局部麻醉藥局部麻醉藥LocalAnesthetics概述作用機(jī)制結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系發(fā)展定義：當(dāng)局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物特點(diǎn)：意識清醒，無痛覺要求：麻醉作用強(qiáng)，吸收快，作用時間長；無明顯毒性，安全范圍大，對神經(jīng)組織及其它組織無刺激性和局部毒性；能透過粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng)；性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液等一、概述二、作用機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞在靜息時其細(xì)胞膜對k+有較大的通透性，造成膜外正內(nèi)負(fù)的膜電位。當(dāng)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)沖動時，發(fā)生興奮性變化，膜對離子的通透性也發(fā)生變化，此時Na+可由膜外進(jìn)入膜內(nèi)而造成膜的去極化，然后又復(fù)極化。由去極化過程到復(fù)極化過程即為動作電位的全過程。細(xì)胞某處興奮產(chǎn)生動作電位后，可向神經(jīng)纖維四周擴(kuò)布，即稱為神經(jīng)沖動。局部麻醉藥通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。

可卡因1884年應(yīng)用于臨床毒性大（中樞）、成癮性、水溶液不穩(wěn)定C3?；淖儽郊柞；饔米顝?qiáng)苯乙?；饔脺p弱其他?；鶡o效氮上甲基去除可以保留局麻活性季胺化無效C2甲氧羰基改變以其他烷氧基取代，作用減弱甲氧羰基去除仍有效保留可卡因母核三、局麻藥的發(fā)展結(jié)構(gòu)分析法：將可卡因分子中的各個部分加以適當(dāng)簡化尋找具局麻作用的基本結(jié)構(gòu)愛康寧甲醇苯甲酸對母核進(jìn)行簡化

—優(yōu)卡因α—優(yōu)卡因局麻藥的發(fā)展將四氫吡咯環(huán)打開可卡因具有局麻作用，毒性小，性質(zhì)穩(wěn)定結(jié)論甲氧羰基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的開裂保留局麻作用苯甲酸酯部分必須保留

局麻藥的發(fā)展（1890）現(xiàn)仍應(yīng)用于臨床，水溶性小，不能注射給藥，局麻作用弱均有較強(qiáng)的局麻作用溶解性小，不能注射引導(dǎo)后來合成許多對氨基苯甲酸酯類局麻藥（1904）愛康寧=氨代烷基側(cè)鏈四、結(jié)構(gòu)類型芳酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類鹽酸普魯卡因

procainehydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽又名鹽酸奴佛卡因1、芳酸酯類含有酯基酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。不穩(wěn)定性：水解、易被氧化

理化性質(zhì)過敏微弱麻醉作用理化性質(zhì)含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。芳伯氨基的氧化是其變色的原因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。合成路線（掌握）對易水解、易氧化性加以改善，可增強(qiáng)并延長其局麻作用苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)氨基上引入烷基，可增加局麻作用結(jié)構(gòu)改造S代替ONH代替O酯鍵變化：換以對水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥結(jié)構(gòu)改造2、酰胺類用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上鹽酸利多卡因LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物用作局部麻醉藥。作用比普魯卡因強(qiáng)，作用快，持續(xù)時間長。還靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。

比普魯卡因作用強(qiáng)，維持長，毒性大。原因：酰胺兩個甲基沒有芳伯氨基水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑

利多卡因的性質(zhì)

利多卡因的代謝途徑

利多卡因的合成（掌握）3、氨基酮類羰基較酯基和酰胺鍵更穩(wěn)定因此麻醉作用更持久。鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride法立卡因

Falicaine

4、氨基醚類普莫卡因Pramocaine

奎尼卡因Quinisocaine

表面麻醉藥5、氨基甲酸酯類地哌冬Diperodon

卡比佐卡因Carbizocaine

6、脒類非那卡因Phenacaine

眼科用于表面麻醉藥24局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個部分：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。親脂性的頭部中間連接鏈親水性的尾部25局麻藥的解離與其作用五、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

烷基以3～4個碳原子時活性最強(qiáng)，也可以是脂環(huán)胺1．普魯卡因是由______的結(jié)構(gòu)改造和簡化而合成的。2.鹽酸普魯卡因不穩(wěn)定是由于結(jié)構(gòu)中的________易發(fā)生水解，而結(jié)構(gòu)中還具有的________容易氧化變色。思考題：為什么利多卡因比普魯卡因穩(wěn)定？鹽酸普魯卡因配成注射液時需注意哪些問題？學(xué)習(xí)要求掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型。掌握藥物：鹽酸普魯卡因鹽酸利多卡因熟悉藥物：鹽酸丁卡因