高等藥品化學AdvancedMedicinalChemistry1/77第一章藥品發(fā)展簡史從植物提取物到基因技術變遷2/77植物生物堿成份提取1815~1820年間，從植物中分離得到第一批含有活性化學成份：1805年從阿片中提取得到了嗎啡生物堿概念接收吐根堿中得到吐根素1817馬錢子中得到馬錢子堿1817金雞鈉屬植物中提取得到奎寧18203/77其它：蕃木鱉堿1819胡椒堿1819咖啡因1819秋水仙堿1820毒覃堿1826（第一個被人工合成生物堿1889）可卡因，183219世紀前60年中，上述純化生物堿極少使用.4/77水楊酸和阿司匹林—第一個暢銷藥從植物中提取得到水楊酸蘇格蘭醫(yī)生提取得到了水楊苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入臨床阿司匹林為貝爾企業(yè)帶來巨大利潤5/77第一個用于心臟病藥品洋地黃葉中含有某中成份，能夠增加泵血。以后從地黃中提取出地黃苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小劑量誘發(fā)頭疼1874年發(fā)覺舌下含服能夠治療心絞痛6/77抗高血壓藥品直到20世紀30年代和40年代，高血壓治療方法均是極少，常見有：交感神經切除術，極低鈉飲食，熱原療法第一個用于臨床治療高血壓藥品是二戰(zhàn)后研制成功--四乙胺肼屈嗪是另一個在研究抗瘧疾藥品時發(fā)覺7/77血管擔心素轉化酶抑制劑和血管擔心素II受體拮抗劑8/77全身麻醉和局部麻醉藥品1776年發(fā)覺了笑氣（NO），但并不具備鎮(zhèn)痛作用，使手術中不發(fā)生血液噴出事件乙醚使用，乙醚和NO聯合使用（牙醫(yī)）氯仿使用，但毒性很大氯乙烷，氟烷1956巴比妥類藥品1903筒箭毒堿9/77局部麻醉藥品—可卡因10/77抗癲癇藥品苯巴比妥藥品苯妥英鈉卡馬西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被發(fā)覺）20世紀90年代，新一代看癲癇藥品被發(fā)覺：拉莫三嗪，托吡酯等11/77磺胺類抗菌藥品染料工業(yè)興起：活細胞能被染料染色而死亡細胞不能氨基苯胂酸鈉化合物含有優(yōu)良療效胂凡納明首次1910年使用，治療梅毒磺胺類藥品12/77抗生素1945年抗生素發(fā)覺和使用上世紀40年代就發(fā)覺了耐藥性氨基糖苷類-鏈霉素其它抗菌藥品：對氨基水楊酸，異煙肼，環(huán)絲氨酸利福平四環(huán)素類喹諾酮類13/77抗愛滋病藥品1981年發(fā)覺第一例1984年巴斯德研究所和美國國立癌癥研究所證實了是逆轉錄病毒引發(fā)第一個藥品是齊多夫定核苷類類和非核苷類藥品蛋白酶抑制劑制備疫苗是唯一路徑14/77抗內分泌紊亂藥品1891年發(fā)覺注射羊甲狀腺素能夠治療黏液性水腫用狗胰腺提取物治療糖尿病可松發(fā)覺治療炎癥性反應和關節(jié)炎提供了新方法化學家從薯蕷科植物中提取得到含皂苷配基甾體類化合物植被了孕激素15/77炔諾酮乙諾酮16/77抗精神病藥品抗抑郁藥品抗精神病氯丙嗪類藥品17/77腫瘤化療藥品生物烷化劑抗代謝藥品植物提取物抗腫瘤抗生素，含蒽環(huán)抗腫瘤藥品18/77基因藥品19/77藥品化學定義和目標，藥品作用3個階段20/77定義藥品化學是研究用于預防診療和治療人和動物疾病化合物設計和制造學科從歷史角度來看：藥品化學也包含對既存藥品藥理性質和構效關系研究IUPAC給出正式定義為：藥品化學包括生理活性物質發(fā)覺、開發(fā)和判定，以及在分子水平上對生理活性物質作用機制研究。藥品化學主要是以藥品研究為主，對普通生理活性物質也進行研究，同時包含對藥品及其關聯物質代謝物研究判定和合成21/77藥品化學研究3個階段發(fā)覺階段優(yōu)化階段開發(fā)階段22/77藥品作用3個階段階段內容目標藥劑學階段給藥路徑選擇，最正確劑型制備優(yōu)化分布，易于吸收，消除藥品不良感官性質藥代動力學階段吸收，分布，代謝，排泄（ADME）調整生物利用度；投藥量與作用部位藥品濃度比率藥效學階段藥品-受體相互作用最大活性，選擇性，最小毒性23/77先導化合物探索方法及獨特研究方法24/771引言先導化合物發(fā)覺主要有4種方法：1，既存生理藥品修飾和改良2利用一些特定生物學評價方法對任意選定化合物進行篩選3充分利用生物學，醫(yī)學領域新發(fā)覺以及偶然發(fā)覺各種生物學信息4以病理學異常相關分子知識為基礎，對新生理活性物質進行合理設計25/772既存藥品改良對已知活性化合物進行各種化學變換，發(fā)覺活性更高藥品一類是早期階段類似物，結構類似（ME-TOO）一類是藥品類似物（ME-TOOCOPY）26/772.1模仿新藥贊是否1，模仿新藥最終得到藥品可能性很高2，模仿新藥研究第二個理由是能夠利用現有信息3，從經濟上考慮研究模仿新藥是有利，不需要進行基礎研究，但競爭激烈4，但這些方法因為缺乏創(chuàng)新而受到訓斥27/775，模仿新藥在進行藥理試驗時會發(fā)覺意想不到原化合物沒有新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪含有很好抗抑郁作用。28/773第二種方法系統篩選3.1徹底篩選：對化合物進行徹底評價如：抗組胺藥品和吩噻嗪藥品進行篩選得到氯丙嗪3.2隨機篩選用同一個模型對大量化合物進行篩選，如：抗生素篩選29/773.3高通量篩選將以上兩種方法聯合使用，也就是說能夠用各種生物學靶體對數千化合物進行篩選30/773.4高通量篩選不足結構相同、性差成功率低，0.01%質量差：生物利用度和毒性未知成本高31/774生物信息學利用4.1在人體內觀察作用4.1.1民間藥品研究4.1.2臨床觀察到藥品副作用32/774.1.2臨床觀察到藥品副作用利用副作用是發(fā)覺新先導化合物主要線索如：吩噻嗪類藥品發(fā)覺磺胺類藥品到降糖藥品和利尿藥品33/774.1.3老藥新用胺碘酮最初治療心絞痛型冠心病，但以后發(fā)覺副作用強以后發(fā)覺對一些心率失常很有作用，后導人市場反應停以后發(fā)覺它含有免疫調整作用對麻風結節(jié)性紅斑含有療效。34/774.2從植物和微生物得到生理活性物質吲哚乙酸類似物5-羥色胺類似物35/775。有計劃研究及其合理方法以上藥品發(fā)覺都是靠運氣，更科學方法是基于分子靶體認識而建立36/775.1L-多巴和帕金森病5.2血管擔心素轉化酶抑制劑5.3Ｈ２受體拮抗藥品37/775.5計算機輔助藥品分子設計38/77先導化合物產生39/77一，天然生物活性物質-次級代謝產物天然產物又稱為次級代謝產物次級代謝產物是生物體為了保護自己和繁衍物種而產生防御性或引誘性物質：如植物產生萜類化合物以模擬昆蟲激素;再如：高緯度生長植物中黃酮和異黃酮含量較高；強心甙；青霉素；熱帶雨林中植物含有各種抗真菌成份40/77（一）紫杉醇：促進微管蛋白聚合，并促進其穩(wěn)定性，阻止微管蛋白在有絲分裂中作用41/77（二）洛伐他汀42/7743/77（三）靛玉紅我國中藥方劑“當歸蘆薈丸”，含有10味中藥，臨床治療慢性粒細胞白血病青黛靛玉紅水溶性小，口服吸收差甲異靛改進了溶解度和吸收性44/7745/77（四）大環(huán)內酯類抗生素46/77環(huán)孢素A和他克莫司47/77烯二炔類抗腫瘤抗生素48/7749/77石杉堿從石杉科植物千層塔分離，抑制乙酰膽堿酯酶活性50/77二，組合化學51/77以生物化學為基礎發(fā)覺

先導化合物（一）5-羥色胺受體調整劑5-羥色胺是神經遞質，腦內發(fā)覺5-HT水平降低引發(fā)偏頭疼5-羥色胺口服生物利用度低52/7753/77舒馬普坦選擇性5-HT154/77IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑許多內源性激動劑刺激血小板并發(fā)生聚集，最終造成纖維蛋白源與血小板Iib/IIIa受體結合被Iib/IIIa受體識別和相互作用主要區(qū)域是纖維蛋白原三肽殘基Arg-Gly-Asp（RGD）55/77蛇毒或水蛭素中含有RGD線形或環(huán)狀肽，是受體阻滯劑56/7757/7758/7759/77維甲類化合物全反式維甲酸是調整細胞分化和維持細胞正常生長和發(fā)育外源物質，膳食中缺乏該物質，動物停頓生長維甲酸治療早幼粒白血病。60/7761/77H2受體拮抗劑62/77基于臨床副作用發(fā)覺先導化合物（一）治療關節(jié)炎含金藥品20世紀20年代人們認為含金化合物可治療微生物感染，在使用時發(fā)覺減輕了關節(jié)炎患者癥狀63/77（二）有利尿作用苯并噻二嗪64/77（三）降糖作用磺酰脲65/7766/77（四）抗風濕性關節(jié)炎D-青霉胺青酶胺能與各種金屬離子Cu2+，Pb2+，Hg2+，Zn2+等發(fā)生絡合作用，臨床上用于重金屬解毒在使用D-青梅胺解重金屬中毒時，發(fā)覺可緩解風濕性關節(jié)炎癥狀。生物化學研究表明含巰基化合物能夠溶解巨球蛋白，后者是引發(fā)結締組織免疫反應抗原，引發(fā)關節(jié)炎。67/7768/77（五）單胺氧化酶抑制劑發(fā)覺酰胺基不是必需基團69/77基于藥品代謝發(fā)覺先導化合物