哮喘研究的熱點與方向哮喘日益成為呼吸學領域的挑戰(zhàn)ChenY,etal.AllergyAsthma&ImmunologyResearch,2016,8(2).河南江蘇四川貴州海南臺灣我國成人哮喘患病率目前我國約有3000萬人罹患哮喘巨大的醫(yī)療支出沉重的經(jīng)濟負擔惡化的生活質(zhì)量主要內(nèi)容預防醫(yī)學研究進展1生物醫(yī)學研究進展2臨床醫(yī)學研究進展3未來研究方向4預防醫(yī)學研究進展1哮喘的初級預防基因環(huán)境GINA2016.哮喘是一種由基因-環(huán)境的相互作用

驅(qū)動的異質(zhì)性疾病

胎兒及幼年時期是基因和環(huán)境發(fā)生

相互作用的最重要時期營養(yǎng)微生物社會心理過敏原污染胎兒及幼年時期防止疾病的發(fā)生初級預防兒童哮喘的預防營養(yǎng)微生物污染過敏原1.ThorburnAN,etal.NatCommun,2015,6(5):207-210;2.BunyavanichS,etal.J

Allergy

ClinImmunol,2014,133(5):1373-1382;3.NurmatovU,etal.JAllergyClinImmunol,2011,127:724-33.e1-30;4.LodgeCJ,etal.JAllergyClinImmunol,2011,128:782-8.e9;5.QuansahR,etal.PLoSONE,2012,7:e47526;6.BurkeH,etal.Pediatrics,2012,129:735-44;7.GasanaJ,etal.EnvironRes,2012,117:36-45;8.HaahtelaT,etal.WorldAllergyOrganizationJournal,2013,6:3;9.KozyrskyjAL,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:142-7.孕期膳食：高纖維飲食1、花生和牛奶2與維生素D和維生素E3的攝入可降低后代患哮喘疾病的風險。衛(wèi)生假說，微生物群落假說和生物多樣性假說8：人類與微生物群的相互作用對預防哮喘有利。母親吸煙對孩子哮喘發(fā)病的影響較大6室外污染與哮喘發(fā)病風險的增加相關7住宅塵螨的致敏作用與哮喘發(fā)病風險相關4潮濕環(huán)境與哮喘發(fā)病風險的增高有關5母親的抑郁狀態(tài)與兒童哮喘風險的增加相關9社會心理孕期高纖維膳食可顯著抑制嬰幼兒的氣道反應統(tǒng)計結(jié)果表明母體SCFA水平較高的嬰幼兒在產(chǎn)后一年內(nèi)，因咳嗽和喘息需要看兩次以上醫(yī)生的比率顯著降低（p<0.05）。ThorburnAN,etal.NatCommun,2015,6(5):207-210.高纖維飲食能調(diào)整腸道菌群，提高孕婦及胎兒組織中短鏈脂肪酸（SCFA）的水平SCFA可以增強調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量和功能Treg對氣道炎癥具有抑制作用轉(zhuǎn)移到胎兒組織中的SCFA可以影響胎兒肺部基因的表達，調(diào)節(jié)T細胞應答與分化人類與微生物群的相互作用對預防哮喘有利1.HaahtelaT,etal.WorldAllergyOrganizationJournal,2013,6(1):1-18.2.FengM,etal.Chest,2016,30(1):1030-1041生活在農(nóng)村的兒童比居住在城市的兒童患哮喘疾病的風險要??；早期接觸農(nóng)作物耕種以及環(huán)境中的內(nèi)毒素可以保護兒童免受哮喘的危害2生物多樣性假說生物多樣性的下降可能改變?nèi)祟惻c微生物的相互作用，這些相互作用的改變與哮喘及過敏疾病的流行性相關1a.微生物多樣性的下降1

b.哮喘等過敏性疾病的上升趨勢1

LPI

(LivingPlanetIndex):地球生命力指數(shù)WPSI(WaterbirdPopulationStatusIndex):水鳥種群現(xiàn)狀指數(shù)地球生命力指數(shù)水鳥種群現(xiàn)狀指數(shù)宿主抗氧化防御與成人哮喘發(fā)生風險的相關性氧化應激反應宿主抗氧化防御系統(tǒng)哮喘相關的免疫及炎癥應答非酶促膳食抗氧化劑：生育酚胡蘿卜素黃嘌呤番茄紅素內(nèi)源抗氧化劑：超氧化物歧化酶（SOD）血小板激活因子-乙酰水解酶（PAF-AH）WoodLG,etal.EurRespirJ2003;21:177–186.RiedlMA,etal.CurrOpinAllergyClinImmunol2008;8:49–56.α-生育酚濃度和PAF-AH活性與哮喘發(fā)生率的降低有關LarkinEK,etal.AmJRespirCritCareMed2015;191:45–53.一項巢式病例對照研究，隨訪65,372例無哮喘癥狀的上海女性（年齡40-70歲）8年，主要測量基線時期尿液中F2異前列腺素的含量、抗氧化微量營養(yǎng)素的血漿濃度及抗氧化酶的活性。最終，115位女性（0.24%）患上哮喘。研究結(jié)果表明，α-生育酚的濃度加倍和血小板激活因子乙酰水解酶（PAF-AH）的活性加倍可以使哮喘發(fā)生的風險分別降低50%和37%。β-隱黃質(zhì)玉米黃質(zhì)β-胡蘿卜素α-胡蘿卜素番茄紅素γ-生育酚α-生育酚SODPAF-AH生物醫(yī)學研究進展2基因炎癥因子細胞哮喘認知及表型分類的發(fā)展過程GauthierM,RayA,WenzelSE.AmJRespirCritCareMed,2015,192(6):660-8.兒童及成人哮喘患者痰液基因表達模式與臨床表型有關YanX,etal.AmJRespirCritCareMed2015;191:1116–1125.Cluster3Cluster2Cluster1因哮喘發(fā)作住院肺功能正常呼出一氧化氮水平低

對吸入性糖皮質(zhì)激素的需求較低有過插管歷史FEV1值較低支氣管擴張劑反應較高呼出一氧化氮水平較高一項研究對哮喘患者的氣道基因轉(zhuǎn)錄組進行了分析，發(fā)現(xiàn)了三種不同的基因表達模式，分別與三組不同聚類的患者相對應。哮喘轉(zhuǎn)錄組內(nèi)型分析YanX,etal.AmJRespirCritCareMed2015;191:1116–1125.致死性哮喘患者（Cluster1）與健康人群的差異表達基因（Topten）輕度哮喘患者（Cluster3）與健康人群的差異表達基因（Topten）使用FDR值判斷不同聚類患者與健康對照組是否存在差異表達基因。以FDR<0.05為標準時,cluster1有31個差異表達基因，cluster2有0個差異表達基因（以FDR<0.25為標準時，cluster2有15個差異表達基因），cluster3有27個差異表達基因。注：FDR=falsediscoveryrateVOC和炎癥基因表達可幫助提高學齡前兒童哮喘診斷的正確性

KlaassenEMM,etal.AmJRespirCritCareMed2015;191:201–207.

一項研究納入202例學齡前兒童（2-4歲），隨訪至6歲，基于癥狀、肺功能及哮喘用藥來診斷哮喘或短暫喘息，并進行呼出氣冷凝物、呼出氣有機物、基因表達和氣道阻力等生物標記的測量。ModelAUC(%)95%CIModelAUC(%)95%CIPValueAPI6051–68API+EBC6555–740.15API6152–69API+VOCs8983–95<0.0001API5848–67API+GE7566–850.001API5547–64API+LF6050–710.23注：API=哮喘預測指數(shù)；AUC=曲線下面積；CI=置信區(qū)間；EBC=呼出冷凝氣；GE=基因表達；LF=以氣道阻力評估肺功能；VOC=呼出氣有機物。預測模型的AUC曲線學齡前兒童哮喘診斷相關炎癥基因表達分析KlaassenEMM,etal.AmJRespirCritCareMed2015;191:201–207.

IL-25為哮喘疾病干預治療的潛在靶點吸入過敏原會顯著增加哮喘患者痰液中mDC和pDC細胞的數(shù)量TworekD,etal.AmJRespirCritCareMed2016;193:957–964.

IL-25上調(diào)pDC介導的TLR9的表達并協(xié)調(diào)TLR9配體的應答過敏原敏感個體mDC&pDCIL-25TLR9的表達培養(yǎng)基對照0.01mg/ml0.1mg/ml0.1mg/ml+αAbP<0.01

P<0.05

漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）注：髓樣樹突狀細胞（mDC）Toll-like受體（例如TLR9）IL-25IL-25由上皮細胞產(chǎn)生，屬于IL-17家族，但促進Th2型炎癥的發(fā)生，參與病毒誘導的哮喘急性發(fā)作；在嗜酸性粒細胞和淋巴細胞都有IL-25的受體。IL-25R(IL-17B)哮喘的發(fā)生天然免疫應答致死性哮喘患者大氣道和支氣管淋巴結(jié)中的嗜酸粒細胞顯著升高致死性哮喘患者大氣道中的嗜酸性粒細胞密度顯著增加，與哮喘急性發(fā)作相關致死性哮喘患者支氣管淋巴結(jié)中僅嗜酸性粒細胞的密度增加，嗜酸性粒細胞或為致命性哮喘患者抗原呈遞細胞CagnoniEF,etal.JournalofAllergy&ClinicalImmunology,2015,135(5):1352-1357.e9.內(nèi)皮層平滑肌外皮層大氣道中的嗜酸性粒細胞密度支氣管淋巴結(jié)對照嗜酸性粒細胞數(shù)/平方米嗜酸性粒細胞數(shù)/平方米

非重癥哮喘患者支氣管平滑肌的重塑與哮喘急性加重相關GirodetP-O,etal.AmJRespirCritCareMed2016;193:627–633

P=0.008每年急性發(fā)作的次數(shù)BSM面積（%）每年急性發(fā)作的次數(shù)低BSM面積高BSM面積非重癥哮喘患者也存在支氣管平滑肌（BSM）的重塑非重癥哮喘患者支氣管平滑肌的增厚與急性發(fā)作頻率的升高和哮喘控制不佳相關●高BSM面積○低BSM面積臨床醫(yī)學研究進展3哮喘長期管理的目標哮喘總體控制癥狀控制緩解藥物使用情況癥狀不穩(wěn)定/加重肺功能受損未來風險藥物副作用癥狀急性發(fā)作活動能力肺功能GINA2016.實現(xiàn)總體控制應基于控制水平進行個體化管理監(jiān)測評估調(diào)整治療診斷癥狀控制&風險因素

（包括肺功能）吸入技術(shù)&依從性患者喜好哮喘治療藥物非藥物管理策略治療可變風險因素癥狀急性發(fā)作副作用患者滿意度肺功能GINA2016.ACT評分可有效指導哮喘的初始治療一項隨機臨床試驗納入90例至少兩個月內(nèi)未接受過控制治療的哮喘患者，將其隨機分為SINA組（N=45）和GINA組（N=45）。SINA組患者在ACT≥20時，開始step1的治療；當評分介于16-19之間時，開始step2的治療；當評分小于16時，開始step3的治療。GINA組患者在具有持續(xù)性哮喘癥狀時開始step2的治療，當哮喘嚴重未控制時，開始step3的治療。主要研究終點為通過測定患者肺功能FEV1、PEF及ACT評分來評估ACT是否可以有效指導哮喘初始治療。基于SINA的初始治療方案SINA：SaudiInitiativeforAsthma，沙特阿拉伯哮喘防治創(chuàng)議GINA：GlobalInitiativeforAsthma，全球哮喘防治創(chuàng)議AlMoamaryMS,etal.BmcPulmonaryMedicine,2012,12(1):14.研究結(jié)果：當使用SINA方案進行初始治療后，ACT評分得到明顯的提高（SINA組提高2.9，GINA組提高1.7，P=0.04）?；贏CT評分的升級療法可改善哮喘患者的控制情況HoltS,etal.Respirology,2015,20(3):504-6.SABA加低劑量ICSICS加LABA基線治療升級治療75%的患者（93例中的70例）達到了良好控制（ACT>19），控制分數(shù)平均增高6.0（P<0.001)。一項前瞻性群組研究納入93例符合入選標準的哮喘患者。當患者ACT<20時，基于英國胸科協(xié)會指南進行升級治療。主要目的是研究基于指南的哮喘管理是否可以有效的改善患者的哮喘控制不佳。基于患者癥狀的ACT評估在臨床應用上具有局限性CaminatiM,etal.JournalofAsthma,2016:1-4.哮喘嚴重程度和控制水平的不同會對ACT評估的準確性產(chǎn)生影響；ACT評估僅基于患者所報告的癥狀，不能反映患者的氣道炎癥和氣道高反應性。利用炎性指標判斷哮喘控制情況及治療反應嗜酸粒細胞標志物誘導痰嗜酸粒細胞呼出一氧化氮(FeNO)嗜酸粒細胞陽離子蛋白骨膜蛋白外周血嗜酸粒細胞誘導痰嗜酸性粒細胞是常用于評價哮喘氣道炎性指標之一指南推薦臨床標準結(jié)合嗜酸性粒細胞監(jiān)測來指導哮喘治療GINA2016.外周血嗜酸性粒細胞為替代誘導痰嗜酸性粒細胞的最佳標記物一項研究包含兩組隊列，第一組納入110例輕中度哮喘患者，第二組納入37例中重度哮喘患者，用痰誘導嗜酸性粒細胞計數(shù)、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、骨膜蛋白濃度和FeNO對患者進行評估，判斷各標志物對嗜酸粒細胞性哮喘（誘導痰嗜酸性粒細胞數(shù)目≥3%）診斷的準確性。結(jié)果表明外周血嗜酸性粒細胞為替代誘導痰嗜酸性粒細胞的最佳標記物，其次為FeNO和骨膜蛋白濃度。輕中度組中重度組WagenerAH,etal.Thorax,2015,70(2):115-20.P<0.001P<0.001FeNO在哮喘管理中的作用激素治療反應的預測1-2哮喘亞型的鑒別1急性發(fā)作風險的預測3-41.CowanDC,etal.Thorax2010;65:384–390.2.CowanDC,etal.JAllergyClinImmunol2015;135:877–883.3.GelbAF,etal.Chest2006;129:1492–1499.4.KupczykM,etal.ClinExpAllergy2014;44:212–221.5.Pérez-de-LlanoLA,etal.EurRespirJ2010;35:1221–1227.

指導激素劑量的增減5FeNO結(jié)合ACQ評分可更好地幫助改善哮喘控制研究結(jié)果：Fca策略與Pca策略相比改善了哮喘的控制狀態(tài)（P<0.2）；三種策略對生活質(zhì)量的改善差異不大；Pca和Fca策略與Ca策略相比明顯地減少了哮喘藥物的使用。Pca：部分未控制哮喘Ca：控制哮喘Fca：呼出氣一氧化氮引導的哮喘控制HonkoopPJ,etal.JournalofAllergy&ClinicalImmunology,2015,135(3):682-688.e11.一項非盲、實效性、整群隨機試驗納入611例18-50歲的成人哮喘患者，遵醫(yī)囑使用吸入性糖皮質(zhì)激素，并被隨機分為3組：Pca組（n=219，ACQ<1.5）、Ca組（n=203，ACQ<0.75)和Fca組（n=189，ACQ<0.75，F(xiàn)ENO<25ppb），采取不同的針對性治療策略。隨訪12個月，每3個月利用在線工具調(diào)整一次治療方法。主要終點是每質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本、哮喘控制（ACQ評分）、生活質(zhì)量（哮喘質(zhì)量生活問卷）、哮喘藥物使用和重度急性發(fā)作頻率。哮喘的治療原則其他可選控制藥物緩解藥物首選控制藥物低劑量ICS考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑(LTRA)低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA(或+茶堿)按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅#增加噻托溴胺*

高劑量ICS+LTRA

（或+茶堿*）增加低劑量OCS參考附加治療，如噻托溴銨*

,奧馬珠單抗,美泊利單抗*STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5*不適于小于12歲的兒童**對于6-11歲的兒童，Step3的首選治療使用中等劑量ICS#適于需要倍氯米松/福莫特羅或布地奈德/福莫特羅維持和緩解治療的患者霧化吸入噻托溴胺的附加治療方案適于大于12歲、具有哮喘急性發(fā)作史的患者GINA2016.低劑量

ICS/LABA**中等/高劑量ICS/LABAGINA2016對于6歲及以上兒童、成人哮喘患者的治療推薦哮喘特異性生物治療的作用環(huán)節(jié)上皮細胞抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素（Anti-TSLP）抗IgE抗IL-5抗IL-13抗IL-4/13GATA-3DNA酶抗IgE細胞屏障免疫起始介質(zhì)效應細胞抗原WenzelSE.NatureMedicine,2012,18(5):716-725.ChungKF.Lancet,2015,386(9998):1086-96.樹突狀細胞IgE受體以IL-5/IL-5R為靶向進行重癥哮喘的治療Step

5的新靶點藥物1.ShenZ,MalterJS.Apoptosis.2015;20:224-234.2.MukherjeeMetal.WorldAllergyOrganJ.2014;7:323.KolbeckRetal.JAllergyClinImmunol.2010;125:1344-1353.4.VarricchiG,etal.CurrentOpinioninAllergy&ClinicalImmunology,2016,16(2):186-200.通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)來清除