抗菌藥物PK/PD參數(shù)

與臨床合理用藥李煥德中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中南大學(xué)藥學(xué)院抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥內(nèi)容提要1背景資料2pK/PD的概念與基本參數(shù)3藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí)4PK/PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK/PD對給藥方案的意義與不足6總結(jié)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥1、背景資料WHO資料

中國住院患者抗生素使用率高達(dá)80%，其中廣譜和聯(lián)合使用者占58%，遠(yuǎn)高于30%的國際水平抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥1、背景資料63屆FIP大會03.8.31~9.8PharmacyInformationSection資料抗生素耐藥和院內(nèi)感染已成重大隱患超過10%醫(yī)院承認(rèn)發(fā)生過院內(nèi)感染一些發(fā)達(dá)國家中，超過60%院內(nèi)感染由抗生素耐藥病原體引起抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥1、背景資料多藥耐藥在不斷增加志賀菌屬：10~90%對氨芐耐藥淋球菌：5~95%對青霉素耐藥肺炎球菌：12~70%對青霉素耐藥結(jié)核桿菌：2~40%為MDR金葡菌：5~84%對院內(nèi)感染產(chǎn)生MDR綠膿：60%對炭青霉烯耐藥,慶大,阿米卡星、環(huán)丙耐藥達(dá)90%以上抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥1、背景資料導(dǎo)致濫用的因素醫(yī)生、患者、食品全球每年生產(chǎn)的抗菌藥物約1/3未用于人類？國內(nèi)權(quán)威人士及問卷調(diào)查顯示，濫用抗生素的主要是醫(yī)生89%抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥2藥物體內(nèi)過程的復(fù)習(xí)用藥劑量體循環(huán)中藥物濃度吸收（Ka）作用位點的藥物濃度藥理效應(yīng)臨床反應(yīng)性毒療效轉(zhuǎn)運常數(shù)K12K21分布于組織中的藥物消除(Ke)代謝排泄Cl=Ke/C藥動學(xué)PK藥效學(xué)PD抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

口服給藥的二室模型曲線圖血濃度吸收有效濃度峰濃度（Cmax）Ka時間（t）分布組（α）消除（Ke）AUCTmax抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥effectconc藥物效應(yīng)與濃度曲線圖抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥TimeconcentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,

T1/2,CL抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥3PK/PD的概念與基本參數(shù)（1）概念PK研究機體對藥物的作用ADME

PK（Pharmacokinetics）PD（Pharmacodynamics）藥理學(xué)兩個組成部分PD研究藥物對機體的作用，劑量對藥效的影響，藥物對臨床疾病的效果抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥PK/PD將劑量——時間——濃度——效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→EffectPK/PD的研究示意圖抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥（2）基本參數(shù)

①PK參數(shù)與吸收相關(guān)的PK參數(shù)吸收半衰期（T1/2α）吸收速率常數(shù)（Ka）生物利用度（F）達(dá)峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥與分布有關(guān)的PK常數(shù)①表觀分布容積（Vd）藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛②血漿蛋白結(jié)合量（Dp）

[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥與代謝和排泄有關(guān)的PK參數(shù)消除半衰期（t1/2）消除速率常數(shù)（Ke）清除率(Cl)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥生物利用度的概念

被試口服制劑AUC（oral）靜注給藥AUC(in)

F（絕對）=

=F（相對）=

=被試口服制劑參比口服制劑AUC(T)AUC(R)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考慮藥效的問題MIC抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥②PD參數(shù)

抗生素藥效學(xué)指標(biāo)體外：1.MIC/MBC2.殺菌曲線3.聯(lián)合藥敏試驗4.抗生素后效應(yīng)體內(nèi)：1.ED50（動物）2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥③PK/PD綜合參數(shù)

藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥AUC0~24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBAT＞MICPAE抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥4PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第一大類：時間依賴殺菌劑持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥第三大類：與時間有關(guān)但t1/2orPAE長頭孢曲松t1/28h，因此在臨床設(shè)計給藥方案時是非常重要的依據(jù)（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力的關(guān)糸抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥間隔時間的比值T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

-內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MIC T>MIC>30~40%起效

T>MIC>40~50%保證有效細(xì)菌清除藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

-時間依賴型抗生素（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%（2）抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù)

——時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢：T>MIC%>50%抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

表：Cefedinir600mgQd及300mgBid對化膿性鏈球菌的根除率及治愈率的比較成人/青少年Cefedinir600mgQDCefedinir300mgBid化膿性鏈球菌消除率臨床治愈率T＞MIC91%95%75%92%96%85%抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥××××××※※※※※※※※conc02468101214TimeMIC0.016μg/ml抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類主要評價參數(shù)：AUC0~24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥血濃度時間（t）MICCmaxAUC（effect）AUC0~24抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥理論上希望Cmax,AUC0~24都大于MIC最好，實際很難做到，特別是吸收快,t1/2短的藥物，為了維持血藥濃度持續(xù)時間，減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時，Cmax抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達(dá)到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法較為理想血濃度

ACDBMICCmaxCmax時間(t)抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小，最好的評估參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預(yù)測臨床療效抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中UC0~24/MIC＜125時，療效和細(xì)菌清除率為42%和26%，當(dāng)AUC0~24/MIC＞125時，兩者分別為80％和82%，因此認(rèn)為，AUC0~24/MIC為125時為抗肺炎鏈球菌的最低有效值抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥表

氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的

AUC/MIC及Cmax/MIC比較表AUC=藥時曲紅下面積，Cmax=血漿藥物濃度峰值，MIC=最小抑菌濃度藥物劑量(mg)Cmax(mg/L)AUC(mgh/L)MIC90AUICCmax/MIC90莫西4004.5480.2519218加替4003.432.40.5646.8左氧5005.747.51.047.55.7抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥圖三種喹諾酮藥物AUIC比較1926447.5200150100500

莫西沙星

加替沙星

左氧抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥5.PK/PD對給藥方案的指導(dǎo)意義抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥①提高抗菌活性

氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下，單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效但注意Cmax不得超過最低毒性劑量MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

②降低耐藥性發(fā)生

體外試驗可見細(xì)菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時再接觸時出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥效應(yīng)（adaptiveresistsnce）是抗生素后效應(yīng)期（PA

phase）藥物持續(xù)作用的結(jié)果

日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng)，此時氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳

日劑量單次給藥可通過減少細(xì)菌與藥物接觸時間．降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

③降低腎毒性

腎皮質(zhì)對氨基糖苷的攝取具有飽和性,血濃度高與近曲小管的吸收無線性關(guān)系，高血藥濃度也只能保持一定坪值因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質(zhì)對藥物攝取并無明顯增加一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血藥峰濃度較低，但維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，造成蓄積中毒抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥④降低耳毒性本類藥的耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時間長短時較高血藥濃度在耳外淋巴不會產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物降低耳毒性1FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,200014(2):475抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥(2)氟喹諾酮類抗菌藥諾酮與氨基糖苷類同屬濃度依賴性抗菌藥物，且有較長的后效應(yīng),評價療效的主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30,Cmax/MIC達(dá)8-10較合適.給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MICT1/2β和PAE，多為每日1-2次抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥(2)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭孢菌素、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥

T1/2大于2的β-內(nèi)酰胺類1~2g，T>MIC達(dá)12小時如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時如頭孢曲松T1/2

為1~2β-內(nèi)酰胺類氨曲南,頭孢唑啉,頭孢他啶,頭孢噻肟，每日2~3次可使大部分給藥間隔時間內(nèi)藥物濃度高于MICT1/2為30~60min頭孢類和青霉素類需每日多次給藥碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖期和靜止期細(xì)菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，因此可適當(dāng)延長給藥間隔時間，采取每日1-2次方案抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多孢頭噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時T?Knotheetal.,1984頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素：6~10小時平均8小時抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥頭孢曲松1.0靜脈單次給藥

頭孢曲松B

頭孢噻肟B

MIC90 T>MIC90(h) MIC90 T>MIC90(h)致病菌 (mg/L) 總 游離 (mg/L) 總 游離大腸桿菌 0.06 74.4 44.2 0.06 9.2 8.5肺炎克雷白氏菌 0.125 67.0 36.8 0.125 8.2 7.5奇異變形桿菌 0.016 87.8 57.5 0.03 10.2 9.5金黃色葡萄球菌 8C 25.0 10 2 4.2 3.5流感嗜血桿菌 0.1 69.3 39.0 0.1 8.5 7.8肺炎鏈球菌 0.1 69.3 39.0 0.4 6.5 5.80公斤成7人注射1g藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MIC90的時間(T>MIC90)與MIC90AA:MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：藥代動力學(xué)資料取自Vozeh等1980。C：這個數(shù)值很高，一般說頭孢曲松和頭孢噻肟對金黃色葡萄球菌的MIC差別不會這么大。Pfaller等（1993）測得頭孢曲松對苯甲異惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4.0抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥主要抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù)MIC50-90T>MIC%MIC50-90T>MIC%<1小時青霉素2Muq6H0.5—166-552—450—411—2小時頭孢噻肟1.0q8h0.25—187-631—263—528小時頭孢曲松1.0q24h0.25—176-1001—276—48肺炎球菌（高耐）方案藥物半衰期肺炎球菌（中介）抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥血清濃度與MIC的比值Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362頭孢地尼MIC80

0.2

g/mL頭孢克洛MIC802

g/mL620412345678（h）0108620412345678（h)0給藥后時間(

g/mL)血清濃度血清濃度/MIC108100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛

頭孢地尼

頭孢克洛(金葡菌MSSA)

血清濃度血清濃度/MIC給藥后時間抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥化膿鏈球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6123456787.5horover頭孢地尼（h）MIC80≦0.025

g/mL4.5hMIC800.13

g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(

g/mL)(

g/mL)1.11100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時間Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital給藥后時間抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥肺炎鏈球菌（PSSP）MIC800.39

g/mL1.11（h）2.4hMIC801

g/mL7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678(

g/mL)(

g/mL)100mg頭孢地尼250mg頭孢克洛全澤復(fù)頭孢克洛頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌（MSSA）1.1112347.2h567頭孢地尼100mg頭孢地尼MIC80

0.2

g/mL（h）1.7hMIC802

g/mL7.43108620412345678頭孢克洛250mg頭孢克洛（h）0頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRedCrossHospital(

g/mL)(

g/mL)血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間抗菌藥物PKPD參數(shù)與臨床合理用藥流感嗜血桿菌（BLA-)MIC800.25

g/mL6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678頭孢地尼（h）1.7hMIC802

g/mL7.43108620412345678頭孢克洛（h）0(

g/mL)(

g/mL)250mg頭孢克洛100mg頭孢地尼1.11頭孢地尼與頭孢克洛藥動學(xué)比較血清濃度血清濃度給藥后時間給藥后時間Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,CalculatedfromdataofYamanashiRe