赫賽汀輔助治療hera20121019lmHERA研究歷程1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.SuterTM,etal.2007；4.ProcterM,etal.2010;5.GianniL,etal.20112005200920102011

DFS數(shù)據(jù):ASCONEJM1首次期中分析

(n=475

DFS事件)2年隨訪

(n=539

DFS事件)2006

OS數(shù)據(jù):ASCO4年隨訪

(n=827

DFS事件)

4年數(shù)據(jù):StGallen

4年數(shù)據(jù):LancetOncol51）OS數(shù)據(jù):Lancet22）心臟安全評(píng)價(jià):JCO32007

2012ESMO中位隨訪8年

2年VS1年數(shù)據(jù)心臟安全數(shù)據(jù):JCO420012001.12.7開始招募患者DFS,無病生存期OS,總生存期ESMO，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)LancetOnco，柳葉刀腫瘤NEJM,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志JCO,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)雜志StGallen，圣加侖ASCO,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)研究背景HERceptinAdjuvant(HERA)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、三臂對(duì)照研究，比較赫賽汀?治療1年、2年及不使用赫賽汀?對(duì)于已完成輔助化療的HER2陽性原發(fā)性乳腺癌患者的療效和安全性

。GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44研究設(shè)計(jì)GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005HER2-陽性

浸潤(rùn)性EBC

(N=5102)*隨機(jī)分組*分層因素:淋巴結(jié)狀況,輔助CT方案,激素受體狀況,內(nèi)分泌治療,年齡,地區(qū)觀察組(n=1698)赫賽汀?治療1年8mg/kg

6mg/kg3周方案(n=1703)赫賽汀?治療2年8mg/kg

6mg/kg3周方案(n=1701)手術(shù)

+

(新)輔助

CT±RT交叉(n=885)（Dec7,2001-June20,2005）EBC,早期乳腺癌CT,化療

RT,放療HERA:關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確認(rèn)的、已完全切除的浸潤(rùn)性乳腺癌經(jīng)中心確認(rèn)HER2過表達(dá)（IHC3+）或擴(kuò)增（FISH+）淋巴結(jié)陽性或（前哨）淋巴結(jié)陰性但>T1c已完成>4個(gè)周期的獲批輔助或新輔助化療（新）輔助化療和放療完成后的基線LVEF>55%（ECHO或MUGA檢查）激素受體狀況已知Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed.2005;353:1659-72IHC,免疫組織化學(xué)FISH,熒光原位雜交LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)ECHO,

超聲心動(dòng)圖MUGA,放射性核素心室造影HERA:研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)DFS赫賽汀?治療1年vs觀察組赫賽汀?治療1年vs赫賽汀?治療2年次要終點(diǎn)OS,TTR,TTDR,心臟安全性赫賽汀?治療1年vs觀察組赫賽汀?治療1年vs赫賽汀?治療2年GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005DFS,無病生存期OS,總生存期TTR,至復(fù)發(fā)時(shí)間

TTDR,至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間HERA研究：2005年5月16日臨界點(diǎn)IHC,免疫組織化學(xué)FISH,熒光原位雜交DFS,無病生存期HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌(IHC3+和/或

FISH+)

（n=5102）手術(shù)+(新)輔助化療+

放療赫賽汀

q3wx1年（n=1703）觀察組（n=1701）赫賽汀

q3wx2年（n=1698）最終1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無病生存

5月16日2005年344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存344例不符合交叉赫賽汀

治療標(biāo)準(zhǔn)885例交叉接受赫賽汀

治療469繼續(xù)留在觀察組2005年中期分析后調(diào)整HERA:交叉至赫賽汀?組的患者GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-440.60.50.40.30.20.0016981557135910407224321940.1交叉至赫賽汀?處于風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)交叉至赫賽汀?組的概率6121824303642481965隨機(jī)分組后時(shí)間(月)交叉的患者比例隨時(shí)間而增加隨機(jī)至第一次治療時(shí)間診斷至第一次治療時(shí)間第一次治療后開始隨訪時(shí)間中位時(shí)間(區(qū)間),月數(shù)22.8(<1-52.7)

30.9(9.1-58.3)

29.1(0.8-34.5)HERA:患者特征(1)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44患者,%對(duì)照組（%）(n=1698)赫賽汀?治療1年（%）(n=1703)年齡,歲<357835?49444450?593232≥601616接受過（新）輔助化療無蒽環(huán)類66蒽環(huán)類,無紫杉醇6868蒽環(huán)類+紫杉醇2626HERA:患者特征(2)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44患者,%對(duì)照組（%）(n=1698)赫賽汀?治療1年（%）(n=1703)絕經(jīng)狀況絕經(jīng)前的1415絕經(jīng)后的4545不確定4140激素受體狀況陰性5050陽性5050淋巴結(jié)狀況新輔助化療1011陰性33321

32929≥42828HERA研究——療效評(píng)價(jià)赫賽汀?1年組VS.觀察組HERA:中位2年隨訪時(shí)的DFSSmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫賽汀?治療1年觀察組6.3%無病生存(%)隨機(jī)分組后月數(shù)123618624301008060402000事件218

3212年

DFS80.6

74.3HR0.6495%CI0.54?0.76P值<0.0001處于風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)1703169815911535143413301127984742

639383

334140

127與觀察組相比，赫賽汀?治療1年組的DFS顯著獲益DFS,無病生存期HR,危險(xiǎn)比HERA:中位2年隨訪時(shí)的OSSmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36100806040200061218243036觀察組赫賽汀?治療1年2.7%生存

(%)事件59

902年

OS92.4

89.7HR0.6695%CI0.47?0.91P值0.01151703169816271608149814531190

1097794

711407

366146

139處于風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)隨機(jī)分組后月數(shù)赫賽汀?治療后的OS獲益顯著OS,總生存期HR,危險(xiǎn)比HERA:2年隨訪按亞組的

DFS探索性分析(1)SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫賽汀?治療1年組的各亞組DFS獲益一致亞組(患者數(shù))淋巴結(jié)狀況事件數(shù)

赫賽汀?

vs

觀察組HR(95%CI)隨機(jī)時(shí)年齡<35歲

(253)19vs310.57(0.32?1.01)35?49歲

(1508)89vs1500.54(0.42?0.70)50?59歲

(1096)71vs970.71(0.52?0.97)≥60歲

(544)39vs430.91(0.59?1.41)隨機(jī)時(shí)絕經(jīng)狀況絕經(jīng)前的

(491)43vs490.80(0.53?1.21)不確定

(1373)70vs1350.48(0.36?0.64)絕經(jīng)后的

(1535)105vs1370.75(0.58?0.97)未評(píng)估

(372)39vs500.66(0.43?1.00)陰性

(1099)34vs580.59(0.39?0.91)1?3個(gè)淋巴結(jié)陽性

(976)50vs800.61(0.43?0.87)≥4個(gè)淋巴結(jié)陽性

(953)95vs1320.64(0.49?0.83)所有患者(3401)218vs3210.64(0.54?0.76)0.00.51.01.5HRDFS,無病生存期HERA:2年隨訪按亞組的

DFS探索性分析(2)SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫賽汀?治療的各亞組DFS獲益一致亞組(患者數(shù))病理腫瘤大小激素受體狀況接受過放療（新）輔助化療的類型事件數(shù)

赫賽汀?vs

觀察組HR(95%CI)任何(新輔助化療)(372)39vs500.66(0.43?1.00)0?2cm(1351)61vs950.65(0.47?0.90)>2?5cm(1482)97vs1500.55(0.43?0.71)>5cm(171)20vs251.14(0.63?2.06)ER-陰性/PgR-陰性

(1627)126vs1900.63(0.50?0.78)ER-陰性/PgR-陽性

(172)12vs120.77(0.34?1.74)ER-陽性/PgR-陰性

(460)26vs390.82(0.50?1.34)ER-陽性/PgR-陽性

(984)46vs610.63(0.43?0.93)是

(2606)183vs2650.64(0.53?0.77)否

(795)35vs560.64(0.42?0.98)無蒽環(huán)類(202)12vs150.76(0.35?1.62)蒽環(huán)類,無紫杉醇(2310)132vs2210.57(0.46?0.71)蒽環(huán)類+紫杉醇

(889)74vs850.80(0.59?1.10)所有患者(3401)218vs3210.64(0.54?0.76)0.00.51.01.5HRDFS,無病生存期HR,危險(xiǎn)比ER,雌激素受體PgR,孕激素受體HERA:中位4年隨訪時(shí)的DFSGianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-441619156415521440148513631414129713521240854

7121280

11801020992赫賽汀?治療1年觀察組6.4%17031698隨機(jī)分組后月數(shù)無病生存

(%)1008060402006121824303642480事件369

4584年

DFS78.6

72.2HR0.7695%CI0.66?0.87P值<0.0001與觀察組相比，赫賽汀?治療1年組的DFS獲益顯著DFS,無病生存期HR,危險(xiǎn)比處于風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)HERA:中位隨訪4年時(shí)的OS1660

16421640

1601161515661577151915241471953828144713981149

1175事件182

2134年

OS89.3

87.7HR0.8595%CI0.70–1.04P值0.11赫賽汀?治療1年觀察組1.6%1008060402000612182430483642生存

(%)隨機(jī)分組后月數(shù)1703

1698中位隨訪4年時(shí)OS分析受到廣泛交叉的影響OS,總生存期HR,危險(xiǎn)比GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44處于風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)無病生存(臨界點(diǎn)分析)

觀察組(無病生存),選擇或未選擇赫賽汀

治療GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS251008060402000無病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時(shí)無病生存患者隨機(jī)分組后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇赫賽汀

治療患者469468455438408388358302232未選擇赫賽汀

治療患者風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)交叉入組患者開始治療中位時(shí)間：22.8個(gè)月選擇交叉治療vs.無交叉治療：校正后HR=0.68，P=0.0077HR,危險(xiǎn)比總生存(臨界點(diǎn)分析)

選擇赫賽汀

治療組vs未選擇赫賽汀

治療組GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25觀察組:2005年5月16日時(shí)無病生存患者0隨機(jī)分組后(月)612182430364248885885885883881875852718499選擇赫賽汀

治療患者100806040200生存患者(%)1354

13541350

13441332131612701065759

未選擇赫賽汀

治療患者469469465461451441418347260風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)HR,危險(xiǎn)比中位隨訪時(shí)間(%交叉后隨訪時(shí)間占整個(gè)隨訪時(shí)間的比例)無病生存事件數(shù)1年曲妥珠單抗組vs觀察組127vs220P<0.0001218vs321P<0.0001369vs458P<0.0001無病生存獲益有利于1年曲妥珠單抗組有利于觀察組012HR(95%CI)不同分析節(jié)點(diǎn)1年曲妥珠單抗組相比觀察組的無病生存總結(jié)(ITT人群)2005(0%)2006(4.3%)2008(33.8%)中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年0.540.640.76471vs570P<0.00012012(48.5%)中位隨訪8年0.76Giannietal.SABCS.2012.有利于1年曲妥珠單抗組有利于觀察組012HR(95%CI)總生存獲益不同分析節(jié)點(diǎn)1年曲妥珠單抗組相比觀察組的總生存總結(jié)(ITT人群)Giannietal.SABCS.2012.中位隨訪時(shí)間(%交叉后隨訪時(shí)間占整個(gè)隨訪時(shí)間的比例)死亡事件數(shù)1年曲妥珠單抗組vs觀察組29vs37P=0.2659vs90P=0.0115182vs213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年278vs350P=0.00052012(45.5%)0.76中位隨訪8年赫賽汀?1年組VS.赫賽汀?2年組基線特征1激素受體陽性=ER+或PgR+;激素受體陰性=ER-/PgR-orER-/PgR未知

曲妥珠單抗曲妥珠單抗1年2年N=1552N=1553激素受體狀態(tài)(當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室確認(rèn))1

陽性

50.9%51.4%

陰性

49.1%48.6%年齡分組

<35歲7.3%7.1%

35–49歲45.0%44.6%

50–59歲32.0%32.5%

≥60歲15.8%15.8%Goldhirschetal,ESMO,2012基線特征曲妥珠單抗曲妥珠單抗1年2年N=1552N=1553淋巴結(jié)狀態(tài)

任何狀態(tài),新輔助化療

10.7%10.8%

陰性,輔助化療

32.9%32.8%

1-3個(gè)淋巴結(jié)陽性,輔助化療

29.3%29.6%

≥4個(gè)淋巴結(jié)陽性,輔助化療

27.1%26.9%輔助化療方案

無蒽環(huán)類

6.1%5.9%

蒽環(huán)類含/不含紫衫

68.5%68.6%

蒽環(huán)類

+紫衫

25.5%25.6%Goldhirschetal,ESMO,2012無病生存(%)自隨機(jī)化年數(shù)89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%中位隨訪8年時(shí)2年對(duì)比1年

曲妥珠單抗組的無病生存1008060402000123456789風(fēng)險(xiǎn)人群曲妥珠單抗2年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠單抗1年15521552141313191265121411801071649205曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年病人數(shù)事件數(shù)HR(2vs1)95%CIP值2年15533670.99(0.85-1.14)0.861年1552367Goldhirschetal,ESMO,2012總生存(%)風(fēng)險(xiǎn)人群曲妥珠單抗2年15531553152514851438138213171193708208曲妥珠單抗1年155215521513146114131364132912187322251008060402000123456789中位隨訪8年時(shí)2年對(duì)比1年

曲妥珠單抗組的總生存97.4%96.5%91.4%92.6%86.4%87.6%曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年病人數(shù)事件數(shù)HR(2vs1)95%CIP值2年15531961.05(0.86-1.28)0.631年1552186自隨機(jī)化年數(shù)Goldhirschetal,ESMO,2012

HERA研究——安全性評(píng)價(jià)HERA:不良事件和心臟終點(diǎn)事件GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44*交叉患者的數(shù)據(jù)從赫賽汀?治療起始之時(shí)行截尾處理;?不包括心源性死亡?紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)，20例II級(jí)，13例III或IV級(jí)§無癥狀或輕度癥狀性不良事件,n(%)觀察組*(n=1719)赫賽汀?治療1年(n=1677)發(fā)生≥1次3/4級(jí)AE的患者131(8)239(14)發(fā)生≥1次SAE的患者129(8)199(12)致死性不良事件6(0)12(1)退出治療

176(11)心臟終點(diǎn)心源性死亡1(0)0癥狀性CHF(II,III和IV)?2(0)33(2)?經(jīng)確認(rèn)的LVEF顯著下降§13(1)62(4)由于心臟問題導(dǎo)致赫賽汀?停藥

87(5)所有心臟終點(diǎn)事件14(1)75(5)赫賽汀?治療的心臟不良事件發(fā)生率低AE,不良事件SAE,嚴(yán)重不良事件CHF,

充血性心力衰竭LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)HERA:交叉患者的不良事件結(jié)果GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44*2005年5月15日之后;?交叉至赫賽汀?之后;?心梗和肺栓塞

§

出血性卒中;**未包括心源性死亡;??癥狀性或輕度癥狀性??有3例患者，在研究結(jié)果公布后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生LVEF下降不良事件,n(%)未選擇交叉的患者*(n=469)選擇交叉的患者?(n=865)發(fā)生≥1次3/4級(jí)