觀察性研究中的因果推斷方法三30分鐘2Outline12345偏倚及其來源選擇偏倚及其控制信息偏倚及其控制混雜偏倚及其控制混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用3

StatisticalAssociation偏倚及其來源4

Definitionsofbias

偏倚及其來源5

Definitionsofbias

偏倚及其來源6Thesourecesofbiases選擇偏倚

信息偏倚

混雜偏倚

偏倚及其來源7選擇偏倚（selectionbias）及其控制

選擇偏倚：是由于選入的研究對象與未選入的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差；這種偏倚常發(fā)生于研究的設(shè)計階段，是指不同類型（暴露或結(jié)局的特征）的研究對象入選的機會不同。

選擇偏倚包括：包括入院率偏倚（Berkson偏倚）、現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（Neyman偏倚）、檢出征候偏倚、無應(yīng)答偏倚、時間效應(yīng)偏倚等等類型。選擇偏倚及其控制0.31.023Selectionbiascancauseanoverestimateorunderestimateoftheassociation.8選擇偏倚（selectionbias）的來源選擇偏倚及其控制Selectionbiascanoccurinseveralways:Selectionofacomparisongroup("controls")thatisnotrepresentativeofthepopulationthatproducedthecasesinacase-controlstudy.(Controlselectionbias)Differentiallosstofollowupinacohortstudy,suchthatthelikelihoodofbeinglosttofollowupisrelatedtooutcomestatusandexposurestatus.(Losstofollow-upbias)Refusal,non-response,oragreementtoparticipatethatisrelatedtotheexposureanddisease(Self-selectionbias)Usingthegeneralpopulationasacomparisongroupforanoccupationalcohortstudy("Healthyworker"effect)Differentialreferralordiagnosisofsubjects9選擇偏倚及其控制比較組(G1，G2)存在很高的選擇效應(yīng)，由于對E→[

S]←D中S施加條件（選擇），開放了偏倚路E......D。其后果是被選擇樣本的效應(yīng)（RR1）與未入選樣本的效應(yīng)（RR0）不等（RR1≠RR0

），RR1缺乏總體人群（RRP）的代表性。

選擇偏倚的特點：1）難以通過調(diào)整而消除其影響。2）需要在設(shè)計階段消除。3）影響E→D的因果推斷。選擇偏倚的因果圖模型10選擇偏倚（selectionbias）發(fā)展為艾滋病HIV陽性+懷孕選擇研究對象假關(guān)聯(lián)導(dǎo)致碰撞偏倚來診所就診者舉例：在HIV陽性者中，懷孕是否影響到發(fā)展為艾滋病的進程的觀察性研究中，研究者希望知道新懷孕對HIV陽性者發(fā)展為艾滋病的時間效應(yīng)。如果該研究在產(chǎn)前保健診所進行，則懷孕和新診斷為艾滋病這二個事件均可影響去診所就診的幾率（新懷孕者更易于就診，而診斷為艾滋病者也影響就診機會），這樣證明懷孕與發(fā)展為艾滋病之間關(guān)系就會收到選擇偏倚的影響。選擇偏倚及其控制11選擇偏倚及其控制不同因果圖結(jié)構(gòu)的選擇偏倚（引自：WestreichD.Epidemiology.2012Jan;23(1):159-64.）如果E、D均不影響C，則等同于在原人群中以比例f隨機抽樣，不會導(dǎo)致選擇偏倚。如果只有E影響C，而D與C獨立，對C施加條件，相當(dāng)于在E的特定水平上隨機抽樣，估計E對的患病風(fēng)險和OR值均不會產(chǎn)生偏倚。如果只有D影響C，而E與C獨立，對C施加條件，相當(dāng)于在D的特定水平上隨機抽樣，估計E對的OR值也不會產(chǎn)生偏倚。但估計患病風(fēng)險會產(chǎn)生偏倚。12信息偏倚（Informationbias）信息偏倚：又稱觀察偏倚、錯誤分類偏倚或測量偏倚，是由于測量（疾病、暴露）不準(zhǔn)確，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確以及原始記錄不完整等原因所造成的偏倚。包括：

（1）回憶偏倚：由于研究對象不能準(zhǔn)確、完整地回憶以往發(fā)生的事情和經(jīng)歷時所產(chǎn)生的差異。

（2）報告偏倚：由于研究對象有意擴大或縮小某些信息造成的偏倚。它與回憶偏倚是不同的。

（3）診斷懷疑偏倚：由于研究者和被研究者事先了解被研究者的暴露或分組情況，懷疑被研究者已經(jīng)患病，或希望出現(xiàn)陽性結(jié)果，因而在診斷或分析時做出帶傾向性的判斷而造成的偏倚。

（4）暴露懷疑偏倚：研究者事先了解研究對象的患病情況或結(jié)局，可能會對其使用與對照組不可比的方法探尋認(rèn)為與某病或結(jié)局有關(guān)的因素，而對同一組研究對象以不同的方法調(diào)查。這樣，結(jié)果會出現(xiàn)很大差異。

（5）測量偏倚：是指對研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進行測量時產(chǎn)生的偏倚。

信息偏倚及其控制13信息偏倚及其控制信息偏倚（Informationbias）——回憶偏倚14

CorrectClassificationVS.Misclassification（錯分偏倚）信息偏倚及其控制15信息偏倚及其控制信息偏倚的因果圖模型（1）疾病測量信息偏倚（Diseaseinformationbias）及其控制方法：盡管研究關(guān)心的是E對D的效應(yīng)估計，但因D不可測，只能用D*替代，所以，只能估計E對D*的效應(yīng)。由于D*不可能完全表達D的信息，故由E→D*的估計，代替E→D估計，一定會存在偏倚，這就是疾病信息偏倚。理論上，M對D*的作用越強，E→D*與E→D的差距越大（圖a）。

如果E也是M的因，則E→D*關(guān)聯(lián)性實際上由E→D→D*、E→M→D*兩條路決定，這又會產(chǎn)生另一種新的疾病測量信息偏倚（圖b）。

此外，由于疾病信息偏倚的存在，還有可能產(chǎn)生新的混雜偏倚，例如圖c中的混雜路E←C→M→D*開放，可產(chǎn)生由C引起的混雜。暴露疾病真實狀態(tài)疾病替代狀態(tài)（測量值）疾病替代狀態(tài)的其它原因（祖先節(jié)點），有些是已知可測量的，有些是未知不可測量的。激素替代療法子宮內(nèi)膜癌真狀態(tài)子宮內(nèi)膜癌臨床診斷婦科檢查頻次激素替代療法子宮內(nèi)膜癌真狀態(tài)子宮內(nèi)膜癌臨床診斷婦科檢查頻次醫(yī)生年齡(ShaharE.JEvalClinPract.2009;15(3):436-40）信息偏倚及其控制信息偏倚的因果圖模型（1）疾病測量信息偏倚（Diseaseinformationbias）及其控制方法：

對于圖b中的信息偏倚，可以采用回歸模型進行調(diào)整，以消除信息偏倚E→M→D*路對E→D*的影響，即

然而，對于圖d的情形，M變成了一個碰撞節(jié)點，對碰撞路

E→[M]←D→D*中的M施加條件（例如，用上述回歸模型進行調(diào)整）則會引入新的碰撞偏倚。(引自：ShaharE.JEvalClinPract.2009;15(3):436-40）激素替代療法子宮內(nèi)膜癌真狀態(tài)子宮內(nèi)膜癌臨床診斷婦科檢查頻次圖b圖d服用阿司匹林胃癌真實狀態(tài)胃癌臨床診斷黑便

所以，對疾病信息偏倚的調(diào)整，應(yīng)根據(jù)具體情況而定；能夠用回歸方法進行調(diào)整時可以考慮使用，但應(yīng)謹(jǐn)慎。最好的辦法是在資料收集階段盡量減少信息偏倚的產(chǎn)生，以免在資料分析階段難以應(yīng)對。信息偏倚及其控制信息偏倚的因果圖模型(引自：ShaharE.JEvalClinPract.2009;15(3):436-40）

沒有任何統(tǒng)計方法能控制暴露測量偏倚，只有在測量時設(shè)法控制。圖e圖f圖g真實暴露狀態(tài)疾病狀態(tài)測量暴露狀態(tài)（替代）暴露替代狀態(tài)的其它原因（祖先節(jié)點），有些是已知可測量的，有些是未知不可測量的。心臟病家族史心臟病報告的心臟病家族史被調(diào)查者記憶真實暴露狀態(tài)疾病狀態(tài)回憶暴露狀態(tài)（2）暴露測量信息偏倚（Exposureinformationbias）及其控制方法：圖e、圖f中，盡管研究關(guān)心的是E對D的效應(yīng)估計，但因E不可測，只能用E*替代，所以，只能估計E*對D的效應(yīng)。由于E*不可能完全表達E的信息，故由E*→D的估計，代替E→D估計，一定會存在偏倚，這就是暴露測量信息偏倚。

研究者觀察到的E*與D的關(guān)聯(lián)性，由路E*←E→D產(chǎn)生，包括E*←E和E→D兩段，E*與E關(guān)聯(lián)性越強，E*與M的關(guān)聯(lián)性越弱，暴露測量偏倚也越小。圖g的情形是病例對照研究中，回憶偏倚的因果圖，病例更易于回憶真實暴露狀態(tài)。信息偏倚及其控制信息偏倚的因果圖模型A)和B）兩種情形的共同特點是不存在錯誤分類誤差，即，，。他汀藥物肝臟毒性測量誤差電子病例記錄（3）非錯分偏倚與錯分偏倚的四種基本類型：1）獨立非錯分偏倚（independentnondifferentialmeasurementerrors）：圖A)中的測量誤差UA和UY是獨立的，且不存在錯分；例如，A*和Y*均來自電子病例計算，由于偶然錄入錯誤可能發(fā)生信息偏倚。2）非獨立非錯分偏倚（dependentnondifferentialmeasurementerrors）：圖B)中的測量誤差UA和UY是非獨立的，且不存在錯分；例如，A*和Y*均來自電話采訪的患者回憶信息，此時，回憶誤差（UAY）既影響A又影響Y,而產(chǎn)生回憶偏倚。肝臟毒性他汀藥物測量誤差電話采訪的回憶信息偏倚及其控制信息偏倚的因果圖模型他汀藥物肝臟毒性測量誤差電子病例記錄（3）非錯分偏倚與錯分偏倚的四種基本類型：3）獨立錯分偏倚（independentdifferentialmeasurementerrors）：圖C)中的測量誤差UA和UY是獨立的，且存在錯分；即A的測量受Y的影響（Y→UA）,由于癡呆記憶減退，使被調(diào)查者不能正確回憶用他汀情況。而，圖D）中的Y的測量受A的影響（U→YA），這是由于醫(yī)生更傾向?qū)τ盟≌邫z查肝臟毒性。4）非獨立錯分偏倚（dependentdifferentialmeasurementerrors）：圖E）和圖F）分別說明了的Y測量影響A(（Y→UA）和A的測量影響Y，且測量誤差UA和UY不獨立的非獨立錯分偏倚。肝臟毒性他汀藥物測量誤差電話采訪的回憶他汀藥物癡呆面對面訪談和診斷測量誤差他汀藥物肝臟毒性測量誤差醫(yī)生更傾向?qū)τ盟≌邫z查肝臟毒性20混雜偏倚（confoundingbias）混雜因子亦稱混雜因素或外來因素，是指與研究因素和研究結(jié)局均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不勻，可以歪曲（掩蓋或夸大）因素暴露與結(jié)局之間真正聯(lián)系的因素。基本特點是：①必須是所研究結(jié)局的獨立危險因子；②必須與研究因素（暴露因素）有關(guān)；③一定不是研究因素與研究結(jié)局（疾?。┮蚬溕系闹虚g變量。具備這幾個條件的因素，如果在比較的人群組中分布不均，即可導(dǎo)致混雜偏倚產(chǎn)生。例如，人群中觀察到肺癌患者往往指甲發(fā)黃，研究假設(shè)為：黃指甲是肺癌的危險因素？

此時，吸煙就是研究假設(shè)的一個混雜因素?；祀s偏倚及其控制

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

21隨機化分配（Randomization）混雜偏倚及其控制

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

22隨機化分配——有效范圍E混雜偏倚及其控制23QiY,FanJ,LiuJ,WangW,WangM,SunJ,LiuJ,XieW,ZhaoF,LiY,ZhaoD.Cholesterol-overloadedHDLparticlesareindependentlyassociatedwithprogressionofcarotidatherosclerosisinacardiovasculardisease-freepopulation:acommunity-basedcohortstudy.JAmCollCardiol.2015Feb3;65(4):355-63.升高血清HDL的藥物（CETP）

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

隨機化分配——理解病理生理機制的重要性混雜偏倚及其控制

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

24隨機化分配——理解病理生理機制的重要性混雜偏倚及其控制

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

25限制（

Restriction

）研究受教育水平對記憶力的影響時，兒童認(rèn)知能力是一個混雜因子，此時可以選擇認(rèn)知能力相同的兒童，此時由于將混雜限制在了固定水平，從而實現(xiàn)對其控制。(C)(E)(D)選擇認(rèn)知能力相同的兒童(C)(E)(D)S混雜偏倚及其控制L和E通過兩條路L→S←E和L→E而有向相連（d-connected）,

然而，在配對設(shè)計中L與E是相互獨立的。在L→S←E中，由于對S施加條件而導(dǎo)致L與E相關(guān)，但方向與L→E的相關(guān)相反而相互抵消，保證L與E在匹配亞隊列中仍獨立。因而，匹配并未產(chǎn)生混雜，不必要調(diào)整。26

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

匹配（

Matching

）——在隊列設(shè)計中匹配引自：MansourniaMA.IntJEpidemiol.2013;42(3):860-9.混雜偏倚及其控制右圖是匹配混雜因子C的匹配病例對照設(shè)計。C對D的作用通過C→D、C→E→D、C....D（是有C→[

S]←D形成的碰撞偏倚路）而有向連接。匹配混雜因子C后，C在病例組與對照組間相等，故C與D獨立，意味著C→D、C→E→D、C....D三條路的關(guān)聯(lián)性之和必定為零。則，C→D與C....D的關(guān)聯(lián)性之和必定不為零；因此，混雜路E←C→D仍然開放。所以，匹配并不能消除C的混雜作用。不僅如此，由于對C→[

S]←D中碰撞節(jié)點S施加條件（匹配），還額外引入了碰撞偏倚C....D。27引自：ShaharE.ClinEpidemiol.2012;4:137-44

控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計階段：

匹配（

Matching

）——在病例對照設(shè)計中匹配混雜偏倚及其控制28RelativeRisk=(27/75)/(14/81)=2.1SmokersNon-smokersRelativeRisk=(1/25)/(2/50)=1.0RelativeRisk=(26/50)/(12/31)=1.3

控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：

分層分析（

Stratifiedanalysis）化學(xué)物暴露吸煙惡性腫瘤？混雜偏倚及其控制U適用于混雜因子集(C)已知的情形，其側(cè)重點在于C→Y，原理是通過回歸模型調(diào)整掉C的混雜作用，以估計暴露（X）對結(jié)局（Y）的因果作用。β1β1β1β2β1==β3/β2β1=δ1=β1=適用于混雜因子集(C)已知的情形，其側(cè)重點在于C→X，原理是模仿實驗研究，通過匹配方法使C在比組間均衡可比，以估計暴露（X）對結(jié)局（Y）的因果作用。適用于混雜因子集(U)未知的情形，其側(cè)重點在于Z→X，原理是模仿實驗研究的人工隨機化借助工具變量Z實現(xiàn)自然隨機化，使C在對比組間均衡可比，以估計暴露（X）對結(jié)局（Y）的因果作用。β3（參考文獻：ShaharE.ClinEpidemiol.2012;4:137-44.）29

控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：

更受青睞的控制方法混雜偏倚及其控制

為了消除混雜L對推斷暴露（A）→結(jié)局（Y）的因果效應(yīng)的影響，采用逆處理概率加權(quán)(IPTW)法，對樣本中每個個體進行加權(quán)，以構(gòu)造出阻斷混雜路L→A后的準(zhǔn)樣本人群（Pseudopopulation），然后在準(zhǔn)樣本人群中采用邊際回歸模型推斷A→Y。IPTW計算方法為：

當(dāng)時，則個體i的權(quán)重為：當(dāng)時，則個體i的權(quán)重為：在縱向設(shè)計條件下，穩(wěn)定（stable）的IPIW計算方法為：DMarginalStructralModelRobinsJM.

Epidemiology.

2000;11(5):550-60.橫斷面設(shè)計（基線）縱向設(shè)計（隨訪）Inverse-probability-of-treatmentweights(IPTW)×30

控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：

混雜偏倚及其控制

基于準(zhǔn)樣本人群，用各種邊際回歸模型(logistic回歸模型，Cox回歸模型、廣義估計方程、聯(lián)合模型等均可作為邊際回歸模型)，估計A→Y的因果效應(yīng)。例如，采用logistic回歸的邊際結(jié)構(gòu)回歸模型為：

推薦文獻及SAS程序：

DouglasFaries,etal.AnalysisofObservationalHealthCareDataUsingSAS.SASInstitute,2010DMarginalStructralModelRobinsJM.

Epidemiology.

2000;11(5):550-60.橫斷面設(shè)計（基線）縱向設(shè)計（隨訪）Inverse-probability-of-treatmentweights(IPTW)×31

控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：

混雜偏倚及其控制

結(jié)構(gòu)嵌套均值模型的思想采用了時間維上的變量嵌套關(guān)系構(gòu)建的隨時間變量的效應(yīng)修飾因子（S）對暴露（A）的修飾導(dǎo)致結(jié)局（Y）均值的變化。

表示給定的條件下暴露a1和a2對結(jié)局Y的效應(yīng)。它可以分解為如下5部分：1）：給定，A1=a1時，A2=0→A2=a2時，Y期望的變化。2）：給定S1，A1=0→A1=a1時，Y期望的變化。3）：在A1=a1，A2=0時，效應(yīng)修飾因子S=s1→

時，Y期望的變化。4）：給定A1=0，A2=0時,S1=0→S1=s1時，Y期望的變化。EStructralnestedmeanModelS1S2(AlmirallD,etal.Biometrics.2010;66(1):131-9.)5）為截距項。32

控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：

混雜偏倚及其控制33

Anexample:Statins,Cholesterol,andColorectalCancer

MamtaniR,etal.DisentanglingtheAssociationbetweenStatins,Cholesterol,andColorectalCancer:ANestedCase-ControlStudy.PLOSMedicine,April26,2016混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用普遍存在的表2謬誤在人群觀察性研究的醫(yī)學(xué)論文中，通常用兩個表報道研究結(jié)果。1）在表1中，通常描述和比較暴露組與對照組（或病例組與對照組）人群的人口學(xué)、社會經(jīng)濟、臨床特征。2）在表2中，通常報告多元回歸模型（如多元線性回歸、Logistic回歸、Cox回歸等）調(diào)整協(xié)變量后的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，展示主要變量在調(diào)整了次要變量后對結(jié)局的影響。34WestreichD,GreenlandS.AmJEpidemiol.2013;177(4):292-8.條件logistic回歸模型：混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用35

Anexample:Statins,Cholesterol,andColorectalCancer

AssociationbetweenHyperlipidemiaandColorectalCancerMamtaniR,etal..PLOSMedicine,April26,2016混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用36

Anexample:Statins,Cholesterol,andColorectalCancer

AssociationbetweenHyperlipidemiaandColorectalCancerORsforassociationbetweencolorectalcancerriskandtotalcholesterolmeasuredatdifferenttimeintervalsbeforecolorectalcancerdiagnosis,amongstatinnonusers(n=15,052cases;n=46,043controls).Adjustedforobesity(BMI30kg/m2),eversmoking,chronicuseofaspirinorNSAIDs,hormonereplacementtherapy,alcoholconsumption,diabetesmellitus,performanceofbowelscreening,andnon-statincholesterol-loweringmedication.MamtaniR,etal..PLOSMedicine,April26,2016混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用37

Anexample:Statins,Cholesterol,andColorectalCancer

AssociationbetweenReductioninSerumCholesterolandColorectalCancerMamtaniR,etal..PLOSMedicine,April26,2016混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用38

Anexample:Statins,Cholesterol,andColorectalCancer

膽固醇水平升高是否一定是導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險降低的原因？MamtaniR,etal..PLOSMedicine,April26,2016UU混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用

Ananotherexample:混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用從“流行病學(xué)三角”談起（Startingfromthe“epidemiologytriangle）40混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用

對混雜路上的混雜因子施加條件，可以控制混雜偏倚

圖1中（引自：HernanMA.AmJEpidemiol.2002;155(2):176-84.），暴露（E）和疾?。―）有共同原因C，因此C是混雜因子，用粗ORED測量E對D的效應(yīng)會產(chǎn)生混雜偏倚，對C施加條件可控制混雜偏倚；圖2和圖3中，暴露（E）和疾病（D）的共同原因U（未觀察或不可測量），但在混雜上有已知的混雜因子C，對C施加條件也可以控制混雜偏倚，這是因為對C施加條件后，就阻斷了整個混雜路。多維生素攝入出生缺陷↓母親年齡FIG.1母親肥胖母親高齡多維生素攝入量出生缺陷FIG.2出生缺陷史出生缺陷基因多維生素攝入量出生缺陷FIG.141混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用

對替代混雜因子施加條件，也可以控制混雜偏倚

圖4中（引自：HernanMA.AmJEpidemiol.2002;155(2):176-84.），C不是混雜因子U（未觀察或不可測量）的混雜路上的混雜因子，此時，理論上對C施加條件并不能控制混雜因子U。但是，若C與U高度相關(guān)，對C施加條件則可以控制混雜因子U；此時C稱為U的替代混雜因子（surrogateconfounding）。酶促基因多態(tài)性葉酸攝入水平神經(jīng)管缺陷產(chǎn)后酶促反應(yīng)活性通常情況下，當(dāng)混雜因子不可測量時，控制其替代混雜因子

可以部分控制混雜偏倚。例如，如果C體現(xiàn)了混雜因子U的錯分，C與U之間的相關(guān)性越強，考慮C為一個混雜并對其施加條件就越符合情理。FIG.4出生缺陷酶促基因多態(tài)性孕期血清葉酸水平產(chǎn)后酶促功能42混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用

對因果路上的中介因子施加條件，可能會導(dǎo)致過度調(diào)整偏倚

圖5（引自：SchistermanEF.Epidemiology.2009;20(4):488-95）是一個對中介變量施加條件的簡單因果圖模型。過度調(diào)整偏倚（overadjustmentbias）是指在估計暴露E對結(jié)局D的總效應(yīng)時，對暴露到結(jié)局因果路上的中介變量（intermediatevariable）M或中介變量的代理變量（proxyforanintermediatevariable）施加條件，而導(dǎo)致的偏倚。

（1）直接對中介變量M施加條件，則產(chǎn)生過度調(diào)整偏倚甘油三脂孕前體重指數(shù)妊娠高血壓圖543混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用對因果路上的中介因子施加條件，可能會導(dǎo)致過度調(diào)整偏倚

（2）對中介變量的后代代理節(jié)點施加條件，也會產(chǎn)生過度調(diào)整偏倚自然流產(chǎn)史子宮內(nèi)膜異常吸煙自然流產(chǎn)圖6（引自：SchistermanEF.Epidemiology.2009;20(4):488-95）是對未測量或觀察的中介變量U的后代代理節(jié)點（descendingproxyforanintermediatevariable）M施加條件的例子。此時，使因果路E→U→D部分地被阻塞，而導(dǎo)致過度調(diào)整偏倚。在E對D沒有直接效應(yīng)（βDE=0）時的采用廣義線性模型：自然流產(chǎn)史未調(diào)整M調(diào)整Mbias=圖6βDβM目的：估計E對D的總效應(yīng)。圖644混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用對因果路上的中介因子施加條件，可能會導(dǎo)致過度調(diào)整偏倚

（3）對中介變量的祖先代理節(jié)點施加條件，不會產(chǎn)生過度調(diào)整偏倚圖7（引自：SchistermanEF.Epidemiology.2009;20(4):488-95）是對未測量或觀察的中介變量U的祖先代理節(jié)點（

ascendingproxy）M施加條件的例子。此時，不會阻塞因果路E→U→D，故不導(dǎo)致過度調(diào)整偏倚。在E對D沒有直接效應(yīng)（βDE=0）時的廣義線性模型為：bias=—=孕前體重指數(shù)甘油三脂妊娠高血壓低脂飲食圖7未調(diào)整M調(diào)整M則：目的：估計E對D的總效應(yīng)。45混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用圖11a~圖11d中（引自：HernanMA.AmJEpidemiol.2002;155(2):176-84.），暴露（E）和疾?。―）沒有共同原因；在暴露（E）與疾?。―）之間沒有其它的因果路。因此，粗ORED，可以測量E對D的效應(yīng)。若對碰撞節(jié)點（C）施加條件，反而會導(dǎo)致新的偏倚產(chǎn)生。低葉酸攝入低出生體重出生缺陷低微量元素攝入懷孕年