CompanyLogo藥物代謝與合理用藥北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科李玉珍合理用藥基本原則1合理用藥影響因素2WHO促進臨床合理用藥建議3合理用藥中藥師的作用4

合理用藥CompanyLogo一、合理用藥根本原那么合理用藥定義DefinitionofRationaldrugUseTherationaluseofdrugsrequiresthatpatientreceivemedicationsappropriatetotheirclinicalneeds,indosesthatmeettheirownindividualrequirementsforanadequateperiodoftime,andatthelowestcosttothemandtheircommunity.“合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需求，藥物劑量符合他們的個體需要，療程足夠，藥價對患者及其社區(qū)最為低廉。〞CompanyLogo根本原那么平安、有效、經(jīng)濟、方便患者冒較小風(fēng)險，獲得最大效益和最小經(jīng)濟負擔(dān)CompanyLogo合理用藥生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)WHO/MSH(美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心)1997

藥物正確無誤、用藥指征適宜；療效、平安性、作用途徑、價格對患者適宜；用藥對象適宜、無禁忌癥；調(diào)劑無誤〔包括信息提供〕：劑量、用法、療程妥當(dāng)；病人依從性好合理用藥與醫(yī)生、護士、藥師、患者、藥品質(zhì)量、管理、社會環(huán)境等多因素有關(guān)CompanyLogo二、合理用藥影響因素正確診斷患者機體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理根底用藥史、過敏史、遺傳因素〔酶缺陷、酶異?！硞€體化用藥藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機體間相互作用、藥物相互作用CompanyLogo造成不合理用藥主要原因醫(yī)生、藥師：缺少藥物相關(guān)知識和信息，缺少定期教育、培訓(xùn)；患者太多，開處方、檢查、調(diào)劑壓力太大；受藥品推銷影響，經(jīng)濟利益驅(qū)動?；颊撸航邮懿涣坚t(yī)藥廣告宣傳和錯誤信息，文化程度、心理狀態(tài)、家庭環(huán)境、經(jīng)濟條件等影響其對藥物治療的依從性。藥物供給：無資質(zhì)供給商、假藥、劣藥、藥品短缺、同品牌品種過多、無序競爭、不正當(dāng)推銷、誤導(dǎo)消費者藥品管理：法規(guī)執(zhí)行不力、宏觀調(diào)控缺乏CompanyLogo三、WHO促進臨床合理用藥建議組建國家合理用藥組織機構(gòu)〔amandatedmulti-disciplinarynationalbody〕制定臨床用藥指南〔ClinicalGuideline〕以循證為根底的臨床用藥指南〔Evidence-basedClinicalGuidelines〕官方正式發(fā)布強化實施制定和實施根本藥物目錄〔EssentialMedicinesList〕以臨床用藥指南為根底，本著四大原那么，保證國民根本醫(yī)療需求2007年5月23日

SixtiethWorldHealthAssembly(WHA60.16)重申WHO促進合理用藥戰(zhàn)略，建議如下：CompanyLogoCompanyLogo實施藥物經(jīng)濟學(xué)研究〔pharmaco-economics〕將經(jīng)濟學(xué)原理應(yīng)用于評價藥物使用，提高醫(yī)藥衛(wèi)生資源利用率，評價結(jié)果為藥物使用決策提供科學(xué)依據(jù)，如：根本藥物目錄、公療目錄，OTC遴選，制定合理用藥方案評價方法有多種：最小本錢法、本錢－效益、本錢－效用等開展處方和病歷用藥調(diào)查，開展藥物利用研究及時總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗和教訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)不良處方行為，如醫(yī)囑行為,發(fā)現(xiàn)更深層次不合理用藥—藥物相互作用藥物利用研究WHO定義：特別強調(diào)這些活動所產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)、社會和經(jīng)濟的結(jié)果藥物利用評價〔druguseevaluationDUE〕CompanyLogo我國合理用藥措施CompanyLogo醫(yī)院藥學(xué)效勞擴充醫(yī)院藥學(xué)工作內(nèi)涵，藥師下臨床TDM、ADR監(jiān)測、合理用藥咨詢、靜脈藥物配制中心〔PIVAS〕、藥物利用評價、藥物利用經(jīng)濟學(xué)評價合理用藥自動監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)軟件系統(tǒng)處方自動監(jiān)測系統(tǒng)〔prescriptionautomaticscreeningsystem,PASS)

CompanyLogo醫(yī)療單位用藥調(diào)研方法CompanyLogo四、合理用藥中藥師的作用合理選藥合理用藥藥師應(yīng)用自己的知識和技能，通過處方管理、用藥評估，提供藥物信息、血藥濃度監(jiān)測、臨床與醫(yī)生護士合作、直接為患者效勞、咨詢，及時發(fā)現(xiàn)問題，提供解決策略停止不適當(dāng)藥物，取代之以新藥物治療方案提高或減少劑量增加新藥物中止所有藥物治療手段，采用其它醫(yī)療手段CompanyLogo

干預(yù)措施效果研究成因研究研究藥品使用過程中的問題處方行為發(fā)藥行為患者用藥

明確動機因素、問題成因信息獲取經(jīng)濟原因社會和文化原因藥品供給原因

CompanyLogo干預(yù)措施研究列出可選干預(yù)措施說服教育管理方法法律法規(guī)

研究要測試的干預(yù)措施文化接受程度成功的把握潛在影響可行性

進行干預(yù)措施的對照研究CompanyLogo隨訪本錢－效益比高的措施實施局部有效或昂貴的措施修改并重新研究無效或不經(jīng)濟的措施放棄CompanyLogo總結(jié)

藥師的每一工作環(huán)節(jié)都與合理用藥有關(guān)促進合理用藥是每位藥師的職責(zé)

藥師的責(zé)任健康所系性命相托CompanyLogo微粒體藥酶的功能成分1

2

3藥酶與臨床用藥4

藥物代謝細胞色素P450藥酶的誘導(dǎo)和抑制CompanyLogo代謝產(chǎn)物代謝

生物轉(zhuǎn)化Ⅰ相反響Ⅱ相反響藥物分子CompanyLogo藥物代謝的結(jié)果：1.直接轉(zhuǎn)化失活2.代謝產(chǎn)生具有藥理活性的產(chǎn)物：設(shè)計前體藥物〔1〕改善吸收：馬來酸依那普利依那普利拉(改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母體強10-20倍)貝那普利、西拉普利、雷米普利、賴諾普利

CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo一、微粒體藥酶的功能成分〔一〕微粒體肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體囊泡〔二〕藥酶的功能成分：血紅素蛋白〔P450〕黃素蛋白〔NADPH-細胞色素C復(fù)原酶〕磷脂勻漿離心粗面滑面CompanyLogoNADPH-細胞色素C復(fù)原酶：由黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黃素單核苷酸組成。其功能是在羥化反響中把來自NADPH的電子〔H+〕傳給P450磷脂：加速電子〔H+〕從NADPH傳遞給P4503.CytochromeP450：P450CompanyLogo二、細胞色素P450〔一〕P450的發(fā)現(xiàn)及其分布1958：發(fā)現(xiàn)肝微粒體內(nèi)有一種能與CO結(jié)合的色素1960：研究該色素化學(xué)性質(zhì)1962：證明該色素為一種特殊的血紅素蛋白—細胞色素P450P450的分布：多物種、多組織CompanyLogo〔二〕P450的功能及機制1.生理功能：類固醇的合成、代謝VitD3的羥化飽和脂肪酸的-羥化脂溶性外源性有機分子的氧化CompanyLogo2.催化反響的分子機制CompanyLogo〔三〕P450的分子性質(zhì)P450家族組成多性基因多態(tài)性分類及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示為CYP后標(biāo)數(shù)字亞族—氨基酸同源性＞55%，表示為CYP后標(biāo)數(shù)字、字母單個P450酶—表示為CYP后標(biāo)數(shù)字、字母、數(shù)字CompanyLogo涉及大多數(shù)藥物代謝的P450見下表1：家族亞族分子種類CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7表1人體P450家族CompanyLogoP450亞族在藥物代謝中的作用：CYP3A4，約占藥物50%CYP2D6，約占藥物30%CYP2C9，約占10%CYP1A2，約占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%CompanyLogo〔四〕P450系統(tǒng)催化的反響氧化〔1〕脂肪族羥化：異戊巴比妥、氯磺丙脲CompanyLogo〔2〕芳香族氧化：

苯巴比妥、苯妥英、普萘洛爾CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo〔6〕氧化脫硫：對硫磷CompanyLogo〔7〕氧化脫鹵：〔8〕S—脫烴：CompanyLogo〔五〕影響P450活性的因素1.動物種屬：巴比妥類引起動物睡眠時間與t1/2有關(guān)2.性別：一般說，婦女及雌性動物藥酶活性＜男子及雄性動物3.年齡4.營養(yǎng)CompanyLogo三、藥酶的誘導(dǎo)和抑制〔一〕藥酶的誘導(dǎo)藥酶誘導(dǎo)作用：藥酶活性增強，使其他藥物或本身代謝加速藥酶誘導(dǎo)劑：具藥酶誘導(dǎo)作用的化合物酶誘導(dǎo)的發(fā)生主要因底物過量或激素作用底物濃度P450被長期占據(jù)抑制基因解除啟動酶蛋白合成CompanyLogo表2常見藥酶誘導(dǎo)劑分類誘導(dǎo)劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基膽蒽多環(huán)碳氫化合物ＣＹＰ２Ａ６ＣＹＰ２Ｃ９

巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿CompanyLogo〔二〕藥酶的抑制藥酶抑制作用：藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢藥酶抑制劑：具藥酶抑制作用的化合物CompanyLogo抑制劑干擾微粒體功能的方式：〔1〕與P450的鐵離子或附近蛋白結(jié)合〔2〕與P450結(jié)合底物的部位結(jié)合〔3〕經(jīng)P450代謝，產(chǎn)物與P450結(jié)合緊密〔4〕P450被轉(zhuǎn)化成P420〔5〕抑制細胞色素P450復(fù)原〔6〕改變NADPH來源的電子的轉(zhuǎn)移方向〔7〕營養(yǎng)因素CompanyLogo表3常見藥酶抑制劑分類抑制劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4

萘黃酮喹諾酮類、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特西米替丁奧美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕羅西汀紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、美貝拉地爾多環(huán)碳氫化合物咖啡因、茶堿、華法林安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、華法林苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達唑侖、三唑侖CompanyLogo四、藥酶與臨床用藥〔一〕基于藥酶活性的藥物代謝差異由于P450的和非微粒體酶遺傳多態(tài)性，使藥物代謝存在著種族和個體差異。對P-450，主要表現(xiàn)在CYP2C19和2D6兩個亞型。代謝差異，一般分為兩種類型：快代謝型〔extensivemetabolizer，EM〕慢代謝型〔poormetabolizer，PM〕CYP2C19日本人約20%白種人約3%CYP2D6日本人約0.7%白種人約7%CompanyLogo例1.異喹胍治療量20-400mg/d異喹胍4’-羥異喹胍CYP2D6慢代謝型中國人0-1%白種人5-10%例2.質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反響較多。此藥的PM和EM者血藥峰濃度相差約7倍，它是被CYP2C19代謝，而日本人中五分之一為PM者CompanyLogoCompanyLogo乙醇脫氫酶〔ADH〕乙醛脫氫酶〔ALDH〕CompanyLogo在藥物體內(nèi)過程的各環(huán)節(jié)均可發(fā)生藥物相互作用，尤其在藥物代謝〔生物轉(zhuǎn)化〕環(huán)節(jié)，藥酶活性的改變是藥物相互作用的一個重要根底?！捕郴谒幟富钚愿淖兊乃幬锵嗷プ饔肅ompanyLogo例1．唑類抗真菌藥P450酶抑制劑，但不同藥物對各種同功酶的作用有異。最嚴(yán)重的藥物相互作用在唑類藥物與特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之間，使這些受變藥的血藥濃度升高，顯著延長QTc間期而發(fā)生TdP，甚至死亡。CompanyLogo同時，還可使抗焦慮藥物咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。CompanyLogo依曲康唑與非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血藥濃度增高，t1/2延長，引致血壓過度降低和心動過速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代謝物——洛伐他汀酸的AUC增加約13倍，引發(fā)骨骼肌溶解等不良反響。CompanyLogo例2.環(huán)孢素類似作用還發(fā)生在環(huán)孢素〔為促變藥)，它可洛伐他汀血濃增高,而導(dǎo)致肝毒性和肌溶解危險性增加。

CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo當(dāng)并用CYP3A4抑制藥物〔大環(huán)內(nèi)酶類抗生素，唑類抗真菌藥物，H2受體阻斷劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等〕時，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細胞的鉀通道電流和靜息電位的穩(wěn)定性，QTc延長，最終發(fā)生TdP〔尖端扭轉(zhuǎn)型〕室性心動過速而致死。CompanyLogo例4．美貝拉地爾〔mibefradil〕于1997年8月經(jīng)FDA批準(zhǔn)問世。它是一個T通道阻滯劑，因其療效較好、不良反響較少而迅速在多個國家上市。但卻因嚴(yán)重藥物相互作用，于1998年6月被FDA決定撤出市場，壽命僅11個月。究其原因，此藥為一個強效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用。CompanyLogo如與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導(dǎo)致嚴(yán)重心動過緩；與β受體阻滯劑并用引起嚴(yán)重心源性休克。此外，還使環(huán)孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血藥濃度明顯增加，QTc延長而致嚴(yán)重心律失常；使他汀類調(diào)血脂藥物血濃度增高而顯著增加骨骼肌溶解的危險性。CompanyLogoCompanyLogo羅紅霉素與16元環(huán)的交沙霉素、米歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者為15元環(huán)的阿奇霉素和14元環(huán)的地紅霉素等?？死顾剡€可抑制CYP2D6介導(dǎo)的抗精神病匹莫齊特〔Pimozide〕的代謝，使其Cmax升高，t1/2延長，QTc延長47%而致心臟毒性。CompanyLogo例6．葡萄柚汁〔Grapefruitjuice，GFJ〕1994年發(fā)現(xiàn)其可增加非洛地平的生物利用度。迄今GFJ可增加鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多種藥物的生物利用度或血藥濃度，從而易致不良反響。CompanyLogo使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普羅帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：環(huán)孢素、地爾硫卓、炔雌醇、咪達唑侖、三唑侖、維拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素〔新抗凝〕葡萄柚汁對各藥影響不同CompanyLogoGFJ引致相互作用的機理：其主要成分黃酮類柚苷和呋喃香豆素的6’,7’-二羥基佛手苷亭，選擇性抑制腸壁組織中CYP3A4而減少上述藥物的首過效應(yīng)，使它們的AUC或Cmax增加。CompanyLogo例7．H2受體阻斷劑Martinez等研究了H2受體阻斷劑抑制P450酶的作用，分別觀察西咪替丁、雷尼替丁及乙溴替丁〔Ebrotidine〕對咖啡因〔CYP1A2底物〕、右美沙芬〔CYP2A6〕及右菲烷〔CYP3A4/5〕的抑制活性。結(jié)果，抑制CYP1A2效價依次為：西咪替丁＞＞雷尼替丁=乙溴替??；抑制CYP2A6效價的依次為：西咪替丁＞＞＞雷尼替丁=乙溴替??；抑制CYP3A4/5的效價依次為：乙溴替丁＞西咪替?。荆荆纠啄崽娑?。CompanyLogo結(jié)論:但凡被CYP3A4/5代謝的藥物，均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影響，而很少受雷尼替丁的影響。CompanyLogoCompanyLogoThankyouCompanyLogo4L$rSKMyM$T*0Is--2SWUo5KLSEOVztctSYkPT5h&Qmjh#SE!qKn4xbV-pCc#i-L%rNxo*!Wp9T%cdF-0lze4ORWEGC1Oc52NLF4RfhcsjcyDTA91B2&EmDK-%X649L2HRYjrDbGdotTW!qJ3-XBU1!+)w3uc(p2IR04B2eM52c8A)r%yxieM4Q2q6GfopIAsKJQaP4WG1SsG(8OpOp(r1Xcv+ev5z4a7oeraa3v-k-O4Pjq!XqZLbQQDD7F7LdlIUucKykT7DAot6SVE2NA78b!!XdB29ayyC0cRU$R*7!HRr$M5yhO6+2Y4mk6-nA$YPAHKi4OPCLvhx+ZeKYr*s-M!*gmudgcYeT&1w#M2G)TYhnw+9LKQDTIYX(!rJj&kQjlceA#!l4jmC8spJJXW)LdlTei-Zh(uk9!9Aqqu#p0Fhq9)gD*IqD&S35+FegvyzZySuTpMNGP+jd70q#wwylkoIlVSR1xx3L1%RL(ktl9He(fyp+C%OP8DKyc9b+h&%!byuCjOZaMYalDVb1$7pR!ciW9iMzI#N*ijyP+0eBZGfFBMXoN0WaG8)41gu#1DFrMkdpRJy!1JMFmr(us!DJ4%Mt7iC+lRo*vslanpI(QZC8+6jvcjEOw$KS3cmhm!8tvU*1ISXZX5BpdN$aal!&H57YZM3*FhrU-fjLx-fc$Jq)#6b#swJkV6Wag1z+*U9G-d23Qk)T4Mp4oBa9kjgQsMI0yU-Rd44Oj%%Uj+cAxnoDlLKSCS$PPOoPuMEAKh6LQhN0(x1hiRj(pLN8b)Sh5FowGYWPru5KOvfZI$#XFuPk6tPTKn#3v*q*Nx1lY6d#2Kqxaoom(s&Jg1#HVu+yvV54C7CVt7c1ZzyA52M4l%C+UL*((!W0)PzNi&kr$tjGlI(-gbrt-Ovw#bT$oUE!tHJTz7SZk6Cq*L8h(nu3Q4z98#f$e08)w1HAKcl2K6f)rg8ds3EIQB$97dfqy*nTj1HcyEISMEE-)EAOKkyT5$GK+y#LuX6xxRWG&xg(F4EqkPuG$KJv&6lM!fi7njmERtBRXFa-uAr$aN4Nd!+(pDMVK&ClFG(MOVjDzyD91(e6Wv96Vde0!i+AtnEQ0Rcq-Wy#mkFMfJnO8(%8VE4DQlJ7uEwQ+DqmQ0z%Yvn9z0opD3gxaHh4)FCx-QouIE#bpd8DYqAI5iBiYI-k&hKy8*mIfyUz+KX%iieWLsI)5F6gL)WN%PyFrjGPryKANX)3k4SQoxvJNhGcrGb-DK!HdRKizopc5UV(d00Lq+C)pn($pSa$ZyZ67ho3QO*tP#fjroieUCrpe+rkIQwYC*nVWG(DgSDtFVmAKAy3fMgg5qVf2&r6ZLmN7U3Mb-9kAv7WQG(2Orsu5#N)wz3fUjcBHqNzYg4X7JOegdQDi1TI8ZytR!H4IGW5h(HGPx(ivgipv$vDv90M6eNPQaeAiU%(d-8XQz3&78&2BL*(d$mxnIio8I)4NUW3$!$lVc!ziaX7H8!JH&3zjFzVulv#3ahNEi8KTaFV3br4MCawekCUt)MBTYD+iyL#jWY!z&jQ$u$XevPKnXw+#VELc$W5u80vY9&8JRqb0W7edPAk8OTeODrPZW-T656Z4tfxLJiEyIZsY(Hhzx6ff2doagjT7XMF9+MoXzP!a+WdUg8oJEB#+h0K(v&3uOzu9hsdklYE634STQi-CCJvFNso9sU$r#Bb&ckKHCXIB(D*RHpBSu$$MC7+LfE3qvht*dclB1j%*K5XW(Jl&E!aDET%el+QEHyMhq#a4S!CcKPIoCGVphQk0Bnk7dH0tvTWPL2+Ja!W*tUtIUz(Zdj0uVle-Sw9uac8jb*R7v$tGSu97qUSmE$I)!nKOHo&#XknHxSdRP(BsG5$2tm7%(#&e0(c9rUI&ZF3Ti(dHgIs+RTgTzzB-ciPdFkQ&aFjqM#B2KzGG(5J)9Zv4do%xKOxmyrlk6Eae6pRMjTR1aN*4*I7d#r2H9RBA(Ao9C+lX55dbMrMlDoF#K&lleXO-Pl8)EX6JKz(nRZdZ*X%)uF4BFIA%fV0gLlWX)#bxuKStgJJF#Y$sPgkkGEG2iV#2&csfkfJcxpNqVopf9wUV6lwBUJt(co5yPzclL+Ets$bAgDfJlkte&XU1oLJjn4kikJZeh9mbt8xO+b6Vfh)JkvDx6BU-OcrzI**4c3z1!#ywa0Wkx+jvtw)y&rILLPRfDpl2&ps8VwN4W(d4YrVIp)OcMkfnom-kahMhFc327UVsaHooIlczyDxUhPJca)Nn)OdX8rA3PwCafIKimcIMO8Qc1BFA5JB1yvWCwQL1S9iNdwY8CHHPGVQTlw(1x9pv(gQNQ-$Ylc!q41IjlEO7mTY!f6#dL&Z9R2tgZL2bEl-iR4ZSqol#MpBX#lQWara3RLCQKK6pWYKqtt)Rb6(5#TDEvNf+tJZnW*&myN*VRl4I$#ankM(227Hz2P$bBYHdMOBqRBu)%+967K3P6Rty9x#cYlYzU78q&1phRwvoocJAAea-Op973w$a*8drN!v$))G!#LUml!47uJicHOxc$FGE)qOnU2jOG9Ya0h5ZB7NwB*+L+9E*WiR0UrNdOVzDmPLlzo5iCEBoLEUX5FK4+bDJ!z87oOVzVe)oMaSk6YVnP*x*xf9H-YAarZb)F*%%jrIo&Rn&bN86f9y#&lHx)7TrkZxzliRmLp3o!ekhwjrfmmY-BKPlc-cKl&TloCa$nklH%**48nLSlIOve0$&ZO2+u&(y!L1rgToXQRy(CnxNInb*%&mkEMgn5WBmZ5a+T7N2IycLBDL9IpwfbNUQomZup3!93VuYNAYOHST89NTU&KLe6QK2Bjvd9jUjznO4#x(1H9ra(LmnOY*RK#xdF-9-k886%hYVlVCc*lcWHE!%wZtS*9K#bH4n2WkqHiOlvyURQ6f1iHPfOYhCodwl8j95xN75wflo(S70W%L0X!UmWE*9q!hol(brg4+5Z552adoVr*EyS!CZzh2PVk!G#zIsEKRbm$mGW27wrKPsdQpV9*qzS3fRG3!%8n9i&YO-tM3(GZ+shIm)koM(mVhX+tt4wGpy97pMw+ic&Vl6w!xg*1dAO7KzOqa0Rj0QsZ2$Z%ZNofvnQ!1xjO4(wIqtqIL*1lpFzQBST(MllRbexGb$5fpZ6wk-$t$Pi#(Z)KiiJ(Z*ZgMKaMHlb&Ma+Lez$L$$eUQrn7wPD7-bfDTx%OK!uKWKC8x)3(Y3RD9s2L*lHuj*#(Hmi&WeN5UetQ&%bS&nTmORLJYv#B&432hsE9xgYX19-bO(m)cEpoIeOd4sWDyPUCZ9GfHcQiis8SagYCYDN9BYuwtFZrO0T9#8zp8rhqacp$lGqeN-k1HqVC(OrK82juZ(4FZkg38XCIvrV6HPVgrI9G#DlP3raPxOy)V%B&x%(PKBULB$7Yi&gMdjw5ObiZBV#Svs1HebdjQeC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