第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非甾體類抗炎藥,NSAIDs

抑制環(huán)氧酶（COX）→PG合成釋放↓

機制：18.1藥物的作用特點和機制

COX-1

：結(jié)構(gòu)型COX，COX-1存在于正常組織,在保護胃腸粘膜細胞、維持血小板及腎臟正常功能方面有著重要的生理性作用.能夠促進胃粘液粘膜屏障形成、提高胃粘膜血流量、減少胃酸分泌。保持腎血流量，水電平衡COX-1維持血小板正常的聚集凝血功能。

COX-2

：誘導型COX，一般在正常組織較少表達，主要存在于炎癥組織，表達水平與炎癥的嚴重程度相關(guān)，主要表達在單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、滑膜成纖維細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞等一些與炎癥有密切關(guān)系的細胞上。COX分類：細胞膜磷脂花生四烯酸（AA）白三烯類（LTs）(LTB4,LTC4,LTD4,)PGG2,PGH2PGE2TXA2PGI2脂氧酶環(huán)氧酶血小板血管內(nèi)皮炎癥發(fā)熱疼痛收縮子宮收縮支氣管收縮血管COXPGF2

PLA2Pla.聚集、血管收縮抗Pla.聚集、血管擴張NSAIDs(-)參與炎癥收縮支氣管白細胞趨化擴張血管共同藥理作用:1解熱作用體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱PG

中樞內(nèi)熱原病原體毒素其他體溫相對恒定發(fā)熱解熱鎮(zhèn)痛藥體溫恢復

發(fā)熱體溫降至正常對正常體溫無影響

特點：用藥注意：對癥不對因，可掩蓋病因診斷清楚，勿盲目用藥2鎮(zhèn)痛作用組織損傷炎癥5－HT,緩激肽,組胺,K+,H+,PG痛覺感受器痛覺釋放解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX局部PG↓痛覺增敏作用①②中等程度鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛療效好對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟絞痛無效無欣快感和成癮性特點：3抗炎作用抑制炎癥時PG的合成，緩解炎癥控制風濕和類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀劑量大，用藥時間長對癥不對因風濕性關(guān)節(jié)炎

風濕性關(guān)節(jié)炎的典型表現(xiàn)是輕度或中度發(fā)熱，游走性多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)多為膝踝、肩、肘腕等大關(guān)節(jié)，常見由一個關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移至另一個關(guān)節(jié)，病變局部呈現(xiàn)紅腫、灼熱、劇痛部分病人也有幾個關(guān)節(jié)同時發(fā)病，不典型的病人僅有關(guān)節(jié)疼痛而無其他炎癥表現(xiàn)，急性炎癥一般于2-4周消退不留后遺癥，但常反復發(fā)作。若風濕活動影響心臟則可發(fā)生心肌炎甚至遺留心臟瓣膜病變。類風濕性關(guān)節(jié)炎

是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復發(fā)作，呈對稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。類風濕性關(guān)節(jié)炎18.2常用藥物分類非選擇性COX抑制劑水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：保泰松其他有機酸類：吲哚美辛、布洛芬選擇性COX-2抑制劑美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布、羅飛昔布18.3水楊酸類***阿司匹林（Aspirin

乙酰水楊酸）一體內(nèi)過程吸收：口服，大部在小腸吸收→水解為水楊酸鹽分布：血漿蛋白結(jié)合率高，分布廣能透過關(guān)節(jié)腔、血腦屏障、胎盤屏障肝代謝：肝藥酶，能力有限一級(t1/22-3h)

零級(t1/215-30h)中毒濃度監(jiān)測腎排泄：尿液pH，排出增加—用于解毒1g二藥理作用及應(yīng)用

1解熱鎮(zhèn)痛

感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等

2抗炎抗風濕

急性風濕熱、類風濕性關(guān)節(jié)炎（首選）控制癥狀、輔助鑒別診斷

劑量大，療程長3抑制血小板聚集：小劑量(50-100mg)：抑制TXA2

生成→

抑制血小板聚集用于防治血栓：缺血性心臟病、心絞痛、心梗、腦血栓血管成形術(shù)、旁路移植術(shù)大劑量(0.3g)：抑制PGI2合成→不利三不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng)：最常見直接刺激胃粘膜高濃度刺激CTZ

惡心、嘔吐

大劑量：抑制PG合成→胃粘膜屏障受損

——潰瘍、胃出血潰瘍患者禁用飯后服藥，嚼碎，同服抗酸劑；腸溶片出血傾向/延長出血時間大劑量，抑制凝血酶原形成；VitK預防嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、VitK缺乏等禁用手術(shù)前一周應(yīng)停用

2凝血障礙

3過敏反應(yīng)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫阿司匹林哮喘：LT生成增加、抗組胺藥或皮質(zhì)激素治療4水楊酸反應(yīng)中毒表現(xiàn)：頭暈、耳鳴、視力障礙—驚厥、昏迷解毒：堿化尿液，NaHCO3，加速水楊酸排出5瑞氏綜合征：大劑量、病毒感染、肝衰竭、腦損害

蕁麻疹俗稱風團、風疹團、風疙瘩、風疹塊（與風疹名稱相似，但卻非同一疾?。?。是一種常見的皮膚病。由各種因素致使皮膚粘膜血管發(fā)生暫時性炎性充血與大量液體滲出。造成局部水腫性的損害。其迅速發(fā)生與消退、有劇癢。可有發(fā)燒、腹痛、腹瀉或其他全身癥狀。四藥物相互作用蛋白：香豆素類（如：華法林），增強抗凝腎上腺皮質(zhì)激素，誘發(fā)潰瘍幾率增加腎小管分泌與呋塞米競爭，可引起排泄減少而蓄積中毒18.4苯胺類非那西汀、對乙酰氨基酚一、藥理作用及應(yīng)用中樞作用強、外周作用弱解熱鎮(zhèn)痛作用緩和、持久，強度似阿司匹林治療量基本無抗炎作用用于一般的解熱鎮(zhèn)痛無明顯胃腸刺激可用于不宜使用阿司匹林者:***對乙酰氨基酚（撲熱息痛）二體內(nèi)過程及不良反應(yīng)

口服易吸收

代謝：非那西丁→對乙酰胺基酚

對乙酰胺基酚與谷胱甘肽結(jié)合極少部分無毒代謝物大部分肝損害過量時對氨苯乙醚高鐵血紅蛋白血癥N-乙酰對位苯醌亞胺解毒堆積18.5吡唑酮類**保泰松（phenylbutazone）羥基保泰松一體內(nèi)過程口服吸收迅速完全血漿蛋白結(jié)合率高(98%)穿透滑液膜，關(guān)節(jié)中作用久（3周）肝藥酶誘導劑，有活性產(chǎn)物產(chǎn)物

注意：加速自身代謝、藥物相互作用二藥理作用及應(yīng)用抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎可減少尿酸鹽在腎小管的重吸收，可用于治療痛風三不良反應(yīng)不良反應(yīng)多、嚴重，短期使用胃腸道：惡心、嘔吐、潰瘍、出血水鈉潴留：促進鈉水重吸收過敏肝、腎損傷甲狀腺腫大及黏液性水腫：抑制攝碘18.6吲哚衍生物**吲哚美辛（indomethacin消炎痛）

吸收：口服吸收迅速分布：血漿蛋白結(jié)合率高（90%）代謝：肝排泄：尿、膽汁、糞便一體內(nèi)過程

最強的COX抑制劑之一作用顯著不良反應(yīng)多且重僅用于其他藥物不能耐受或療效不佳者風濕、類風濕、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎對癌性及其他不易控制的發(fā)熱常有效一藥理作用與應(yīng)用1胃腸反應(yīng)：潰瘍、出血

2中樞神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率最高眩暈、精神失常等

3造血系統(tǒng)：再障、粒細胞減少等

4過敏反應(yīng)：皮疹、阿司匹林哮喘二不良反應(yīng)布洛芬（ibuprofen）一、體內(nèi)過程口服吸收快血漿蛋白結(jié)合率高（99%）緩慢進入滑膜腔，并維持高濃度藥理作用和應(yīng)用效強，抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎也可用于一般性解熱鎮(zhèn)痛

胃腸反應(yīng)較輕少見：過敏、血小板減少、頭暈、視力障礙三

不良反應(yīng)吡羅昔康

口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率99%

抑制COX效力似吲哚美辛作用強，副作用少

t1/2長（36-45h），一天一次，劑量小，治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎等劑量過大、長期服用：消化道出血、潰瘍18.7選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑美洛昔康

選擇性COX-2抑制劑解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強，副作用少口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率9