銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)(2022年版)【摘要】銅綠假單胞菌是難治性下呼吸道感染最常見(jiàn)致病菌之一，由于其耐藥嚴(yán)重和易形成生物被膜，特別是近10多年來(lái)碳青霉烯類耐藥株的出現(xiàn)，使其治療更為困難；同時(shí)新的治療藥物和治療策略不斷問(wèn)世，有必要加以評(píng)估以指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組在《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)(2014年版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行更新，并以臨床診治和預(yù)防的思路和技術(shù)為重點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)生規(guī)范化診治銅綠假單胞菌下呼吸道感染提供切實(shí)可行的參考。銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，Paeruginosa，PA)是臨床常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌，在自然界廣泛分布，可在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。PA下呼吸道感染的種類主要包括肺炎、支氣管擴(kuò)張癥(簡(jiǎn)稱支擴(kuò))合并感染和慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)急性加重，由多重耐藥PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR?PA)引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組于2014年發(fā)表了“銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)”[1]，對(duì)規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療發(fā)揮了積極作用。近年來(lái)，PA的流行病學(xué)、耐藥情況不斷發(fā)生變化，相關(guān)臨床研究不斷深入，新型抗菌藥物研發(fā)上市，需要重新認(rèn)識(shí)PA下呼吸道感染。感染學(xué)組組織以呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)為主的多學(xué)科專家對(duì)2014版共識(shí)加以修訂，在病原檢測(cè)、診斷、抗菌藥物、耐藥菌治療策略、綜合治療以及感染預(yù)防控制方面進(jìn)行了較大的更新，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。一、PA的微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧革蘭陰性桿菌，與不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等同屬不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見(jiàn)的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原菌之一。PA是假單胞菌屬的代表菌株，占所有假單胞菌屬感染的70%以上。PA呈球桿狀或長(zhǎng)絲狀，寬約0.5~1.0μm，長(zhǎng)約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無(wú)芽孢，無(wú)莢膜，成雙或短鏈排列，能產(chǎn)生綠膿素和熒光素等多種色素，專性需氧。影響PA致病性的決定因素是細(xì)菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相關(guān)的群體感應(yīng)(quorumsensing，QS)系統(tǒng)。PA是臨床上可形成生物被膜而致頑固性耐藥的典型菌種之一，其生物被膜由細(xì)菌和細(xì)菌自身分泌的胞外復(fù)合物組成，生物被膜基質(zhì)既可以作為結(jié)構(gòu)支架，又可以作為生物被膜中細(xì)菌的保護(hù)性屏障。胞外多糖是構(gòu)成生物被膜基質(zhì)各種成分中最重要的部分，包括Psl、Pel和藻酸鹽3種類型，在生物被膜的結(jié)構(gòu)維持和抗菌藥物抗性中起著重要作用[2]。QS系統(tǒng)主要由QS信號(hào)分子、信號(hào)合酶以及信號(hào)受體或調(diào)節(jié)蛋白組成，包括LasI/R、RhlI/R、PQS和IQS系統(tǒng)，它們相互關(guān)聯(lián)并高度集成，每個(gè)系統(tǒng)都具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，同時(shí)還能調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的活動(dòng)[3]；QS系統(tǒng)啟動(dòng)后各子系統(tǒng)基因經(jīng)過(guò)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)機(jī)制可調(diào)控PA產(chǎn)生對(duì)抗菌藥物的耐藥、形成生物被膜及產(chǎn)生毒力因子。PA還可分泌致病因子與宿主體內(nèi)的特定位點(diǎn)相結(jié)合而具有強(qiáng)致病性。其中，Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)是主要的致病因子，PA可通過(guò)T3SS系統(tǒng)將毒力蛋白直接注入到宿主細(xì)胞中，干擾宿主細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)并改變其功能，創(chuàng)造有利于細(xì)菌生存和擴(kuò)散的環(huán)境。二、流行病學(xué) (一)疾病流行病學(xué)PA的分離率近年來(lái)有下降趨勢(shì)，但仍然是院內(nèi)下呼吸道感染的重要病原體。我國(guó)醫(yī)院獲得性肺炎(hospitalacquiredpneumonia，HAP)病原譜中，PA占16.9%~22.0%，居第2位，其中二級(jí)醫(yī)院PA比例略低于三級(jí)醫(yī)院，在≥65歲的患者中，PA比例更高[4]。中國(guó)院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè) (Chineseantimicrobialresistancesurveillanceofnosocomialinfections，CARES)2007—2016年的10年HAP監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，PA是僅次于鮑曼不動(dòng)桿菌的第2位致病菌(20.1%)。HAP中MDR?PA比例較高，碳青霉烯類耐藥PA(carbapenemresistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)的比例為36.6%~44.8%，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)患者的MDR?PA更高[5]。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)的全國(guó)醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，2017年MDR?PA導(dǎo)致32600例醫(yī)院內(nèi)感染，2700例患者死亡，感染人數(shù)呈下降趨勢(shì)[6]。PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)相對(duì)較少見(jiàn)。在美國(guó)CAP中PA的分離率僅為0.9%~1.9%，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似(1.0%)[7]，但在需要入住重癥監(jiān)素、形成的生物被膜以及相關(guān)的群體感應(yīng)(quorumsensing，QS)系統(tǒng)。PA是臨床上可形成生物被膜而致頑固性耐藥的典型菌種之一，其生物被膜由細(xì)菌和細(xì)菌自身分泌的胞外復(fù)合物組成，生物被膜基質(zhì)既可以作為結(jié)構(gòu)支架，又可以作為生物被膜中細(xì)菌的保護(hù)性屏障。胞外多糖是構(gòu)成生物被膜基質(zhì)各種成分中最重要的部分，包括Psl、Pel和藻酸鹽3種類型，在生物被膜的結(jié)構(gòu)維持和抗菌藥物抗性中起著重要作用[2]。QS系統(tǒng)主要由QS信號(hào)分子、信號(hào)合酶以及信號(hào)受體或調(diào)節(jié)蛋白組成，包括LasI/R、RhlI/R、PQS和IQS系統(tǒng)，它們相互關(guān)聯(lián)并高度集成，每個(gè)系統(tǒng)都具有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，同時(shí)還能調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的活動(dòng)[3]；QS系統(tǒng)啟動(dòng)后各子系統(tǒng)基因經(jīng)過(guò)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)機(jī)制可調(diào)控PA產(chǎn)生對(duì)抗菌藥物的耐藥、形成生物被膜及產(chǎn)生毒力因子。PA還可分泌致病因子與宿主體內(nèi)的特定位點(diǎn)相結(jié)合而具有強(qiáng)致病性。其中，Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)是主要的致病因子，PA可通過(guò)T3SS系統(tǒng)將毒力蛋白直接注入到宿主細(xì)胞中，干擾宿主細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)并改變其功能，創(chuàng)造有利于細(xì)菌生存和擴(kuò)散的環(huán)境。PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)相對(duì)較少見(jiàn)。在美國(guó)CAP中PA的分離率僅為0.9%~1.9%，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似(1.0%)[7]，但在需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的重癥CAP中PA的比例可以高達(dá)1.8%~8.3%[8]；在既往感染過(guò)PA、罹患支擴(kuò)、極重度慢阻肺或氣管切開(kāi)患者中PA導(dǎo)致的CAP高達(dá)67.0%[9]。PA是與CAP病死率有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)構(gòu)性肺病如支擴(kuò)、慢阻肺、肺囊性纖維化 (cysticfibrosis，CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA是成人支擴(kuò)患者感染最主要的病原菌之一，也是支擴(kuò)患者頻繁急性加重、住院次數(shù)增加和生活質(zhì)量下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。研究顯示在病原學(xué)檢查陽(yáng)性且有臨床意義的住院支擴(kuò)患者中，70.6%檢出了PA[11]。3.0%~20.0%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰標(biāo)本和經(jīng)支氣管鏡吸引標(biāo)本PA培養(yǎng)陽(yáng)性，而且定植的頻率隨著氣流受限的加重而增加。多項(xiàng)研究顯示采用合格痰作為標(biāo)本，慢阻肺急性加重期PA分離率約為13.0%~35.0%；肺功能越差，PA分離率越高12?13采用經(jīng)支氣管鏡保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本，即使避免了呼吸道污染仍有3.0%~10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道標(biāo)本中分離到PA[14]。 (二)病原菌相關(guān)流行病學(xué)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Chinasurveillanceforbacterialresistance，CHINET)資料顯示，2021年綜合性教學(xué)醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第4位，呼吸道標(biāo)本分離菌的第3位。近5年來(lái)PA的分離率占革蘭陰性菌第3~4位(10.6%~13.3%)[15]。2014—2019年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Chinaantimicrobialresistancesurveillancesystem，CARSS)涵蓋全國(guó)1400多家醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，PA占據(jù)革蘭陰性菌的第3位(8.5%~9.1%)[16]，其中支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)標(biāo)本分離菌中PA占第1位(19.1%)，但其構(gòu)成有下降趨勢(shì)[17]。PA的耐藥性問(wèn)題值得關(guān)注，特別是CRPA，仍然是當(dāng)前臨床抗感染治療的難題。CHINET數(shù)據(jù)顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率在2005—2021年呈平穩(wěn)下降趨勢(shì)。近5年數(shù)據(jù)顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率波動(dòng)于18.9%~30.7%；對(duì)多黏菌素B的耐藥率較低(0.5%~1.2%)，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟和哌拉西林的耐藥率<20.0%[15]。2014—2019年CARSS數(shù)據(jù)顯示PA對(duì)各種抗菌藥物的耐藥率均<25.0%，并呈現(xiàn)小幅下降趨勢(shì)[16]。BALF標(biāo)本中PA的耐藥率總體亦呈下降趨勢(shì)[17]。已有研究報(bào)道，新型酶抑制劑復(fù)合制劑頭孢洛扎/他唑巴坦對(duì)86.0%~95.0%臨床PA菌株敏感，并對(duì)60.0%~80.0%耐頭孢他啶和耐美羅培南PA菌株仍然敏感；頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)84.0%~97.0%臨床PA菌株敏感[18]。 (三)耐藥機(jī)制PA的耐藥機(jī)制復(fù)雜，而且與其致病性相關(guān)[19]。如果僅以PA體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果作為選擇臨床用藥的依據(jù)，仍可能導(dǎo)致治療失敗。因此，掌握PA的耐藥機(jī)制，對(duì)于臨床的精準(zhǔn)抗感染治療具有指導(dǎo)意義。1.耐藥表現(xiàn)形式：大多表現(xiàn)為MDR?PA，少部分菌株表現(xiàn)為廣泛耐藥PA(extensivelydrug?resistantPA，XDR?PA)或全耐藥PA (pandrug?resistantPA，PDR?PA)。CRPA是指對(duì)亞胺培南、美羅培南或多利培南任何一種碳青霉烯類耐藥的PA。2020年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)(IDSA)抗菌藥物耐藥革蘭陰性菌感染治療指南重新定義“難治”耐藥性PA(difficult?to?treatresistancePA，DTR?PA)[20]，即對(duì)以下所有藥物不敏感的PA：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。該定義更貼近臨床治療角度。2.耐藥機(jī)制類型：分為天然耐藥、獲得性耐藥和適應(yīng)性耐藥3種，前兩者可從藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，后者與體內(nèi)耐藥有關(guān)[21]。(1)天然耐藥和獲得性耐藥的常見(jiàn)機(jī)制：①外膜通透性降低，并與外膜上的主動(dòng)外排系統(tǒng)協(xié)同發(fā)揮作用。最典型的是D2通道缺失導(dǎo)致亞胺培南耐藥。②主動(dòng)外排系統(tǒng)過(guò)度表達(dá)：與細(xì)菌耐藥相關(guān)的外排系統(tǒng)有4個(gè)，分別是MexAB?OprM、MexCD?OprJ、MexEF?OprN和MexXY?OprM，主要介導(dǎo)β?內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類和(或)氨基糖苷類耐藥，形成MDR。③產(chǎn)生滅活酶：最常產(chǎn)生的β?內(nèi)酰胺酶是AmpC酶，介導(dǎo)對(duì)青霉素類和頭孢菌素類耐藥；部分菌株產(chǎn)金屬酶(如IMP和VIM型)，介導(dǎo)對(duì)碳青霉烯類耐藥。④其他新耐藥機(jī)制：例如ftsK (細(xì)胞分化相關(guān)基因)突變?cè)赑A對(duì)環(huán)丙沙星和β?內(nèi)酰胺類耐藥中起一定的作用。PA的部分天然耐藥機(jī)制需在一定外在因素 (如抗菌藥物選擇性壓力)作用下才會(huì)表達(dá)。例如幾乎所有PA都存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，但外排系統(tǒng)是否表達(dá)(出現(xiàn)體外藥敏試驗(yàn)的MDR)，很大程度取決于所使用的抗菌藥物的品種和時(shí)限。目前，基于宏基因組二代測(cè)序(metagenomicnextgenerationsequencing，mNGS)在臨床標(biāo)本上測(cè)得的主動(dòng)外排系統(tǒng)基因并不能反映真實(shí)的細(xì)菌耐藥表型，臨床不宜以此作為選擇抗菌藥物的依據(jù)。 (2)適應(yīng)性耐藥機(jī)制：指由于響應(yīng)環(huán)境刺激而導(dǎo)致基因和(或)蛋白質(zhì)表達(dá)的瞬時(shí)改變而增加了細(xì)菌抵抗抗菌藥物攻擊的能力，當(dāng)去除刺激因素時(shí)適應(yīng)性耐藥是可逆的。此現(xiàn)象常規(guī)藥敏試驗(yàn)和耐藥基因檢測(cè)都難以發(fā)現(xiàn)，但經(jīng)常造成臨床治療困難。最典型的機(jī)制是生物被膜形成和細(xì)菌持留，多見(jiàn)于結(jié)構(gòu)性肺病合并慢性感染患者。適應(yīng)性耐藥的激發(fā)因素很多，包括抗菌藥物、殺蟲(chóng)劑、pH改變等，給臨床帶來(lái)最直接的影響是抗菌藥物的體外藥敏試驗(yàn)和臨床療效不一致，這也是適應(yīng)性耐藥機(jī)制的重要特征，即去除誘因后，細(xì)菌便會(huì)恢復(fù)為野生型(即抗菌藥物敏感菌)，從而表現(xiàn)出使用“敏感”的抗菌藥物治療難以清除細(xì)菌的臨床特征。針對(duì)適應(yīng)性耐藥PA引發(fā)的感染，目前更多的是依賴對(duì)患者疾病基礎(chǔ)、細(xì)菌體外藥敏和初始針對(duì)性治療結(jié)果的綜合判斷。在應(yīng)用抗PA抗菌藥物基礎(chǔ)上，可以加用阻止或破壞生物被膜形成的藥物，如阿奇霉素；針對(duì)持留性感染，目前尚無(wú)針對(duì)性藥物，但已在體外篩選出一些分子化合物。部分氟喹諾酮類藥物既具有抗PA活性又具有抑制生物被膜形成的作用。(四)耐藥基因與體外藥敏一致性的相關(guān)問(wèn)題PA耐藥性檢測(cè)的常規(guī)方法為藥敏試驗(yàn)，是指導(dǎo)用藥的直接依據(jù)。缺點(diǎn)是耗時(shí)較長(zhǎng)，許多生長(zhǎng)慢或不容易培養(yǎng)的細(xì)菌不能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。近年來(lái)隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)耐藥基因檢測(cè)評(píng)估病原體耐藥性的快速抗菌藥物敏感性試驗(yàn)迅速發(fā)展，包括PCR技術(shù)、基因芯片法及mNGS技術(shù)等。尤其是mNGS技術(shù)，既可以快速檢測(cè)出臨床標(biāo)本中的多種病原菌，又能明確耐藥基因存在的種類和相對(duì)數(shù)量。但如前所述，PA存在多種耐藥基因，其不表達(dá)則不會(huì)形成耐藥。此外，對(duì)于下呼吸道標(biāo)本，尤其是痰液和BALF，檢測(cè)出的病原體可能僅是定植或污染，而耐藥基因未必是位于致病菌上；目前的技術(shù)僅能檢測(cè)已知基因序列的耐藥基因，無(wú)法獲得未知序列的基因?qū)е碌哪退幥闆r，對(duì)推斷藥物敏感性仍然存在缺陷。因此，對(duì)耐藥基因檢測(cè)結(jié)果的解釋務(wù)必謹(jǐn)慎，以免誤導(dǎo)臨床用藥。三、診斷PA既可引起急性下呼吸道感染，也可引起慢性下呼吸道感染。PA慢性感染高危人群1年內(nèi)從下呼吸道標(biāo)本中分離出PA≥2次(至少間隔3個(gè)月)，并有感染相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，則認(rèn)為存在PA慢性下呼吸道感染[22]。 (一)急性下呼吸道感染1.高危因素：(1)PA急性下呼吸道感染高危因素[1，9，23]：①既往有下呼吸道PA分離史；②結(jié)構(gòu)性肺疾病，如支擴(kuò)、CF、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、慢阻肺尤其是FEV1占預(yù)計(jì)值%<30%；③基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷，如惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、外周血中性粒細(xì)胞<1.0×109/L、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d)或其他免疫抑制藥物超過(guò)1周；④90d內(nèi)全身抗菌藥物使用史；⑤接受有創(chuàng)檢查、治療或手術(shù)；⑥在PA流行區(qū)獲得的感染、接觸被PA污染的氣溶膠或水。 (2)MDR?PA急性下呼吸道感染高危因素[23?24]：①呼吸道MDR?PA分離史；②MDR?PA流行區(qū)獲得的感染；③90d內(nèi)全身廣譜抗菌藥物使用史；④接受有創(chuàng)檢查、治療或手術(shù)，特別是人工氣道、機(jī)械通氣治療。(3)PA急性下呼吸道感染預(yù)后不良危險(xiǎn)因素[8，24]：①年齡≥65歲；②慢性肝臟疾??；③神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎蹵RDS；⑤急性腎功能衰竭；⑥不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗感染治療。2.臨床表現(xiàn)[1，25?26]：包括肺炎(CAP、HAP和VAP)、氣管支氣管炎、肺膿腫和膿胸。不同類型PA下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)有相似性，并與其他細(xì)菌性下呼吸道感染相仿，常表現(xiàn)為急性發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促，不常見(jiàn)表現(xiàn)包括咯血和胸痛。當(dāng)患者咯黃綠色膿性痰時(shí)要警惕PA感染可能。肺部影像學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋?，常表現(xiàn)為支氣管肺炎，可伴有小結(jié)節(jié)和小透亮區(qū)的“微膿腫”，少數(shù)情況下表現(xiàn)為大葉性肺炎、肺膿腫，可伴有胸腔積液。實(shí)驗(yàn)室檢查常有白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)升高，C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素6(IL?6)升高，也可出現(xiàn)內(nèi)毒素、降鈣素原(PCT)和中性粒細(xì)胞CD64升高。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)符合肺炎、氣管支氣管炎、肺膿腫、膿胸的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，27]，同期合格下呼吸道標(biāo)本分離到PA，結(jié)合PA急性感染高危因素進(jìn)行診斷。 (二)慢性下呼吸道感染PA慢性下呼吸道感染對(duì)患者的急性加重、肺功能下降、醫(yī)療費(fèi)用支出、生活質(zhì)量、甚至病死率造成不同程度的不利影響[28?29]。對(duì)這類患者進(jìn)行早期篩查和診斷具有重要臨床意義。1.高危因素：(1)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支擴(kuò)、CF、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、重度慢阻肺等患者； (2)長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療或者有獲得性免疫缺陷綜合征的患者；(3)反復(fù)接受全身廣譜抗菌藥物治療導(dǎo)致菌群失調(diào)的患者。此類下呼吸道感染患者，需要定期進(jìn)行痰微生物培養(yǎng)，充分評(píng)估PA慢性感染的可能性[30]。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)下列幾點(diǎn)綜合評(píng)估：(1)存在PA慢性感染的高危因素；(2)有下呼吸道感染的臨床癥狀和體征，影像學(xué)出現(xiàn)持續(xù)性、新的或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變等；(3)合格下呼吸道標(biāo)本病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性：1年內(nèi)分離出PA(至少間隔3個(gè)月)≥2次[22，31]。 (三)病原學(xué)診斷和藥敏檢測(cè)1.標(biāo)本獲?。簯?yīng)嚴(yán)格掌握呼吸道標(biāo)本的正確留取方法，不合格痰標(biāo)本的培養(yǎng)結(jié)果不能作為診斷依據(jù)。建議采用氣管吸引、保護(hù)性毛刷和BALF標(biāo)本，并及時(shí)送檢。對(duì)于合并胸腔積液的下呼吸道感染患者，推薦采集胸腔積液進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)。PA下呼吸道感染患者血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，但對(duì)于肺部病灶廣泛、病情危重、免疫缺陷、經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的患者，推薦在抗菌藥物使用或更換前規(guī)范采集血液標(biāo)本進(jìn)行病原培養(yǎng)和其他相關(guān)檢測(cè)。2.病原學(xué)檢測(cè)：臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，并判斷是否合格，不合格痰標(biāo)本應(yīng)退回，并告知臨床醫(yī)生再次送檢合格標(biāo)本。在合格呼吸道標(biāo)本鏡檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象，所見(jiàn)細(xì)菌形態(tài)與培養(yǎng)結(jié)果相一致，提示感染可能性大。臨床考慮為PA定植的患者，不推薦進(jìn)行抗菌治療，但應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并作為下一次出現(xiàn)感染時(shí)臨床起始治療的參考。呼吸道標(biāo)本應(yīng)盡量采用定量或半定量培養(yǎng)。PA定量培養(yǎng)陽(yáng)性是指在支氣管抽吸物(≥105CFU/ml)、BALF(≥104CFU/ml)、保護(hù)性毛刷標(biāo)本(≥103CFU/ml)中的菌落計(jì)數(shù)達(dá)到診斷閾值，有較大的參考意義。下呼吸道感染患者，如胸腔積液或血培養(yǎng)PA陽(yáng)性，結(jié)合臨床排除污染后可作為PA下呼吸道感染的診斷依據(jù)。臨床高度懷疑PA感染而常規(guī)檢測(cè)陰性，特別是已給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療但療效不佳的患者可采用分子診斷技術(shù)進(jìn)行病原診斷[32]，如PCR技術(shù)、基因芯片、mNGS等。3.藥敏檢測(cè)：對(duì)下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)到的PA推薦進(jìn)行規(guī)范的常規(guī)藥物敏感性實(shí)驗(yàn)，對(duì)反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性的住院患者至少每3天進(jìn)行1次藥敏檢測(cè)。當(dāng)基于常規(guī)藥敏選擇抗菌藥物存在困難時(shí)，推薦開(kāi)展聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)，選擇體外有相加或協(xié)同作用的抗菌藥物進(jìn)行聯(lián)合治療能改善MDR?PA下呼吸道感染的臨床有效率[33]。除常規(guī)體外藥敏實(shí)驗(yàn)外，可進(jìn)行PA菌株耐藥機(jī)制的快速檢測(cè)[33]。建議有條件的醫(yī)院進(jìn)行碳青霉烯酶表型確證試驗(yàn)，主要識(shí)別絲氨酸酶或金屬酶。根據(jù)典型的藥敏表型進(jìn)行PA耐藥機(jī)制的預(yù)測(cè)同樣有參考價(jià)值[34?35]。鑒于耐藥基因檢測(cè)的局限性，不建議臨床常規(guī)進(jìn)行，在重癥感染、重癥免疫抑制宿主感染、患者有特殊接觸史可能合并特殊病原體感染以及聚集性發(fā)病溯源時(shí)，為迅速明確感染病原體及耐藥情況，可行病原學(xué)基因檢測(cè)，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。 (四)感染和定植的鑒別在下呼吸道標(biāo)本分離出PA時(shí)，區(qū)分定植和感染非常重要，切忌僅僅依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行治療。在臨床實(shí)際工作中，定植與感染的區(qū)別往往非常困難，需要結(jié)合臨床進(jìn)行綜合評(píng)定，根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變等各方面信息綜合判斷是否為感染，必要時(shí)應(yīng)與臨床微生物、影像學(xué)、臨床藥學(xué)及其他臨床?？频榷鄬W(xué)科醫(yī)生進(jìn)行討論和決策。以下幾點(diǎn)需要關(guān)注[1，36]：①陽(yáng)性結(jié)果是否來(lái)自合格的呼吸道標(biāo)本；②是否具有PA感染的高危因素；③是否存在明確的下呼吸道感染診斷；④PA出現(xiàn)的時(shí)間是否與下呼吸道感染發(fā)生或病情加重的時(shí)間相符合；⑤病情加重是否能夠排除其他原因；⑥是否下呼吸道標(biāo)本多次分離到PA，且未被經(jīng)驗(yàn)性治療所覆蓋；⑦使用敏感藥物抗PA治療是否有效。當(dāng)定植和感染臨床判斷困難時(shí)，需要根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度和耐藥危險(xiǎn)因素分層決策是否選擇抗菌藥物覆蓋PA。對(duì)免疫功能低下(特別是粒細(xì)胞缺乏)或合并臟器功能衰竭的下呼吸道感染危重癥患者，進(jìn)行相對(duì)積極的治療是合理的。同時(shí)，感染和定植的判斷是個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，無(wú)論是否開(kāi)始針對(duì)PA的抗菌治療，都需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)高危因素、臨床特征、微生物學(xué)證據(jù)的變化及患者對(duì)治療的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整診斷和治療策略[36]。四、治療臨床治療PA引起的下呼吸道感染面臨越來(lái)越大的挑戰(zhàn)，一方面由于細(xì)菌耐藥性增加，導(dǎo)致治療失敗的幾率增加，而針對(duì)XDR/PDR?PA的新型抗菌藥物品種很少；另一方面，PA易在結(jié)構(gòu)性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，導(dǎo)致病原體難以清除，反復(fù)引起下呼吸道感染。(一)PA下呼吸道感染的治療原則1.治療目標(biāo)：包括清除病原體、消除炎癥、緩解癥狀和保護(hù)肺功能等。治療終點(diǎn)應(yīng)基于患者的基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查以及病原體檢查等指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷[37?40]。對(duì)于PA引起的CAP和HAP等急性感染，治療目標(biāo)包括癥狀和體征緩解或消失，實(shí)驗(yàn)室檢查基本恢復(fù)正常，感染部位的病原菌清除，后期影像學(xué)隨訪病灶明顯消散。對(duì)于PA引起的慢性下呼吸道感染，治療目標(biāo)除了改善癥狀、盡可能清除PA以外，還包括減少后續(xù)的急性加重風(fēng)險(xiǎn)，維持或改善肺功能和生活質(zhì)量。2.總體原則：(1)基于臨床特征和藥敏檢測(cè)結(jié)果，選擇抗PA活性強(qiáng)的抗菌藥物，進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療[20，41?42]。對(duì)于MDR?PA下呼吸道感染如存在敏感藥物且其肺內(nèi)藥物分布充分，可予以單藥治療，否則應(yīng)選擇抗PA活性較強(qiáng)的藥物聯(lián)合治療。對(duì)于DTR?PA感染或結(jié)構(gòu)性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌藥物可作為靜脈或口服治療的補(bǔ)充。(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)/藥效學(xué) (pharmacodynamics，PD)理論選擇充分的給藥劑量、頻次和恰當(dāng)?shù)挠盟幏绞?。治療PA感染的抗菌藥物劑量通常高于治療其他革蘭陰性菌感染的劑量。在達(dá)到治療目標(biāo)的同時(shí)，盡可能減少抗菌藥物的不良反應(yīng)和附加損害，避免形成定植菌，減少產(chǎn)生治療相關(guān)的耐藥菌。(3)在抗PA治療過(guò)程中，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估療效和PA耐藥狀況，并根據(jù)療效和耐藥性的變化合理調(diào)整抗菌藥物。(4)重視氣道廓清、改善氧合、營(yíng)養(yǎng)支持和保護(hù)臟器功能等抗感染以外的綜合治療。(5)糾正引起PA感染的危險(xiǎn)因素，避免再次發(fā)生PA感染。(二)具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PAβ?內(nèi)酰胺類：臨床常用的藥物包括青霉素類、頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑以及碳青霉烯類，屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)，此類藥物需日劑量分3~4次給藥，可以延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間，加強(qiáng)殺菌作用，提高臨床療效。(1)抗PA青霉素類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦，具有較強(qiáng)的抗PA活性，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一，常用劑量為4.5g，1次/6~8h，靜脈滴注。主要不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)。(2)抗PA頭孢菌素類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，以及近年來(lái)新上市的頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦[43]、頭孢地爾[44]。常用劑量為(均為靜脈滴注)：頭孢他啶，2g，1次/8h；頭孢哌酮，2g，1次/8h；頭孢哌酮/舒巴坦，3g(2∶1劑型)，1次/6~8h；頭孢吡肟，2g，1次/8~12h；頭孢他啶/阿維巴坦，2.5g，1次/8h；頭孢洛扎/他唑巴坦，3g，1次/8h；頭孢地爾，2g，1次/8h。此類藥物主要不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)、肝酶升高等。(3)抗PA碳青霉烯類及其與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括美羅培南、亞胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年來(lái)新上市的亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦[45]，后兩者已被批準(zhǔn)用于HAP/VAP、復(fù)雜尿路感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染[41，46]。常用劑量為(均為靜脈滴注)：亞胺培南，0.5g，1次/6h；或1g，1次/6~8h；美羅培南，1g，1次/6~8h，對(duì)DTR?PA感染可用至2g，1次/8h，輸注時(shí)間>3h[20]；比阿培南，0.3~0.6g，1次/6~8h；亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦，1.25g，1次/6h；美羅培南/法硼巴坦，4g，1次/8h。此類藥物主要不良反應(yīng)為腸道菌群失調(diào)。(4)單環(huán)β?內(nèi)酰胺類：氨曲南一般不單獨(dú)用于PA下呼吸道感染，應(yīng)與其他抗PA有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用。多用于對(duì)青霉素類及頭孢菌素類過(guò)敏者以及產(chǎn)金屬酶PA感染者。常用劑量為2g，1次/6~8h，靜脈滴注。常見(jiàn)不良反應(yīng)為靜脈炎、皮疹、胃腸道反應(yīng)。2.抗PA氟喹諾酮類：主要有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，屬于濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性亦具有濃度依賴性。左氧氟沙星因半衰期較長(zhǎng)，推薦日劑量單次給藥，對(duì)于細(xì)菌負(fù)荷升高或者M(jìn)IC較高的菌株，可增大日劑量并一日兩次給藥，常用方案為0.5~0.75g，1次/d，靜脈滴注；重癥感染可用至0.5g，1次/12h，靜脈滴注[47]。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時(shí)日劑量單次給藥會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故采用日劑量分2~3次給藥，常用方案為0.4g，1次/8~12h，靜脈滴注。西他沙星推薦100mg，1次/d，中重度復(fù)雜感染可增加至100mg，1次/12h，靜脈滴注[48]。此類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肝酶增高等。3.氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。屬于濃度依賴性抗菌藥物，Cmax/MIC與細(xì)菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對(duì)較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象，因此，日劑量單次給藥可在保證療效的同時(shí)，減少耳、腎毒性，并且有助于遏制細(xì)菌耐藥性，通常推薦的靜脈應(yīng)用劑量阿米卡星為15mg/kg，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為5.1mg/kg(病情危重時(shí)7mg/kg)，1次/d。此類藥物靜脈應(yīng)用時(shí)肺泡上皮襯液藥物濃度較低，因此一般不作為肺炎的單藥治療。治療MDR?PA肺部感染時(shí)，在全身用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入氨基糖苷類藥物有助于提高療效。此類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為腎毒性與耳毒性。4.多黏菌素類：包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素E，主要應(yīng)用于XDR?PA、PDR?PA感染。由于肺內(nèi)藥物濃度較低以及異質(zhì)性耐藥等問(wèn)題，即便多黏菌素類對(duì)PA敏感(MIC≤2mg/L)其臨床療效也有限，使用時(shí)應(yīng)聯(lián)合一個(gè)或多個(gè)其他有抗PA活性的抗菌藥物[49]。多黏菌素類雖然表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學(xué)角度，8~12h給藥1次最為理想。使用時(shí)需要給予負(fù)荷劑量，并根據(jù)腎功能給予最大劑量治療。推薦劑量[50]：硫酸多黏菌素B，負(fù)荷劑量2.0~2.5mg/kg(相當(dāng)于2.0萬(wàn)~2.5萬(wàn)U/kg)，維持劑量1.25~1.50mg/kg(相當(dāng)于1.25萬(wàn)~1.50萬(wàn)U/kg)，1次/12h；多黏菌素E甲磺酸鈉，負(fù)荷劑量300mgCBA(約900萬(wàn)U)，12~24h后給予第1次維持劑量150~180mg(約450萬(wàn)~545萬(wàn)U)，1次/12h；硫酸多黏菌素E，100萬(wàn)~150萬(wàn)U/d，分2~3次給藥。此類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。對(duì)于下呼吸道感染，全身給藥可能療效欠佳，應(yīng)聯(lián)合霧化吸入給藥。5.磷霉素：對(duì)包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性，治療下呼吸道感染一般與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，日劑量分次給藥可發(fā)揮更佳療效，常用劑量為300mg·kg?1·d?1，分2~3次靜脈滴注。常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕度胃腸道反應(yīng)，偶有偽膜性腸炎。(三)抗菌藥物的選擇和合理使用1.經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)抗菌藥物選擇：對(duì)于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能(具有PA感染的高危因素)，留取病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)本后可以考慮實(shí)施覆蓋PA的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。值得注意的是，對(duì)于CAP患者應(yīng)選擇對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性較好的藥物，而頭孢他啶、氨曲南就不適合單藥用于CAP的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。對(duì)于非重癥的疑似PA肺炎患者，經(jīng)驗(yàn)性治療可選擇一種具有抗假單胞菌活性、可單藥用于肺部感染的抗菌藥物；若患者存在膿毒癥等重癥情況或有耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，則選擇PA可能敏感的2種不同類別的抗菌藥物聯(lián)合治療。輕癥患者可口服給藥，重癥患者應(yīng)靜脈給藥。藥物選擇應(yīng)參考當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的流行病學(xué)資料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分離菌的藥敏結(jié)果以及抗菌藥物使用情況等，通常使用酶抑制劑復(fù)合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸)、頭孢菌素類(頭孢他啶、頭孢吡肟)和碳青霉烯類(美羅培南、亞胺培南)，并給予充分的劑量。青霉素過(guò)敏者可用氨曲南替代。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β?內(nèi)酰胺類過(guò)敏或不能使用時(shí)選用或作為聯(lián)合治療用藥。2.目標(biāo)治療時(shí)抗菌藥物選擇：診斷明確的PA下呼吸道感染應(yīng)根據(jù)藥敏檢測(cè)結(jié)果選擇藥物。一項(xiàng)納入了183例PA導(dǎo)致VAP患者的多中心研究顯示，使用聯(lián)合治療或者根據(jù)藥敏結(jié)果給予單藥治療在病死率、住院時(shí)間、感染復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[51]。因此，對(duì)于無(wú)顯著基礎(chǔ)疾病的患者建議選擇一種有抗PA活性且肺組織濃度高的藥物治療，無(wú)需聯(lián)合治療。對(duì)缺乏敏感抗菌藥物或敏感藥物肺組織濃度低的耐藥PA感染則需要聯(lián)合治療，應(yīng)根據(jù)可能的耐藥機(jī)制選擇藥物；如有條件則可根據(jù)聯(lián)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇藥物(表1)。3.合理應(yīng)用聯(lián)合抗菌治療：聯(lián)合抗菌治療主要用于危重癥或具有MDR?PA危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療，以及缺乏敏感治療藥物的耐藥PA(如DTR?PA)感染的目標(biāo)治療。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案有不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類(亞胺培南)聯(lián)合阿米卡星或異帕米星，對(duì)MDR?PA有4.0%的協(xié)同作用，46.0%的部分協(xié)同作用。β?內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類或氟喹諾酮類聯(lián)合后均可提高對(duì)PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對(duì)β?內(nèi)酰胺類的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA感染具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療間差治療方案，即提前1h應(yīng)用磷霉素，提高合并應(yīng)用的其他藥物對(duì)PA細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效。磷霉素與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用可減輕后者的耳毒性和腎毒性。14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。常用的聯(lián)合治療方案包括抗PAβ?內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或抗PA氟喹諾酮類，或抗PA氟喹諾酮類+氨基糖苷類。對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR?PA肺部感染，推薦以多黏菌素類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。感染類型經(jīng)經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)治目標(biāo)治療備注重癥非非重癥首選首選次次選HAP/VAPβ?內(nèi)酰胺類β?內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮類/氨基糖苷類β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南等)以上藥物單藥或聯(lián)合下列藥物中的一種：氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)；氨基星等)有CRPA或DTR?PA感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可聯(lián)合下列藥物：多黏菌素類(多黏菌素β?內(nèi)酰胺類；氟喹諾酮β?內(nèi)酰胺類；氟喹諾酮類 星、西他沙星)青霉素類(哌拉西林等)；第三、四代頭孢菌素 (頭孢他啶、頭孢吡肟等)；β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；氧頭孢烯類(拉氧頭孢、氟氧頭孢等)；氟喹諾酮類 (環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)合治療β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等)；頭孢菌素類 (頭孢他啶、頭孢吡肟等)；碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南等)中的一種：氟喹諾酮類 等)；氨基糖苷類(阿米根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定治根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定治療方案，優(yōu)先選擇肺組織濃度充分的藥物扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦±氟喹諾酮類/氨基糖苷類β?內(nèi)酰胺類±氟喹諾酮類/氨基糖苷類以多黏菌素類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療沙星/左氧氟沙星基礎(chǔ)的聯(lián)合治療多黏菌素類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療：+β?內(nèi)酰胺類/環(huán)丙沙星/磷霉素/碳青霉烯類或β?內(nèi)苷類/磷霉素苷類+環(huán)丙沙星/孢地爾1.具有PA危險(xiǎn)因素的CAP患者經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)需使用具有抗PA作用的抗菌藥物2.經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療方案應(yīng)能夠同時(shí)覆蓋肺炎鏈球菌菌感染，需結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果、患者具體情況選擇藥物2.通常不采用2種β?內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合治療3.氨基糖苷類藥物僅用于聯(lián)合治療4.吸入性抗菌藥物應(yīng)用于MDR?PA的目標(biāo)治療，主要為氨基糖苷類和多黏菌素類，通常應(yīng)在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用注：PA：銅綠假單胞菌；CAP：社區(qū)獲得性肺炎；HAP：醫(yī)院獲得性肺炎；VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；CRPA：碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌；DTR?PA：“難治”耐藥性銅綠假單胞菌；MDR?PA：多重耐藥銅綠假單胞菌4.耐藥PA感染的治療策略：對(duì)于CRPA或DTR?PA所致的肺部感染，若藥敏試驗(yàn)顯示其對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南?西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦等新型酶抑制劑復(fù)合制劑敏感，可作為一線選擇；二線治療可選擇頭孢地爾[20，52]。在上述藥物不可及或者不能耐受的情況下，可考慮使用以多黏菌素類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。治療耐藥菌感染的其他可嘗試的方法包括霧化吸入抗菌藥物、采取聯(lián)合抗菌方案或者β?內(nèi)酰胺類藥物延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間2~3h等治療策略。5.局部抗菌藥物的合理使用：不建議常規(guī)使用吸入性抗菌藥物治療PA肺炎，但對(duì)于MDR?PA所致感染，吸入性治療可能是靜脈治療的有效輔助方法，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA慢性感染、VAP和肺移植術(shù)后[4，53]。通常建議局部抗菌藥物應(yīng)在全身用藥的基礎(chǔ)上使用，吸入用抗菌藥物主要有氨基糖苷類(妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素)和多黏菌素類(多黏菌素E、多黏菌素B)，用法用量參見(jiàn)《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)》[53]。6.抗菌治療的療程：根據(jù)感染類型、初始治療反應(yīng)以及治療目標(biāo)，PA下呼吸道感染的抗菌治療療程建議如下。(1)PA急性下呼吸道感染：多為HAP/VAP，也有少數(shù)PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者無(wú)顯著基礎(chǔ)疾病、在治療初期(2~3d內(nèi))發(fā)熱等臨床狀況顯著改善、感染的PA為敏感菌株，療程為7~8d。若患者有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(如中性粒細(xì)胞減少)、合并血流感染、重癥HAP、初始治療效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌藥物，需要延長(zhǎng)療程至10~14d，甚至更長(zhǎng)時(shí)間[14]。PA所致慢阻肺急性加重的抗菌療程可參考PA肺炎。PA所致支擴(kuò)合并感染的抗菌療程尚無(wú)定論，建議為14d左右[31]。若致病分離株對(duì)氟喹諾酮類敏感且患者無(wú)胃腸道吸收問(wèn)題，待病情緩解后可根據(jù)藥敏檢測(cè)結(jié)果選擇環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成療程。值得注意的是，即使臨床治療有效氣道中仍可能存在PA定植。相較于病原菌根除，癥狀改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌藥物更為重要的指標(biāo)。(2)PA慢性下呼吸道感染：結(jié)構(gòu)性肺病(主要是支擴(kuò))合并PA持續(xù)感染，生物被膜在其中起著重要作用。長(zhǎng)療程口服大環(huán)內(nèi)酯抗菌藥物(14元環(huán)的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和15元環(huán)的阿奇霉素)或吸入具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物以獲得較高的局部藥物濃度是對(duì)抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法[54?57]。對(duì)于長(zhǎng)療程抗菌治療，臨床上應(yīng)根據(jù)具體病情結(jié)合治療目標(biāo)以及利弊選用[49]。①對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)PA感染的支擴(kuò)、CF等結(jié)構(gòu)性肺病患者建議實(shí)施積極的病原菌清除治療[31，49]，可采用長(zhǎng)療程的全身和(或)吸入抗菌治療。根據(jù)癥狀是否超過(guò)基線水平，起始2周分別推薦環(huán)丙沙星(500mg，2次/d)口服，或氨基糖苷類聯(lián)合抗PAβ?內(nèi)酰胺類靜脈給藥，繼以4~12周的妥布霉素或多黏菌素類吸入治療。②對(duì)于中重度支擴(kuò)每年急性加重≥3次的患者或者急性加重對(duì)患者健康影響較大時(shí)，為了減少急性加重，可在排除下呼吸道非結(jié)核分枝桿菌(NTM)感染后考慮長(zhǎng)程口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物(≥3個(gè)月，不超過(guò)1年)，或者吸入妥布霉素或多黏菌素類治療(表2)。 (四)綜合治療1.物理治療：(1)結(jié)構(gòu)性肺病合并PA慢性感染：氣道廓清技術(shù)(airwayclearancetechniques，ACT)有助于減輕咳痰等癥狀，改善部分肺功能指標(biāo)和生活質(zhì)量[58]，其中以主動(dòng)循環(huán)呼吸技術(shù)(activecyclingbreathingtechnique，ACBT)在國(guó)外應(yīng)用最為普遍[40，59]。結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，建議優(yōu)先選擇ACBT、用力呼氣技術(shù)、呼氣正壓技術(shù)、胸部叩擊振動(dòng)等效果明確、操作簡(jiǎn)便、易于學(xué)習(xí)掌握、不需專用裝置、方便居家進(jìn)行的氣道廓清技術(shù)；對(duì)于無(wú)體位引流禁忌者，可結(jié)合重力輔助體位引流以增強(qiáng)氣道廓清效果。在設(shè)計(jì)體位引流方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)胸部CT檢查確定感染病變的位置和范圍，以獲得最佳引流效果。對(duì)于上述理療效果不佳或不能接受的患者，可以根據(jù)實(shí)際條件選擇自然引流、高頻胸壁振蕩通氣、肺內(nèi)叩擊通氣等其他胸部理療技術(shù)。每次治療的時(shí)間應(yīng)控制在10~30min，治療頻次和療程應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化安排，并定期進(jìn)行療效評(píng)估。(2)PA肺炎：臥床的HAP/VAP患者應(yīng)定時(shí)翻身拍背，積極體位引流，防止誤吸并積極進(jìn)行呼吸功能鍛煉。對(duì)于氣道廓清能力較差、不能充分排痰，或常規(guī)體位引流或手法輔助排痰效果不佳的患者，可選用排痰機(jī)進(jìn)行高頻胸壁振蕩技術(shù)排痰，或直接經(jīng)鼻(口)或經(jīng)人工氣道予以刺激咳嗽及吸痰，必要時(shí)利用支氣管鏡進(jìn)行氣道管理[4]。結(jié)構(gòu)性肺病清除治療急性加重治療減少未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的治療備注支擴(kuò)合并PA感染慢阻肺急性加重合并PA感染感染首次分離出PA且病情進(jìn)展的支擴(kuò)患者建議行PA清除治療；根據(jù)癥狀是否超過(guò)基線水平，起始2周分別推薦環(huán)丙沙星 mg次/d)口服，或氨基糖苷類聯(lián)合β?內(nèi)酰胺類靜脈給藥，繼以4~12周的妥布霉素或多黏菌素類吸入治療無(wú)首次或新發(fā)現(xiàn)的PA感染，可選用吸入妥布霉素×28d；或吸入多黏菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合口服環(huán)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和藥物組織濃度，選用具有抗PA活性的抗菌藥物單藥或聯(lián)合治療門診患者：口服氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟、西他沙星)住院患者：抗PAβ?內(nèi)?；擒疹惖龋桓鶕?jù)耐藥程度和病情嚴(yán)重度選擇單藥或聯(lián)合治療根據(jù)患者病情嚴(yán)重度給予口服或靜脈抗菌藥物；耐藥菌感染患者建議聯(lián)合治療每年急性加重≥3次的支擴(kuò)患者：推薦長(zhǎng)期(≥3個(gè)月)口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類治療或吸入治療：妥布霉素(300mg/次，2次/d)×菌素E甲磺酸鈉(1MU/次，黏菌素B經(jīng)過(guò)充分支氣管擴(kuò)張劑和(或)吸入糖皮質(zhì)激素抗炎治療仍反復(fù)急性NTM定植或感染后可予以長(zhǎng)程大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療：阿奇霉素 g或紅霉素(250mg，2次/d)，持續(xù) 若根除治療失敗，形成PA慢性感染：推薦吸入妥布霉素300mg，2次/d×28d，間隔28d，持續(xù)6個(gè)月以上；或吸入氨曲南(賴氨酸鹽吸入劑)、多黏菌素E甲磺酸鈉，或硫酸多黏菌素B大環(huán)內(nèi)酯類小劑量長(zhǎng)程治療國(guó)內(nèi)由于抗菌藥物吸入劑型未正式上市，長(zhǎng)期抗菌藥物吸入療法仍需探索2.抗炎治療和免疫治療：在決定結(jié)構(gòu)性肺病合并PA慢性感染患者是否給予吸入或全身糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)審慎評(píng)估基礎(chǔ)疾病接受糖皮質(zhì)激素治療的必要性和治療后PA感染加重的風(fēng)險(xiǎn)。不建議支擴(kuò)患者常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素，除非患者有使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的其他指征[31，40，59]。其他抗炎策略在治療支擴(kuò)合并PA慢性感染方面的應(yīng)用價(jià)值尚缺乏充分的臨床證據(jù)，不宜常規(guī)臨床使用。慢阻肺全球創(chuàng)議(GOLD)推薦用于慢阻肺的抗炎治療藥物包括吸入糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯藥物(阿奇霉素或紅霉素)、黏液溶解劑和抗氧化劑等[60]，在反復(fù)發(fā)生PA肺炎或合并PA慢性感染的患者中，吸入糖皮質(zhì)激素會(huì)增加急性加重或肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)優(yōu)先考慮選擇大環(huán)內(nèi)酯藥物、PDE抑制劑等其他抗炎治療藥物[60]。對(duì)于PA導(dǎo)致的肺炎，目前還缺乏專門針對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的高質(zhì)量臨床研究。但是，在未專門限定肺炎致病菌的情況下，幾個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和薈萃分析結(jié)果提示合并膿毒癥休克或高炎癥反應(yīng)的重癥肺炎患者可能從全身糖皮質(zhì)激素治療中獲益[61?64]，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)、種類、劑量及療程，目前尚未達(dá)成共識(shí)，參照多