糖尿病患者血脂管理中國專家共識（2024版）演講人CONTENTS糖尿病患者的血脂譜特點及心血管危害糖尿病患者合并ASCVD相關血脂異常的流行病學糖尿病患者的ASCVD危險分層與治療目標糖尿病患者的降脂治療策略糖尿病特殊人群的降脂治療總結(jié)與展望目錄摘要糖尿病是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的重要獨立危險因素，血脂異常在糖尿病患者的ASCVD發(fā)生和發(fā)展中起關鍵作用。目前我國糖尿病患者中血脂異常患病率高且控制現(xiàn)狀不容樂觀。因此，為了加強糖尿病患者的血脂管理，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會和國家心血管病專家委員會心血管代謝醫(yī)學專業(yè)委員會組織專家，根據(jù)中國糖尿病患者的血脂管理現(xiàn)狀，參考國內(nèi)外新的循證證據(jù)和指南，制定了《糖尿病患者血脂管理中國專家共識（2024版）》。本共識內(nèi)容涵蓋糖尿病患者的血脂譜特點和血脂異常流行病學現(xiàn)狀以及糖尿病全人群的ASCVD危險分層和血脂管理流程，首次將低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）與非高密度脂蛋白膽固醇（非HDLC）均作為糖尿病患者血脂干預的首要靶點，并對糖尿病特殊人群（包括兒童和青少年、≥75歲老年人以及合并慢性腎臟病、代謝相關脂肪性肝病、妊娠的患者）的血脂管理策略進行了推薦。本共識旨在傳遞重要臨床進展，指導臨床實踐，以改善糖尿病患者的心血管結(jié)局。我國的糖尿病患病率呈不斷增長趨勢，2011—2021年我國糖尿病患者人數(shù)已從9000萬增加至1.4億［1］。糖尿病危害巨大，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rterioscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）的重要獨立危險因素，而ASCVD又是糖尿病患者的常見并發(fā)癥和主要死亡原因。在糖尿病患者尤其2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者中，血脂異常的患病率明顯高于非糖尿病人群［2］，血脂異常是ASCVD發(fā)生、發(fā)展和惡化的首要危險因素。對于糖尿病患者，血脂異常干預應以降低ASCVD風險為主要目標，但目前國內(nèi)尚缺乏專門針對糖尿病全人群［1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus，T1DM）和T2DM患者，≥40歲及<40歲患者］合并動脈粥樣硬化風險相關血脂異常的指南或共識。近年來，大量流行病學和臨床干預研究結(jié)果相繼公布，相關臨床研究證據(jù)也在不斷積累和豐富。為更好地規(guī)范我國糖尿病患者的血脂管理，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會和國家心血管病專家委員會心血管代謝醫(yī)學專業(yè)委員會組織相關領域的專家，總結(jié)國內(nèi)外研究進展和專家經(jīng)驗，制定了《糖尿病患者血脂管理中國專家共識（2024版）》。本共識將證據(jù)級別分為A、B、C三級。A級：證據(jù)基于多項隨機對照試驗或Meta分析；B級：證據(jù)基于單項隨機對照試驗或多項非隨機對照試驗；C級：證據(jù)基于專家共識意見和（或）基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊研究結(jié)果。01糖尿病患者的血脂譜特點及心血管危害T2DM患者的血脂譜特點1.血脂異常的特征：T2DM患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見。包括：（1）空腹和餐后高甘油三酯（triglyceride，TG）血癥以及高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDLC）水平降低；（2）血清總膽固醇（totalcholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDLC）水平正?；蜉p度升高；（3）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）顆粒亞型發(fā)生改變，小而密低密度脂蛋白（smalldenselowdensitylipoprotein，sdLDL）顆粒增加［35］。T2DM患者的血脂譜特點2.血脂異常的主要原因：T2DM患者血脂異常的主要原因在于其存在胰島素抵抗、胰島素相對缺乏等導致體內(nèi)游離脂肪酸水平升高，肝臟合成極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）的底物增加，同時胰島素依賴性脂蛋白酯酶（lipoproteinlipase，LPL）活性下降，VLDL清除減少，最終導致TG和富含TG的脂蛋白（triglyceriderichlipoprotein，TRL）水平升高。糖尿病患者血糖控制不佳時更易導致TG水平升高。高TG血癥刺激膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白活性，顯著增加TG和膽固醇酯在TRL與LDL及高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）之間的交換，導致LDL及HDL顆粒中的TG含量增加及膽固醇酯減少。隨后，當LDL及HDL中的TG被LPL和肝酯酶水解后，一方面促進了sdLDL的生成，另一方面加速HDL的分解代謝，導致HDLC水平降低［67］。T1DM患者的血脂譜特點1.血糖控制不佳的T1DM患者：其血脂異常通常與T2DM患者類似，表現(xiàn)為混合型血脂紊亂，以空腹和餐后高TG血癥為主，同時伴有HDLC水平降低及sdLDL水平升高［8］。T1DM常以糖尿病酮癥酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）起病。DKA發(fā)生期間，由于胰島素嚴重缺乏，可以表現(xiàn)為TG水平顯著升高，伴隨HDLC和LDLC水平下降。這些血脂異常經(jīng)充分的胰島素治療后可迅速恢復。2.血糖控制良好的T1DM患者：由于長期使用外源性胰島素導致外周高胰島素血癥可引起LPL活性增加，TG水平正常或降低，HDLC水平正?；蛏摺８咭葝u素血癥可能上調(diào)LDL受體，從而促進LDL的清除，LDLC水平可能下降［9］。但部分研究顯示，T1DM患者即便血糖控制良好，其sdLDL水平仍高于正常人群［8］。糖尿病患者的血脂異常與ASCVD風險1.LDLC水平：在糖尿病患者血脂異常所帶來的心血管風險中，LDLC是公認的首要危險因素。2008年，針對T2DM患者的UKPDS研究結(jié)果顯示，LDLC水平每升高1.0mmol/L，T2DM患者的冠狀動脈事件發(fā)生風險增加57%［10］。2016年，針對T1DM患者的DCCT研究結(jié)果同樣提示，校正年齡和糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）等危險因素后，T1DM患者的LDLC水平每升高0.56mmol/L，主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）發(fā)生風險增加7%［11］。此外，糖尿病患者的sdLDL水平升高，sdLDL因在血液中循環(huán)時間長、更易進入動脈血管內(nèi)膜下并滯留，最終被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，因此，sdLDL較LDL具有更強的致動脈粥樣硬化作用。糖尿病患者的血脂異常與ASCVD風險2.非HDLC水平：臨床流行病學研究結(jié)果顯示，高TG血癥與糖尿病患者的動脈粥樣硬化密切相關，是心血管殘余風險的主要危險因素之一［1113］。糖尿病患者TG水平升高實際反映的是TRL顆粒增加和非HDLC水平升高，而非HDLC代表了全部致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇。既往研究表明，非HDLC水平較LDLC水平能更好地預測ASCVD風險［14］。一項Meta分析結(jié)果提示，非HDLC水平與T2DM患者的心血管疾病風險相關，在男性和女性患者中的HR值分別為1.98（95%CI1.70~2.30）和1.63（95%CI1.35~1.96）［15］。02糖尿病患者合并ASCVD相關血脂異常的流行病學T2DM患者中國T2DM患者合并血脂異常的比例高于普通人群，同時血脂異常的知曉率、治療率、達標率低，患者常因自覺癥狀不明顯而未得到充分的治療和控制。在評估中國T2DM患者心血管危險因素的CCMR3B研究中，對全國104家醫(yī)院共25817例門診T2DM患者的血脂異常調(diào)查結(jié)果顯示，42%的T2DM患者合并血脂異常，其中僅55%接受了調(diào)脂治療，四項血脂指標均達標（TC<4.5mmol/L，TG<1.5mmol/L，LDLC<2.6mmol/L，HDLC>1.04mmol/L）的患者比例僅為12%，其中TC、TG、HDLC、LDLC達標率分別為36.1%、46.6%、71.9%和42.9%［16］。另一項針對全國主要城市的20家三級醫(yī)院內(nèi)分泌科門診共4807例40~75歲T2DM患者的橫斷面研究顯示，血脂異常的比例高達67.1%；在血脂異常的T2DM患者中，知曉率和治療率分別為68.7%和55.9%，LDLC達標（<2.6mmol/L）率為39.4%，非HDLC達標（<3.37mmol/L）率為35.9%［17］。T2DM患者我國開展的多項全國性多中心研究結(jié)果大致反映了當前T2DM患者中血脂異常的患病及控制情況不容樂觀，該類患者應特別注意血脂的總體管理，及早干預血脂異常和預防ASCVD。除了血脂異?；疾÷矢咧猓覈鳷2DM患者的血脂異常還表現(xiàn)出地域差異，可能與各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平、自然條件和居民生活習慣不同有關。西北地區(qū)由于經(jīng)濟水平和醫(yī)療條件相對較差，患者對疾病的自我重視程度低，加之高碳水化合物、高脂飲食等因素，T2DM患者中血脂異常的患病率高于其他地區(qū)［18］。T1DM患者心血管疾病是T1DM患者死亡的主要原因之一。一項納入了26項研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非糖尿病人群相比，男性T1DM患者中冠心病標化死亡率增加了5.62倍，女性T1DM患者中增加了11.32倍［19］。盡管T1DM患者的ASCVD風險增加，但關于該人群血脂異?；疾÷?、知曉率和治療率的大規(guī)模研究相對較少。一項針對中國24個省級行政區(qū)共18976例新診斷糖尿病患者的橫斷面調(diào)查包含了1158例成人T1DM患者，其結(jié)果顯示，新診斷成人T1DM患者中TG>1.7mmol/L者占29.0%，LDLC>2.6mmol/L者占50.3%，HDLC異常（男性<1.0mmol/L或女性<1.3mmol/L）者占39.6%［20］。03糖尿病患者的ASCVD危險分層與治療目標糖尿病患者的心血管風險評估由于糖尿病是ASCVD的重要獨立危險因素，血脂異常對糖尿病患者的ASCVD風險影響最大，因此，其血脂管理目標值設定較非糖尿病人群更為嚴格。為強調(diào)糖尿病患者降脂達標，建議根據(jù)其病程長短、是否合并ASCVD及主要靶器官損害情況，將糖尿病患者分為超高危、極高危和高危（表1），以便對其ASCVD風險進行評估。糖尿病患者的心血管風險評估ASCVD定義：指診斷明確的冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括既往診斷或現(xiàn)在存在急性冠狀動脈綜合征（心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛）、穩(wěn)定性心絞痛和接受冠狀動脈血運重建（經(jīng)皮冠狀動脈成形術/支架置入術或冠狀動脈旁路移植術）；診斷明確的腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作；診斷明確的外周動脈疾病a危險因素包括：（1）吸煙；（2）高血壓；（3）肥胖：體重指數(shù)≥28kg/m2；（4）早發(fā)冠心病家族史（男性<55歲，女性<65歲）；（5）非高密度脂蛋白膽固醇≥4.9mmol/L；（6）脂蛋白（a）≥300mg/L［2223］；（7）高敏C反應蛋白≥2.0mg/L［2425］。危險因素均為干預前水平糖尿病患者的心血管風險評估b靶器官損害包括：慢性腎臟病3b期以上［估算腎小球濾過率<45mlmin-1（1.73m2）-1］，蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值>300mg/g），踝肱比值<0.9，左心室收縮/舒張功能障礙糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值血脂干預靶點糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值見表2。1.LDLC：多數(shù)降脂干預研究均采用LDLC作為觀察降脂效果與ASCVD風險下降關系的指標。膽固醇治療試驗協(xié)作組的一項Meta分析結(jié)果顯示，LDLC每降低1.0mmol/L可使糖尿病患者的MACE、心血管死亡和缺血性腦卒中風險分別下降21%、13%和21%，且與基線LDLC水平無關［29］。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值血脂干預靶點多項臨床研究顯示，40~75歲的T2DM患者可以從服用他汀類藥物中獲益。在一級預防研究中，與安慰劑相比，中等強度他汀類藥物使LDLC降至2.6mmol/L以下可顯著降低ASCVD或全因死亡風險［3031］。T2DM患者如具有多項ASCVD危險因素或靶器官損害，相當于具有ASCVD，建議對于這部分糖尿病患者，應使LDLC較基線降低>50%，并將LDLC目標值定為<1.8mmol/L［3234］。在二級預防研究中，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）抑制劑的多項強化降脂研究的分層分析結(jié)果顯示，LDLC如降至1.4mmol/L以下，T2DM患者的ASCVD風險可進一步下降，且合并T2DM的ASCVD患者可從強化降脂治療中獲益更多［2628］。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值血脂干預靶點目前缺乏針對T1DM患者的降脂干預研究。在心臟保護研究（HPS）中，40歲以上的T1DM患者接受他汀類藥物治療的獲益與T2DM患者類似［30］，依此推薦其降脂靶點與目標值同T2DM患者。在40歲以下T2DM和T1DM患者中，降脂治療的心血管獲益尚缺乏臨床研究證據(jù)?？紤]到40歲以下糖尿病患者雖然10年心血管風險低，但余生風險增加，因此40歲以下糖尿病患者的LDLC也應控制在較低水平。此時，應綜合考慮糖尿病病程及其他心血管危險因素和靶器官損害情況，在充分討論治療風險與獲益的基礎上，適時啟用他汀類藥物治療［3536］。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值血脂干預靶點2.非HDLC：僅采用LDLC作為糖尿病患者的降脂目標可能會低估ASCVD風險，非HDLC也是糖尿病患者需要管理的首要降脂靶點。非HDLC是血漿中的TC減去HDL中的膽固醇，代表了全部致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中的膽固醇。無論是否接受他汀類藥物治療，非HDLC較LDLC能更好地反映ASCVD風險［14，3738］。Meta分析發(fā)現(xiàn)，非HDLC降低幅度與ASCVD風險降低幅度的相關性強于LDLC降低幅度與ASCVD風險降低幅度的相關性［39］。此外，目前多采用Friedewald公式計算LDLC水平，當血漿TG>4.5mmol/L或LDLC<1.8mmol/L時，此方法面臨一定的挑戰(zhàn)［4041］。由于糖尿病患者血脂異常以高TG血癥為特征，單純以LDLC作為首要目標具有一定的局限性，而非HDLC計算簡單，結(jié)果較穩(wěn)定，且受血漿TG水平影響小，因此，非HDLC適合與LDLC一起作為糖尿病患者的首要降脂靶點。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值血脂干預靶點3.載脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）：無論顆粒大小，所有致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒均含1個分子ApoB。從理論上而言，ApoB檢測能更準確地反映致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒數(shù)量。糖尿病易合并高TG血癥，此時ApoB含量高而LDLC水平不高。因此，同時測定ApoB與LDLC水平有利于判斷糖尿病患者的ASCVD風險［14，39］。近期的強化降脂研究提示，在控制LDLC和非HDLC的作用后，ApoB降低幅度能獨立預測ASCVD風險的下降［42］。鑒于目前ApoB檢測成本較高、尚未在臨床廣泛應用，其可作為糖尿病患者ASCVD風險干預的次要靶點。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值潛在調(diào)脂靶點

TG、脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］及HDLC異常均與ASCVD風險增加有關，但是目前缺乏較強證據(jù)支持藥物干預這些血脂指標能降低ASCVD風險，因此將其列為糖尿病患者ASCVD風險管控的潛在調(diào)脂靶點，臨床也需予以關注。1.TG：高TG血癥在糖尿病患者中很常見，血漿TG絕大部分位于TRL中，此時患者表現(xiàn)為殘粒膽固醇和非HDLC水平升高，這也是TG水平輕度至中度升高增加ASCVD風險的原因所在。TG水平升高和TRL中的殘粒膽固醇增加是心肌梗死的危險因素［43］。通過生活方式干預及優(yōu)化降糖藥物可降低糖尿病患者的TG水平及ASCVD風險［4447］，但是以TG為靶點的降脂藥物（貝特類藥物、處方級魚油制劑、煙酸類藥物等）治療能否降低ASCVD高風險糖尿病患者的MACE發(fā)生風險尚存爭議［4853］。因此，目前僅將TG作為糖尿病患者ASCVD風險管控的潛在指標。糖尿病患者的血脂干預靶點及目標值潛在調(diào)脂靶點2.Lp（a）：在T2DM患者中，Lp（a）水平升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素［32，5456］。對于糖尿病合并穩(wěn)定性心絞痛的患者，Lp（a）水平升高顯著增加MACE發(fā)生風險［57］。推薦成人一生中至少應檢測一次Lp（a）［32，5456］?；谖覈巳旱难芯繑?shù)據(jù)［5762］，建議將Lp（a）>300mg/L作為增加ASCVD風險的切點值［63］。3.HDLC：糖尿病患者的血脂特點之一是HDLC水平降低，盡管低水平的HDLC是ASCVD的獨立危險因素，但是HDLC對冠心病的預測作用受HDL功能的影響，HDL功能較HDLC水平能更好地預測ASCVD風險。此外，遺傳學證據(jù)未能證明HDLC水平與ASCVD風險的關系，通過藥物升高HDLC水平的治療并未能帶來心血管事件風險的下降。因此，HDLC并未被納入ASCVD風險管理的血脂干預目標，只作為管理指標［32，64］。04糖尿病患者的降脂治療策略糖尿病患者的降脂治療策略糖尿病患者的降脂達標策略包括生活方式干預和藥物治療，具體推薦建議見表3。生活方式干預對于糖尿?。ò═1DM和T2DM）患者，生活方式干預是血脂管理的基礎，不僅有助于降低其血脂水平，還可對其血壓、血糖以及整體心血管健康狀況產(chǎn)生有益的影響。健康、規(guī)范的生活方式干預包括以下內(nèi)容。1.健康均衡的膳食：限制總脂肪、飽和脂肪酸、膽固醇和反式脂肪酸的攝入，是防治高脂血癥和ASCVD的重要措施。膳食脂肪的攝入量應不超過每日總熱量的20%~30%。飽和脂肪酸攝入量不超過每日總熱量的10%，高膽固醇血癥者應降低飽和脂肪酸攝入量，使其低于每日總熱量的7%，少吃富含膽固醇的食物（如動物內(nèi)臟等），每日膽固醇攝入量應<300mg。反式脂肪酸（如氫化植物油等）攝入量應低于每日總熱量的1%，即不宜超過2g/d。適當增加不飽和脂肪酸（植物油）的攝入，特別是富含ω3多不飽和脂肪酸的食物［87］。生活方式干預

可采用地中海飲食［88］或終止高血壓膳食療法（dietaryapproachestostophypertension，DASH）飲食等飲食模式，增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含ω3脂肪酸魚類的攝入，膳食纖維攝入量應不少于25~30g/d或14g/1000kcal，建議達到35g/d。碳水化合物、蛋白質(zhì)供能占比同普通糖尿病患者。入，特別是富含ω3多不飽和脂肪酸的食物［87］。高TG血癥患者飲食成分中除限制脂肪酸的攝入外，應尤其注意減少精制碳水化合物攝入，增加纖維含量豐富的低糖飲食（如全谷類的粗糧）攝入。生活方式干預2.適度的運動：每周應進行150min以上的中等強度運動，可個體化制定運動處方。需減重者還應繼續(xù)增加每周運動強度和時間。在空腹血糖>16.7mmo/L、反復低血糖發(fā)作或血糖波動較大、有DKA等急性并發(fā)癥以及合并急性感染、增殖期視網(wǎng)膜病變、嚴重腎病和嚴重心腦血管疾?。ú环€(wěn)定性心絞痛、嚴重心律失常、短暫性腦缺血發(fā)作）等情況下不適宜運動，待病情穩(wěn)定后方可逐步恢復運動［73］。降膽固醇藥物治療策略對于所有成人糖尿病患者，盡管健康的生活方式干預為降脂治療的基礎，但僅通過生活方式干預往往難以降脂達標，建議在生活方式干預的同時啟動藥物治療，以盡早使降脂靶點達標，減少ASCVD事件。糖尿病患者的降膽固醇治療策略和流程見圖1。”降膽固醇藥物治療策略降膽固醇藥物根據(jù)機制可分為三大類，包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑。此外，臨床上尚有其他降膽固醇藥物，如血脂康、膽汁酸螯合劑、普羅布考、脂必泰、多廿烷醇等。本共識著重介紹目前在臨床上常用的前三大類降膽固醇藥物（表4）。降膽固醇藥物治療策略1.他汀類藥物：為降膽固醇治療的基礎藥物，通過抑制膽固醇合成限速酶3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成，從而反饋上調(diào)肝細胞表面的LDL受體，促進肝細胞攝取并清除血液中的LDL顆粒，顯著降低血清TC、LDLC和ApoB水平。多項研究結(jié)果證實，他汀類藥物可顯著減少糖尿病患者的ASCVD事件（附表2），且臨床獲益大小與其對LDLC的降低幅度呈線性正相關。然而，他汀類藥物劑量增倍時，LDLC降低幅度僅增加6%，并有潛在不良反應，包括肝功能損害、肌病及新發(fā)糖尿病等。我國人群對大劑量他汀類藥物的耐受性較歐美人群差，基于療效、安全性、耐受性和治療費用的綜合考慮，不建議使用高強度他汀類藥物，推薦使用中等強度他汀類藥物作為初始降脂方案［30，6978］。目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，降膽固醇藥物治療策略不同種類與劑量的他汀類藥物的降膽固醇幅度有一定差別，中等強度他汀類藥物是指每日劑量可降低LDLC25%~50%（表4）。此外，血脂康作為降脂中成藥，其降脂機制類似于他汀類藥物，CCSPS研究糖尿病亞組分析證實，血脂康可以有效降低LDLC水平，改善血脂譜，顯著降低糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率以及冠心病死亡率，且不良反應少［89］。中等強度他汀類藥物治療4~6周內(nèi)如LDLC仍不能達標，應考慮聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑治療［2628，7982］。降膽固醇藥物治療策略2.膽固醇吸收抑制劑：包括依折麥布、海博麥布，主要通過選擇性作用于小腸黏膜刷狀緣的尼曼匹克C1型類似蛋白1，抑制腸道對膳食和膽汁膽固醇的吸收。研究證實，依折麥布與不同種類他汀類藥物聯(lián)用時，可使LDLC進一步降低18%~20%左右，從而使LDLC降幅大于50%，且不增加他汀類藥物的不良反應［7980，90］。IMPROVEIT研究亞組分析顯示，他汀類藥物聯(lián)用依折麥布可為合并糖尿病的急性冠狀動脈綜合征患者帶來更大獲益，其中心肌梗死、缺血性腦卒中和主要終點事件發(fā)生風險分別降低24%、29%和15%［26，79］。此外，其他臨床研究的亞組分析也提示，在他汀類藥物基礎上聯(lián)用依折麥布可減少糖尿病患者的不良心血管事件。降膽固醇藥物治療策略一項基于東亞人群的研究結(jié)果顯示，在ASCVD患者中，瑞舒伐他汀/依折麥布單片復方制劑（10mg/10mg）較高強度他汀類藥物單藥治療有更高的LDLC達標率和更好的耐受性，而在進一步降低心腦血管事件發(fā)生風險方面不劣于高強度他汀類藥物單藥治療［80］，且該研究的亞組分析顯示，在糖尿病患者中這種聯(lián)合降脂治療的良好療效及安全性仍得以保留［91］。因此，對于極高危和超高?；颊?，為達到>50%的LDLC降幅，可直接啟動中等強度他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑治療，為提高患者的依從性，可考慮選擇他汀類藥物/依折麥布單片復方制劑。降膽固醇藥物治療策略3.PCSK9抑制劑：主要通過抑制LDL受體降解，增加血清LDL的清除而降低LDLC水平。目前獲批的PCSK9抑制劑包括競爭性結(jié)合循環(huán)中PCSK9的兩種全人源單克隆抗體，即阿利西尤單抗和依洛尤單抗，以及靶向PCSK9的小分子干擾RNA藥物英克司蘭。研究結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑（包括依洛尤單抗、阿利西尤單抗和英克司蘭）可顯著降低糖尿病患者的平均LDLC水平，降幅達50%~70%［92］。同時，PCSK9抑制劑對其他血脂組分亦有明顯改善，可使TG水平降低10%~30%，ApoB水平降低35%~41%，Lp（a）水平降低20%~30%［9395］。BANTING研究［96］和BERSON研究［9798］結(jié)果進一步證實，PCSK9單克隆抗體可助力大多數(shù)ASCVD高危/極高危的T2DM患者血脂快速達標，安全性、耐受性良好，且不影響血糖水平。降膽固醇藥物治療策略此外，多項大規(guī)模臨床研究，包括FOURIER研究［81］、ODYSSEYOutcomes研究糖尿病亞組分析［27］以及ODYSSEYDMINSULIN亞組分析［99］等，均證實PCSK9抑制劑可顯著降低糖尿病患者的心血管事件發(fā)生風險，且與LDLC降低幅度呈正相關［93，100］。因此，對于糖尿病合并ASCVD患者，當基線LDLC水平較高（未使用他汀類藥物患者LDLC≥4.9mmol/L；服用他汀類藥物患者LDLC≥2.6mmol/L），預計他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑治療難以達標時，可考慮直接聯(lián)合PCSK9抑制劑治療［8182］。對于不能耐受他汀類藥物，即應用他汀類藥物后出現(xiàn)與他汀類藥物相關的臨床不良反應和（或）實驗室檢測指標異常的患者，也應考慮使用膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑［28，8385］。降膽固醇藥物治療策略除以上兩類非他汀類藥物外，新型降脂藥貝派地酸［101102］通過抑制三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶，抑制肝臟膽固醇合成［103］，可將LDLC水平降低達30%［104］。CLEAROutcomes研究［102］證實，貝派地酸可降低MACE風險，且總體安全性、耐受性好，無相關肌病、血糖異常等不良反應，也可作為未來他汀類藥物不耐受患者的一種選擇。此外，脂必泰、多廿烷醇等耐受性良好的降膽固醇藥物也可作為他汀類藥物不耐受時的替代藥物。使用以上降膽固醇藥物使糖尿病患者的LDLC達標后，應明確非HDLC是否達標。非HDLC包含LDLC和殘粒膽固醇，糖尿病患者殘粒膽固醇水平升高與TG水平升高密切相關，降低TG水平是降低殘粒膽固醇水平的主要途徑。降低糖尿病患者TG水平的主要措施包括嚴格的生活方式干預、優(yōu)化血糖管理和必要時應用降TG藥物。降TG治療策略糖尿病患者合并高TG血癥時，需評估引起高TG血癥的其他繼發(fā)因素，包括甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、慢性肝病和引起TG水平升高的藥物等。在糾正以上繼發(fā)原因的同時亦不可忽略嚴格生活方式管理。研究顯示，強化飲食、運動特別是減重等生活方式管理，不僅有助于血糖控制，還可降低TG水平，同時可將LDLC和非HDLC水平降低達5%~15%［65，107］。代謝手術作為一種有創(chuàng)的體重管理策略，可顯著降低TG和非HDLC水平以及ASCVD風險［108109］。降TG治療策略降TG治療策略如在嚴格生活方式管理下糖尿病患者血糖仍未達標，亦可影響TG和（或）非HDLC的控制，應進一步優(yōu)化降糖策略，在促進血糖控制的同時降低TG水平，助力非HDLC達標［110112］。優(yōu)化降糖策略推薦優(yōu)先選用可改善血脂譜或心臟預后的降糖藥物［113］，如二甲雙胍、胰高糖素樣肽1受體激動劑（glucagonlikepeptide1receptoragonists，GLP1RA）和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodiumglucosecotransporter2inhibitors，SGLT2i）。以上三類降糖藥物均可改善血脂譜，且各有特點，臨床上可根據(jù)患者具體情況使用二甲雙胍和GLP1RA具有明顯的減重優(yōu)勢，可降低糖尿病患者的TC、TG和LDLC水平［114115］。而SGLT2i可促進脂肪酸的分解和氧化，減少脂肪合成，主要降低TG并升高HDLC水平［110111，116］，兼有抗心力衰竭的作用。降TG治療策略若進一步強化生活方式管理以及優(yōu)化降糖策略仍不能控制TG水平<2.3mmol/L時，根據(jù)REDUCEIT研究和JELIS研究結(jié)果，推薦在降脂治療方案中加用大劑量二十碳五烯酸乙酯（icosapentethyl，IPE）［51，105］以降低ASCVD風險。由于非諾貝特僅在ACCORD研究的亞組分析中顯示出心血管獲益［49］，而包含二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）的高純度ω3脂肪酸亦僅在Meta分析中顯示出降低ASCVD風險的趨勢［48］，因此，非諾貝特、高純度ω3脂肪酸可作為IPE以外用來管理TG并減少ASCVD風險的次選藥物。降TG治療策略流行病學研究結(jié)果提示，當TG水平顯著升高（>5.6mmol/L）時，胰腺炎發(fā)生風險增加［106］。為降低胰腺炎發(fā)生風險，可采用貝特類藥物、大劑量高純度ω3脂肪酸或煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合治療方案［106］，以盡可能降低TG水平。近年來，血管生成素樣蛋白3抑制劑（全人源單抗Evinacumab）和載脂蛋白C3抑制劑（反義寡核苷酸Volanesorsen）等新型降TG藥物問世，臨床研究結(jié)果顯示，兩者均可顯著降低TG水平，同時可降低非HDLC和ApoB水平［117118］，值得期待。降低Lp（a）的治療策略降低Lp（a）的新藥主要包括載脂蛋白（a）反義寡核苷酸（Pelacarsen）和載脂蛋白（a）小干擾RNA（Olpasiran、SLN360）。盡管Ⅰ期研究顯示兩者均可顯著降低Lp（a）水平，但大規(guī)模、國際多中心、心血管硬終點的臨床研究仍在進行中。因此，目前尚無針對Lp（a）治療的藥物應用于臨床，對于Lp（a）水平升高的患者，仍以進一步降低膽固醇水平為主。在降膽固醇藥物中，PCSK9抑制劑可將糖尿病患者的Lp（a）水平降低約20%~30%，且顯著減少MACE發(fā)生，可作為臨床用藥選擇［119］。而煙酸類藥物和載脂蛋白B100抑制劑Mipomersen盡管也可將Lp（a）水平降低20%~30%，但兩者均缺乏心血管獲益證據(jù)，且Mipomersen已于2019年撤市，并不推薦使用［120122］。降脂藥物對血糖的影響及處理策略目前，降脂藥物影響血糖的機制尚未完全清楚。一方面，與降脂藥物影響胰島β細胞本身分泌胰島素有關；另一方面，與降脂藥物影響胰島素敏感性，繼而影響胰腺以外組織器官（如脂肪、肌肉等）的糖代謝有關［123］。目前，大規(guī)模臨床研究或Meta分析結(jié)果提示，他汀類藥物和煙酸類藥物對血糖控制不利并有增加新發(fā)糖尿病的風險［72，123126］。而膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、普羅布考、貝派地酸、貝特類藥物、高純度ω3脂肪酸對血糖調(diào)節(jié)呈中性作用，部分研究結(jié)果還顯示上述藥物可在一定程度上改善糖代謝、減輕胰島素抵抗以及脂肪肝［26，80，123］。膽汁酸螯合劑雖可同時改善糖脂代謝，但降脂效果較弱［2728，127］，消化道不良反應較大，我國臨床應用甚少。對于降低Lp（a）的新藥目前臨床研究仍在進行中，其長期應用對血糖的影響尚不明確。降脂藥物對血糖的影響及處理策略鑒于他汀類藥物對心血管的保護作用遠大于其對血糖控制的不利效應（HbA1c平均升高0.3%或更少）以及新發(fā)糖尿病的風險，故不推薦糖尿病患者因血糖控制不良而停服他汀類藥物。由于他汀類藥物對血糖控制不利的效應和新發(fā)糖尿病風險與劑量相關，且不同種類他汀類藥物對血糖的影響不同，例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀在正常人和T2DM患者中對血糖調(diào)控均具有類似的不良影響，而匹伐他汀和普伐他汀對血糖調(diào)節(jié)具有較中性的作用［72，124125，128］。因此，對于糖尿病患者，除了在他汀類藥物使用前和使用過程中監(jiān)測血糖或HbA1c外，可在血脂控制達標的基礎上，盡量選擇臨床效價比高的中等強度他汀類藥物及對血糖影響較為中性的他汀類藥物，以減少其引起的糖代謝異常。若血脂控制不達標，可考慮聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑或PCSK9抑制劑，而不建議增加他汀類藥物劑量［2728，80］。降脂藥物對血糖的影響及處理策略研究表明，他汀類藥物通過降低腸道生孢梭菌，抑制鵝去氧膽酸向熊去氧膽酸轉(zhuǎn)化，引起腸道GLP1分泌減少，從而導致機體糖代謝異常和胰島素抵抗［26，80，123，129］，而聯(lián)合使用熊去氧膽酸可以逆轉(zhuǎn)他汀類藥物引起的糖耐量異常，同時不改變其本身的降脂療效，提示他汀類藥物聯(lián)合熊去氧膽酸可能成為未來一種新型降脂治療策略［26，80，123，129］。同時，對于糖尿病患者，還應注意減輕體重、合理膳食和優(yōu)化降糖治療方案。煙酸類藥物可導致糖代謝異?；蛱悄土繍夯?，對糖尿病患者無心血管獲益，一般不推薦在糖尿病患者中使用，若必須使用，應定期監(jiān)測血糖水平［68，123］。降脂治療過程中的監(jiān)測對于首次服用降脂藥物者，應在用藥4~6周時復查血脂、肝酶、肌酸激酶等指標。如血脂指標能達標，且無藥物不良反應，逐步改為每3~6個月復查一次如治療4~6周后，血脂仍未達標，需及時調(diào)整降脂藥物劑量或種類，或聯(lián)合應用不同作用機制的降脂藥物。每當調(diào)整降脂藥物種類或劑量時，都應在治療4~6周時復查。此外，鑒于長期服用他汀類藥物可能引起糖代謝異常，應同時加強對血糖和（或）HbA1c的監(jiān)測［130］。05糖尿病特殊人群的降脂治療兒童和青少年建議對診斷為糖尿病的10歲以上兒童和青少年在血糖得到控制后或接受降糖藥物治療3個月后進行血脂檢測和評估。兒童與青少年糖尿病患者理想的血脂水平為LDLC<2.6mmol/L，HDLC>0.9mmol/L，TG<1.7mmol/L，非HDLC<3.4mmol/L［131］。對于持續(xù)血脂異常者應進行干預將血脂控制在理想范圍內(nèi)。干預措施以低脂與高纖維飲食、規(guī)律運動、保持理想體重及保持充足睡眠等健康生活方式及優(yōu)化血糖控制為基礎。合并家族性高膽固醇血癥者可考慮啟動降脂治療，降脂藥物包括他汀類藥物、依折麥布、膽汁酸螯合劑和PCSK9抑制劑，但這些藥物在兒童和青少年中使用的長期安全性證據(jù)有限?！?5歲老年人糖尿病已成為老年人中常見的疾病之一，我國老年人中糖尿病患病率已高達30%［132］?？紤]到≥75歲的高齡患者很少被納入臨床研究，≥75歲的糖尿病患者是否能從降低LDLC的治療中獲益尚缺少充分的證據(jù)。近期一項Meta分析納入了29項包括一級預防與二級預防的臨床研究，其結(jié)果顯示，≥75歲患者亦能從降低LDLC的治療中獲益，且他汀類藥物與依折麥布、PCSK9抑制劑等非他汀類藥物治療帶來的心腦血管事件風險下降幅度無明顯差異；在安全性方面，降脂治療并未增加≥75歲患者發(fā)生腫瘤、出血性腦卒中、認知功能障礙和新發(fā)糖尿病的風險［133］?！?5歲的糖尿病患者均為ASCVD極高危患者，建議積極進行降脂治療。盡管目前缺乏高齡老年患者他汀類藥物降脂治療靶目標的隨機對照研究，本共識對該類患者的LDLC目標值也不做明確推薦，≥75歲老年人但非他汀類藥物如依折麥布或PCSK9抑制劑的相關隨機對照研究納入了≥75歲患者［28，134］，同時考慮共存的肝腎疾病、合并用藥和預期壽命，對于≥75歲的極高危患者，可考慮中等強度他汀類藥物聯(lián)合非他汀類藥物作為強化降脂治療的手段。用藥過程中應加強對肝腎功能、肌肉受損等不良反應的監(jiān)測。合并慢性腎臟病的患者約有30%的T1DM患者和40%的T2DM患者合并CKD［135］。合并CKD的糖尿病患者心血管死亡風險顯著增加，直接歸入ASCVD極高危人群。他汀類藥物治療對ASCVD風險的降低受腎功能狀態(tài)的影響。對于輕中度腎功能不全的非透析患者，他汀類藥物治療可顯著降低全因死亡風險［136］，在他汀類藥物治療基礎上聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑或PCSK9抑制劑亦可帶來心血管獲益［137139］。他汀類藥物治療未能顯著降低血液透析患者的心血管疾病發(fā)生風險［139141］。CKD患者是他汀類藥物相關肌病的高危人群，尤其在腎功能進行性減退或估算腎小球濾過率<30mlmin-1（1.73m2）-1時風險顯著增加，且發(fā)病風險與他汀類藥物劑量密切相關，故應避免大劑量使用他汀類藥物。不同CKD分期時他汀類藥物的劑量調(diào)整方案見表6。膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑對于腎功能受損患者是安全的，不