多重耐藥菌引起的感染已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生安全最嚴(yán)重的威脅之一，然而天然藥物分子庫的枯竭，以及尚未闡明的細(xì)菌耐藥機(jī)制都極大地阻礙了新型抗菌藥物的研發(fā)及應(yīng)用。團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于耐藥細(xì)菌防控，并且已經(jīng)在新型抗菌藥物研發(fā)，細(xì)菌耐受性機(jī)制以及宿主及共生菌相互作用方面開展了一系列基礎(chǔ)性和應(yīng)用性研究。近年來，由宿主細(xì)胞介導(dǎo)的致病菌耐藥性或耐受性獲得了越來越多的關(guān)注。許多致病菌可以適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，以短暫且不生長(zhǎng)的生活方式在其中存活，而這些胞內(nèi)菌也被統(tǒng)稱為胞質(zhì)細(xì)菌（Cytosolicbacteria）。胞質(zhì)細(xì)菌不僅可以利用宿主細(xì)胞作為天然屏障來抵御抗菌藥物殺傷，同時(shí)它們還會(huì)破壞宿主代謝及免疫功能來避免被清除。為了對(duì)抗細(xì)菌抗菌藥物耐藥性及耐受性，前期研究揭示了低濃度抗菌藥物和細(xì)菌毒素可以促進(jìn)胞質(zhì)細(xì)菌抗菌藥物耐受性的產(chǎn)生（AdvSci,2020,7,1900840），成功合成了廣譜抗菌增效劑SLAP-S25（NatMicrobiol,2020,5,1040）以提高抗菌藥物在細(xì)胞水平及動(dòng)物體內(nèi)的療效。同時(shí)，鑒于病原微生物與宿主細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用，進(jìn)一步關(guān)注胞質(zhì)細(xì)菌感染下的宿主細(xì)胞防御策略，發(fā)現(xiàn)植物源黃酮類化合物（AdvSci,2021,8,2100749）特別是新型聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子TBPs可以通過調(diào)控自噬來加速感染清除（AdvSci,2021,8,2001750），豐富了近年來提出的宿主導(dǎo)向治療（Host-directedtherapies）作為新型替代抗策略。結(jié)合上述研究基礎(chǔ)并為給后續(xù)新型藥物研發(fā)提供抗菌靶點(diǎn)，本文綜述了近五年內(nèi)宿主導(dǎo)向抗胞質(zhì)細(xì)菌的化合物（hostactingantibacterialcompounds,HACs）及其作用機(jī)制。不同于傳統(tǒng)抗菌藥物，HACs側(cè)重于細(xì)菌與細(xì)胞互作層面，通過阻斷病原菌對(duì)宿主細(xì)胞生理活動(dòng)的脅迫，恢復(fù)或增強(qiáng)宿主細(xì)胞的代謝及抗菌功能來抑制病原菌感染。新型抗菌藥物研發(fā)離不開抗菌新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。細(xì)菌通常以獨(dú)特的時(shí)空動(dòng)態(tài)入侵細(xì)胞（圖1），HACs潛在的抗菌靶點(diǎn)貫穿了整個(gè)感染過程，并可分為阻斷細(xì)菌粘附和入侵、抑制胞質(zhì)細(xì)菌的生存和復(fù)制、防止病原菌擴(kuò)散和抑制過度的炎癥。此外，即使作用于同一階段的HACs也可以通過完全不同的信號(hào)通路來調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞與病原菌的相互作用。作者將HACs以不同功能進(jìn)行分類，包括重塑宿主細(xì)胞質(zhì)膜、阻斷PAMPs（pathogen-associatedmolecularpatterns）介導(dǎo)的細(xì)菌內(nèi)化、促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)藥物累積、抑制宿主IFN-I信號(hào)、抑制胞質(zhì)細(xì)菌耐受性及毒性、提升宿主細(xì)胞自噬功能、恢復(fù)線粒體功能、抑制糖酵解、加速溶酶體成熟、促進(jìn)抗菌肽表達(dá)和ROS累積、修飾轉(zhuǎn)錄、抑制細(xì)菌誘導(dǎo)宿主細(xì)胞肌動(dòng)蛋白重排和過度炎癥等13種作用方式（圖2A）。圖1胞質(zhì)菌入侵宿主細(xì)胞的時(shí)空規(guī)律全文共收錄了77種HACs（圖2B），其中的50種（64.94%）作用于胞質(zhì)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)生存及復(fù)制階段，作者提出后續(xù)研究應(yīng)積極探索可以阻斷細(xì)菌粘附和入侵的化合物將感染控制于初始階段。在所有收錄的HACs中，61種（79.22%）為小分子化合物，47種（61.04%）還處于臨床前研究階段，提示盡管HACs還處于發(fā)展初期，但是可開發(fā)資源非常豐富，臨床應(yīng)用前景良好。圖2宿主導(dǎo)向的抗菌化合物（HACs）對(duì)抗胞質(zhì)細(xì)菌的作用模式（A）HACs靶向細(xì)菌的不同階段。針對(duì)細(xì)菌粘附內(nèi)化，存活/復(fù)制，逃逸和炎癥各階段的HACs的作用，將HACs分為13個(gè)的類別。（B）現(xiàn)有HACs（77種）靶向細(xì)菌粘附或內(nèi)化，存活/復(fù)制、逃逸和炎癥階段的藥物數(shù)量?，F(xiàn)有HACs的類別包含抗體，酶，肽，小分子和其他HACs。最后，作者進(jìn)一步指出HACs并非直接作用于病原菌，相對(duì)較小的選擇壓力使得細(xì)菌更不易產(chǎn)生耐藥