物-有源植入式醫(yī)療器械-第1部分：安全、標(biāo)記和制造商所提供信息的通用要求》GB16174.2-2015《手術(shù)植入物-有源植入式醫(yī)療器械-第2部分：心臟起搏器》YY/T0491-2004《心臟起搏器植入式心臟起搏器用的小截面接連器》YY/T0492-2017《植入式心臟起搏器電極導(dǎo)線》申請(qǐng)人提交了相應(yīng)檢測(cè)報(bào)告，證實(shí)該產(chǎn)品符合上述標(biāo)準(zhǔn)三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性及起搏系統(tǒng)全身MRI條件兼容的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，包含兩部分隨機(jī)對(duì)照—8—對(duì)照組將植入已上市同類產(chǎn)品電極導(dǎo)線，其他受試者將植入申報(bào)產(chǎn)品。B研究采用前瞻性、多中心、平行、隨機(jī)、對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品心室和心房電極導(dǎo)線的安全性和有效性。B研究計(jì)劃入選200名受試者，其中對(duì)照組（以下稱為BC組均使用KORA250DR。對(duì)照起搏電極導(dǎo)線將使用已上市電極導(dǎo)線，與KORA250配合組成的起搏系統(tǒng)簡(jiǎn)稱為“K-S起搏系統(tǒng)”。B研究的BC組和BT組受試者將于起搏系統(tǒng)植入電極導(dǎo)線的安全性和有效性數(shù)據(jù)。B研究也將對(duì)KORA250相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，用于其安全性和有效性評(píng)價(jià)。M研究主要采用前瞻性、多中心、平行、隨機(jī)、對(duì)照設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)KORA250與申報(bào)產(chǎn)品組成的K-B起搏系統(tǒng)MRI條件兼容全身掃描的安全性和有效性。M研究計(jì)劃入選290名受試者（包括納入B研究BT組的100名受試者以1:2的比率隨機(jī)進(jìn)入對(duì)照組（以下稱為MC組）或試驗(yàn)組（以下稱為MT組分別為97例和193例，其中單腔起搏系統(tǒng)受試者分別為11例和22例，雙腔起搏系統(tǒng)受試者分別為86例和171例。B研究BT組的受試者將在180天隨訪結(jié)束后進(jìn)行MRI掃描條件判斷，符合要求的受試者將入選M研究。M研究受試者將于K-B起搏系統(tǒng)植入術(shù)后即刻和術(shù)后7天進(jìn)行訪視，于術(shù)后42天以上進(jìn)行MRI掃描條件判斷，符合—9—要求者進(jìn)入MRI掃描或?qū)?yīng)的等待期（等待期指受試者進(jìn)行MRI掃描條件判定通過后，進(jìn)入對(duì)照組MC組，但不進(jìn)行MRI掃描，而只在對(duì)應(yīng)于MRI掃描的約半小時(shí)左右進(jìn)行等待）。M研究的受試者均需在MRI掃描或等待期前當(dāng)天、MRI掃描或等待期后當(dāng)天及MRI掃描或等待期后30天進(jìn)行隨訪，收集K-B起搏系統(tǒng)MRI條件兼容的安全性和有效性數(shù)據(jù)。M研究將也將對(duì)KORA250相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，用于其安全性和有效性評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)的主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為：1.申報(bào)產(chǎn)品的有效性以“術(shù)后180天時(shí)心房、心室電極導(dǎo)線的‘有效起搏率’”作為有效性主要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的有效性。有效起搏率定義為：6個(gè)月時(shí)心房（心室）有效起搏人數(shù)/所有心房（心室）被試人數(shù)×100%。評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品有效性時(shí)，通過比較BT組與BC組的有效起搏率，當(dāng)非劣效假設(shè)成立時(shí)，說明申報(bào)產(chǎn)品的有效性成功。“有效起搏”定義為：某一電極導(dǎo)線五方面評(píng)價(jià)指標(biāo)（起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知幅值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性）均滿足評(píng)價(jià)原則中的要求，該例電極導(dǎo)線計(jì)為“有效起搏”。只有當(dāng)每一受試者的導(dǎo)線程控儀測(cè)量的上述五方面指標(biāo)全部達(dá)到評(píng)價(jià)原則要求時(shí)，才認(rèn)為被試產(chǎn)品的起搏有效性能夠滿足臨床要求，達(dá)到“有效起搏”。對(duì)于含有3個(gè)評(píng)價(jià)時(shí)—10—間點(diǎn)的指標(biāo)“起搏穩(wěn)定性”和“阻抗穩(wěn)定性”，要求每一項(xiàng)指標(biāo)中至少有2個(gè)及以上的時(shí)間點(diǎn)滿足評(píng)價(jià)原則中的要求，方可計(jì)為該指標(biāo)達(dá)標(biāo)，否則，該指標(biāo)計(jì)為失敗。所有植入起搏系統(tǒng)的受試者，在術(shù)后7(±3）天內(nèi)，如發(fā)生電極導(dǎo)線脫位或由其導(dǎo)致電學(xué)參數(shù)不滿足接受標(biāo)準(zhǔn)，由研究者決定是否重新放置電極導(dǎo)線或更換新的電極導(dǎo)線。如重新放置或者更換新的電極導(dǎo)線，則該操作日期記為新的第0天，重新放置前收集的電學(xué)數(shù)據(jù)不納入有效性分析。2.K-B起搏系統(tǒng)全身MRI條件兼容的有效性以“MRI掃描后30天相比于MRI掃描前的心房、心室起搏閾值穩(wěn)定的受試者比率”作為有效性主要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)K-B起搏系統(tǒng)MRI條件兼容的有效性。起搏閾值穩(wěn)定定義：對(duì)于每一例電極導(dǎo)線，相比MRI掃描或等待前當(dāng)天，在MRI掃描或等待后30天時(shí)，在脈寬0.5ms下，若未發(fā)生起搏閾值升高大于0.5V，則該例電極導(dǎo)線MRI掃描或等待后起搏閾值穩(wěn)定。穩(wěn)定的受試者比率=心房、心室起搏閾值穩(wěn)定的受試者數(shù)/進(jìn)行MRI掃描的受試者總數(shù)×100%以“MRI掃描后30天心房、心室感知幅值穩(wěn)定的受試者比率”作為有效性次要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)K-B起搏系統(tǒng)MRI條件兼容的有效性。感知幅值穩(wěn)定定義：對(duì)于每一例電極導(dǎo)線，相比MRI掃描或等待前當(dāng)天，在MRI掃描或等待后30天時(shí)，若感知幅值的降低不大于50%，則該例電極導(dǎo)線MRI掃描—11—或等待后感知幅值穩(wěn)定。穩(wěn)定的受試者比率=心房、心室感知幅值穩(wěn)定的受試者數(shù)/進(jìn)行MRI掃描的受試者總數(shù)×100%。3.KORA250的有效性以“術(shù)后和各隨訪點(diǎn)的起搏閾值、感知幅值和起搏阻抗的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述”作為有效性次要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)KORA250起搏和感知的有效性。電學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述采用均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值等。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括手術(shù)成功指標(biāo)；安全性指標(biāo)包括不良事件等。手術(shù)成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為申報(bào)產(chǎn)品植入的的手術(shù)成功指標(biāo)：申報(bào)產(chǎn)品植入成功率。心房、心室電極導(dǎo)線的植入成功率=成功植入的心房、心室電極導(dǎo)線數(shù)/心房、心室電極導(dǎo)線植入的總數(shù)同時(shí)滿足以下條件，則認(rèn)為電極導(dǎo)線植入手術(shù)成（2）塑形鋼絲能順利插入電極導(dǎo)線；（3）電極導(dǎo)線能順利通過血管；（4）電極導(dǎo)線在對(duì)應(yīng)的心腔固定成功；（5）電極導(dǎo)線在X射線下清晰可見。臨床試驗(yàn)結(jié)果：B研究受試者術(shù)后180天時(shí)電極導(dǎo)線右心室有效起搏率在BT組和BC組分別為100%（78/78）和96.3%（79/82右心房有效起搏率在BT組和BC組分別為—12—心室起搏閾值穩(wěn)定的受試者比率在MT組和MC組分別為（62/62）。MRI掃描后30天時(shí)右心室起搏感知幅值穩(wěn)定的（70/71右心房起搏感知幅值穩(wěn)定的受試者比率在MT組和MC組分別為98.6%（136/138）和98.4%（60/61）。術(shù)后和各隨訪點(diǎn)受試者右心室雙極、右心室單極、右心房雙極、右心房單極起搏閾值、感知幅值和起搏阻抗接近。B研究受試者術(shù)后180天時(shí)電極導(dǎo)線右心室、右心房有效起搏率在BT組和BC組間漸進(jìn)差值95%CI上限均小于9.5%，M研究受試者掃描中和掃描后30天內(nèi)不發(fā)生與MRI掃描相關(guān)并發(fā)癥的受試者比率95%CI下限大于目標(biāo)值90%，達(dá)到預(yù)期。掃描后30天時(shí)右心室、右心房起搏閾值穩(wěn)定的受試者比率在MT組和MC組間漸進(jìn)差值的95%置信區(qū)間上限均小于界值10%。安全性結(jié)果：163例隨機(jī)分入MT組受試者中，99.39%受試者（162例）掃描中和掃描后30天內(nèi)未發(fā)生與MRI掃描相關(guān)并發(fā)癥。在B研究中，試驗(yàn)期間BT組共有58例（59.2%）受試者發(fā)生了151例次不良事件，其中嚴(yán)重不良事件在16例（16.3%）受試者中發(fā)生了22例次，3例死亡病—13—例；BC組共有62例（64.6%）受試者發(fā)生了146例次不良事件，其中嚴(yán)重不良事件在16例（16.7%）受試者中發(fā)生了18例次，1例死亡病例。在M研究中，試驗(yàn)期間MT組共有86例（52.8%）受試者發(fā)生了187例次不良事件，其中嚴(yán)重共有38例（41.3%）受試者發(fā)生了87例次不良事件，其中究未發(fā)生受試者死亡的嚴(yán)重不良事件。本試驗(yàn)期間申報(bào)產(chǎn)品電極導(dǎo)線有1例發(fā)現(xiàn)包裝破損。未見其它試驗(yàn)器械缺陷。綜上，申請(qǐng)人提供的臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的臨床審評(píng)四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定（一）產(chǎn)品受益與兼容的植入式心臟起搏器配套使用，用于心房和心室的起搏和感知。該產(chǎn)品與配套的起搏器組成磁共振環(huán)境條件安全醫(yī)療器械，在規(guī)定的特定條件下以及對(duì)患者和植入設(shè)備采取特殊保護(hù)措施的前提下，患者可接受臨床1.5T的磁共振成像檢查，關(guān)于磁共振成像檢查的具體要求詳見說明書。（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)該產(chǎn)品臨床可能會(huì)發(fā)生與患者相關(guān)的不良事件，包括但不限于：瓣膜損傷、纖維性顫動(dòng)和其他的心律失常、心臟穿孔、心壁破損、心臟壓塞、血栓或空氣栓塞、心包炎、心包—14—摩擦、氣胸、肌肉或神經(jīng)刺激、心肌應(yīng)激、感染。申請(qǐng)人已在說明書予以警示。該產(chǎn)品在臨床使用過程中主要有以下風(fēng)險(xiǎn)：電極導(dǎo)線脫位、電極導(dǎo)線導(dǎo)體斷裂或絕緣層失效、閾值升高等。申請(qǐng)人通過設(shè)計(jì)、說明書警示等措施將風(fēng)險(xiǎn)降至可接受水平。（三）受益-風(fēng)險(xiǎn)的確定綜上，申請(qǐng)人