NRP-1靶向治療腫瘤的研究進(jìn)展綜述TOC\o"1-3"\u前言 摘要神經(jīng)纖毛蛋白-1（Neuropilin-1，NRP-1）是一種大小約為130～140kD的非酪氨酸激酶跨膜多功能糖蛋白，最初發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元軸突引導(dǎo)和胚胎血管生成中發(fā)揮作用?？勺鳛檩S突導(dǎo)向因子家族受體參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程，還可作為血管內(nèi)皮生長因子家族受體表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面，參與血管新生，在脊椎動物胚胎的神經(jīng)和心血管系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用。研究表明，NRP-1可表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，對腫瘤的發(fā)展起重要作用。NRP-1作為多功能受體調(diào)節(jié)包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維生長因子(bFGF)等多種生長因子在內(nèi)的多個(gè)信號通路，促進(jìn)多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。通過查閱文獻(xiàn)，闡述NRP-1的生物學(xué)特性，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，以及相關(guān)藥物的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：NRP-1；腫瘤；生物學(xué)特征；作用機(jī)制；研究進(jìn)展NRP-1與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展前言1987年，Takagi等通過免疫熒光染色方法從非洲爪蟾蝌蚪的神經(jīng)系統(tǒng)冰凍切片中首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖毛蛋白-1（Neuropilin-1，NRP-1）［1］。1995年，Kitsukawa等發(fā)現(xiàn)NRP-1過表達(dá)的嵌合小鼠會出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和四肢的異常［2］。1997年，NRP-1首次被鑒定為神經(jīng)導(dǎo)向因子Semaphorin3A（Sema3A）的共受體，與Plexins3A在神經(jīng)軸突的生長中發(fā)揮重要作用［3］。NRP-1在血管生成中的研究表明NRP-1過表達(dá)的小鼠會形成過多的血管尤其是毛細(xì)血管；而發(fā)生NRP-1缺失突變的小鼠在胚胎發(fā)育時(shí)會出現(xiàn)嚴(yán)重的血管發(fā)育缺陷，尤其是在神經(jīng)脈管、卵黃囊血管網(wǎng)狀組織、主動脈弓的發(fā)育中。這些發(fā)育缺陷最終導(dǎo)致小鼠在胚胎發(fā)育的第12.5～13.5天死亡［4］，這說明NRP-1在血管發(fā)育的過程中發(fā)揮了重要作用。Fantin等的研究證實(shí)，在血管生成過程中NRP-1有以獨(dú)立于血管內(nèi)皮細(xì)胞的方式促進(jìn)血管出芽時(shí)端細(xì)胞的功能［5］。血管內(nèi)皮生長因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是目前公認(rèn)的具有促血管生成作用最強(qiáng)的因子，在血管網(wǎng)的發(fā)育中發(fā)揮了最重要的作用，NRP-1與VEGF的相互關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn)。目前研究認(rèn)為NRP-1可作為VEGF165以及其他幾種與血管新生相關(guān)的VEGF家族成員的受體，以獨(dú)立或者依賴VEGFR-2的方式參與新生血管的生成及腫瘤的增殖和遷移。大量研究表明NRP-1在腫瘤細(xì)胞如急性髓性白血?。?］、前列腺癌、乳腺癌［7］、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等中廣泛表達(dá)，并與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［8］。此外，NRP-1還可與多種膜受體如c-met、整合素、轉(zhuǎn)化生長因子受體（Transforminggrowthfactorreceptor，TGFRs）等相互作用，共同調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。1.NRP-1的生物學(xué)特征NRP-1的基因定位于人類染色體10q12，基因全長112kb，其開放閱讀框由17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子組成。NRP-1是一個(gè)由923個(gè)氨基酸組成的非酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，在脊椎動物中的結(jié)構(gòu)高度保守，由一個(gè)860個(gè)氨基酸的胞外糖蛋白區(qū)、22個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)和一個(gè)40氨基酸的胞內(nèi)區(qū)組成。細(xì)胞外區(qū)有三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:兩個(gè)Cubilin同源(CUB)結(jié)構(gòu)域(a1/a2)、兩個(gè)Fv/Ⅷ結(jié)構(gòu)域(b1/b2)和meprin/a5蛋白/受體蛋白酪氨酸磷酸酶μ(MAM)結(jié)構(gòu)域(c)［9］，它們可以通過與不同的分子結(jié)合來介導(dǎo)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［10］。如Sema3A與NＲP-1的a1/a2/b1結(jié)構(gòu)域結(jié)合，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)165和肝素與b1/b2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而MAM結(jié)構(gòu)域(c)被認(rèn)為介導(dǎo)NＲP-1的二聚化［11］。單跨膜螺旋區(qū)介導(dǎo)NＲP-1二聚體連接胞外區(qū)至細(xì)胞內(nèi)區(qū)。NＲP-1的胞內(nèi)區(qū)缺少激酶序列，本身在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中不起作用。然而，其C末端含有一個(gè)被稱為SEA的三個(gè)氨基酸(Ser-Glu-Ala)序列，它可通過細(xì)胞內(nèi)PDZ結(jié)構(gòu)域(GIPC蛋白)與激酶結(jié)合［9］。因此盡管NＲP-1缺乏固有的催化活性，不能單獨(dú)發(fā)出信號，但其可調(diào)節(jié)許多細(xì)胞內(nèi)蛋白的信號傳導(dǎo)，包括磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EＲK)，p130Cas(Crk相關(guān)底物)，Src(Src原癌基因，非受體酪氨酸激酶)和p38絲裂原激活蛋白激酶以及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)信號通路等［12-13］。NＲP-1首先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn)［14］，在心臟和胎盤中高表達(dá)，在肺、肝、骨骼肌、腎臟和胰腺中中度表達(dá)，以及在骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，在成人大腦中低表達(dá)。后發(fā)現(xiàn)NＲP-1在腫瘤組織中廣泛表達(dá)，包括口腔鱗癌、胃癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌和惡性黑色素瘤等［15］。2.NRP-1的表達(dá)2.1在正常組織中的表達(dá)NRP-l基因表達(dá)廣泛，在胚胎發(fā)育過程中不僅可表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)中，在骨骼肌系統(tǒng)、肺、腎及腸上皮中也有表達(dá)；在成人則主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、角化細(xì)胞及胎盤、心、肺、肝、腎、胰腺等組織。Meyerson等發(fā)現(xiàn)NRP-1在正常骨髓中的紅系、B系祖細(xì)胞及漿細(xì)胞中可表達(dá)，而在髓系原始細(xì)胞及成熟B細(xì)胞中則未見表達(dá)；正常外周血中NRP-1在類漿樹突細(xì)胞可表達(dá)，但在淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、血小板、外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中則未見表達(dá)，單核細(xì)胞中NRP-1僅有極低水平的表達(dá)［16］。2.2在腫瘤組織的表達(dá)NRP-1可表達(dá)于急性髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤［17］、黑色素瘤中，而NRP-2則可在骨肉瘤、黑色素瘤、肺癌、腦腫瘤、結(jié)腸腫瘤［18］、胰腺腫瘤［19］、乳腺腫瘤［20］、髓性白血病、唾液腺樣囊性癌［21］、幼兒血管瘤［22］、卵巢癌和膀胱癌中表達(dá)。NRP-1不僅在腫瘤相關(guān)血管中表達(dá)，在多種人類腫瘤細(xì)胞中有也有著廣泛的表達(dá)，提示其在腫瘤進(jìn)展中的潛在作用。腫瘤細(xì)胞可表達(dá)一種或兩種NRP蛋白，通常是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的唯一VEGF受體，發(fā)揮生長因子受體的作用。2.3NRP-1表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制局部缺氧或缺血能夠刺激NRP-1的表達(dá)，其表達(dá)也受一些生長因子和炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，比如在胰腺癌細(xì)胞中白介素-6（interleukin-6，IL-6）可促進(jìn)NRP-1的表達(dá)；在血管內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）可上調(diào)NRP-1的表達(dá)，而在人近端小管細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）則對NRP-1的表達(dá)起抑制作用［23］。3.NRP-1在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制3.1在腫瘤血管新生中的作用血管生成對于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是必要環(huán)節(jié)，為腫瘤細(xì)胞帶來營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也帶走代謝廢物。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最主要的調(diào)節(jié)血管生成的因子，人類的VEGF單體包括五種亞型（121、145、165、189、206），是由8個(gè)外顯子選擇性剪切所形成的。其中，可與NRP-1發(fā)生相互作用的是VEGF165。Soker等研究發(fā)現(xiàn)，在豬的主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞上協(xié)同表達(dá)NRP-1和VEGFR-2，可使VEGF165與VEGFR-2的結(jié)合至少提高4倍［24］；Jubb等研究發(fā)現(xiàn)拮抗NRP-1對出生后小鼠氣管血管生成的抑制作用與抗VEGF效果相似［25］；Starzec等用抗VEGF抗體篩選突變的噬菌體文庫，得到一段含7個(gè)氨基酸的多肽ATWLPPR，能夠抑制VEGF165與NRP-1的結(jié)合，但不抑制VEGF165與VEGFR-2的結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤血管的生成和腫瘤生長均受到抑制［26］。這些研究均表明NRP-1可促進(jìn)VEGF165和VEGFR-2的結(jié)合及VEGFR-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以增加血管內(nèi)皮的趨化性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并最終促進(jìn)腫瘤組織中的血管生成。3.2在腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡中的作用NRP-1首次被鑒定為神經(jīng)導(dǎo)向因子Sema3A的共受體，與Plexins3A在神經(jīng)軸突的生長中發(fā)揮重要作用。Semaphorins是一個(gè)包括分泌蛋白和膜蛋白的大家族，在神經(jīng)發(fā)育中對軸突的導(dǎo)向、神經(jīng)纖維成束、細(xì)胞遷移以及成人神經(jīng)細(xì)胞的損傷修復(fù)起重要作用，根據(jù)序列相似性及結(jié)構(gòu)特征可以分為8類。膜型semas能直接與plexins結(jié)合，而分泌型semas需要與plexins和NRPs形成的復(fù)合物結(jié)合，以介導(dǎo)下級信號傳導(dǎo)。plexins除了在軸突導(dǎo)向中發(fā)揮重要作用，在多種腫瘤組織中也有表達(dá)，提示其在腫瘤形成中的作用，可通過激活Rho樣GTP酶傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，如Rnd1可傳導(dǎo)plexin-A1信號，Rac1可傳導(dǎo)plexin-B1信號。NIP的PDZ結(jié)構(gòu)域與NRPs和plexins的相互作用有關(guān)，可激活小分子GTP（gunasinetriphosphate）激酶蛋白，從而引起下游的生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管生成［23］（圖2）。Semaphorins經(jīng)常因等位基因缺失或啟動子甲基化而被滅活，在功能上已被視為腫瘤抑制基因，其在惡性腫瘤患者體內(nèi)通常是表達(dá)下調(diào)的或者發(fā)生突變，使VEGF/NRPs的相互作用得以放大。研究已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤包括肺癌甚至是卵巢癌中編碼Sema3B和Sema3F的3號染色體斷壁缺失3p21.3，并且在肺癌以及乳腺癌中也存在Semaphorin啟動子過度甲基化和多發(fā)突變現(xiàn)象［23］。VEGF165能夠誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤抗凋亡家族Bcl-2（Bcelllymphoma/leukemia-2）成員之一，髓細(xì)胞白血病-1（myeloidcellleukemia-1，Mcl-1）的mRNA的表達(dá)，通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)明確了NRP-1在VEGF165上調(diào)Mcl-1表達(dá)中的必要作用，這種作用是通過NRP-1與c-met的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，NRP-1能夠強(qiáng)化人膠質(zhì)瘤、胰腺癌中c-met活化［27-28］，這種VEGF165-NRP-1-c-met信號傳導(dǎo)在前列腺癌的Mcl-1上調(diào)中也發(fā)揮重要作用［29］。Li等應(yīng)用RNAi沉默NRP-1基因，能顯著抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡［30］。這些研究結(jié)果表明NRP-1不僅能促進(jìn)腫瘤血管新生，并且能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［31］，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。3.3在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用浸潤、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征，并且往往是腫瘤治療失敗的主要原因，嚴(yán)重影響腫瘤患者預(yù)后。NRP-1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-31和MDA-MB-435中表達(dá)較高，而非轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-453則無表達(dá)，并且轉(zhuǎn)染NRP-1基因后MDA-MB-453細(xì)胞株的耐缺氧能力明顯提高。應(yīng)用siRNA靶向NRP-1能顯著減少多種人類腫瘤如肝癌、急性髓性白血病和肺癌的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移［23］。整合素在細(xì)胞粘附、生存、遷移、侵襲及血管生成中有重要作用，這些對于腫瘤形成都至關(guān)重要，多種整合素與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。Fukasawa等發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌中NRP-1可與整合素-β1相互作用以促進(jìn)腫瘤生長和浸潤［32］。近期Yaqoob等發(fā)現(xiàn)NRP-1能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的一種稱為粘連蛋白纖維的組裝，并以獨(dú)立于整合素的方式增加腫瘤微環(huán)境基質(zhì)的柔韌性，促進(jìn)腫瘤的生長［33］。NRP-1可以以依賴或者獨(dú)立于VEGFR2的方式促進(jìn)黑色素瘤的遷移、侵襲，可能成為轉(zhuǎn)移性疾病的治療靶點(diǎn)［34］。4.NRP-1靶向治療腫瘤的研究進(jìn)展4.1小分子多肽類藥物多肽比較有代表性的是Jia等［35］基于VEGFA外顯子7和8的編碼域發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)特異性的NＲP拮抗劑EG3287，其可以抑制VEGF誘導(dǎo)的ECs中的酪氨酸磷酸化及其下游信號傳導(dǎo)。2019年Zou等［36］在這一基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)一種由截短組織因子(truncatedtissuefactor，tTF)和靶向肽EG3287組成的新型重組蛋白tTF-EG3287;tTF是一種潛在的適合腫瘤栓塞治療的血管干擾劑(VDAs)，其通過靶向肽EG3287結(jié)合到腫瘤血管的細(xì)胞表面，可選擇性地使得腫瘤血管中的血液凝固。因此tTF-EG3287具有令人滿意的NRP-1靶向能力和特異性促凝活性，為腫瘤栓塞治療和開發(fā)新的腫瘤靶點(diǎn)提供參考。iRGD是新近鑒定的一種多肽，可通過與NRP-1受體特異性結(jié)合而表現(xiàn)出腫瘤靶向和腫瘤穿透活性。iRGD肽遵循一個(gè)多步驟的腫瘤靶向過程:首先，通過與表達(dá)整合素αV(αVβ3和αVβ5)的細(xì)胞表面結(jié)合，它被蛋白酶水解以生成CＲGDK片段。然后，片段與NＲP-1結(jié)合并更深入地穿透腫瘤實(shí)質(zhì)［37］?；诖?，Huang等［38］構(gòu)建了一種功能性重組蛋白KLA-iRGD。KLA是一種可以破壞線粒體膜，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的肽;iRGD通過靶向作用可增強(qiáng)KLA在細(xì)胞死亡中的作用;KLA-iRGD通過激活受體NRP-1和隨后的內(nèi)化活動來增強(qiáng)KLA抑制腫瘤的作用;KLA-iRGD在胃腫瘤組織中擴(kuò)散迅速且廣泛，顯著減小腫瘤的大小和體積。這種修飾方法可使因腫瘤實(shí)質(zhì)滲透性差而導(dǎo)致的抗腫瘤藥物難以進(jìn)入腫瘤的問題得以解決。由于許多基于肽的NRP拮抗劑的低生物利用度等限制，它們基本上是“不可藥”的。設(shè)計(jì)和開發(fā)模仿其母肽的小分子來抑制生物系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用(PPI)是一種合理的方法［39］。Jarvis等［40］研發(fā)了第一個(gè)小分子NRP拮抗劑EG00229，其結(jié)構(gòu)來源于能保持EG3287活性的最小序列KPAＲ。同一個(gè)小組最近報(bào)道EG00229的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，產(chǎn)生一種新的化合物EG01377，具有顯著提高的抑制活性(IC50=0.6mM)，顯示出抗血管生成，抗遷移和抗腫瘤作用［41］。4.2可溶性NＲP-1類藥物可溶性NRP-1(sNRP-1)類藥物sNRP-1起天然配體陷阱的作用，在腫瘤治療中應(yīng)用sNRP-1作為誘騙受體已經(jīng)被多位學(xué)者研究。其可以抑制VEGF-A或其他生長因子與其特異性受體以及腫瘤或正常細(xì)胞表達(dá)的膜NRP-1的相互作用。比如sNRP-1降低了體外培養(yǎng)的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的侵襲力［42］，其過表達(dá)抑制了乳腺癌細(xì)胞的遷移［43］。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，sNRP-1在大鼠前列腺癌細(xì)胞的腫瘤中引起廣泛的出血、血管損傷和腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制小鼠粒細(xì)胞肉瘤(綠瘤)中的腫瘤血管生成和生長［44-45］。4.3小分子RNA類藥物致各種人類腫瘤模型中的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移形成顯著減少，例如肝細(xì)胞癌［46］。用特異性siRNA沉默NRP-1可削弱數(shù)種生長因子的活性［47］，并增加對化療藥物(如5-FU、紫杉醇)的敏感性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，給予針對NRP-1的siRNA可抑制肝癌小鼠模型的腫瘤血管生成和血管重塑［48］。microRNAs(miR)，非蛋白編碼RNA，是基因表達(dá)的調(diào)節(jié)者，也顯示出作為腫瘤生物標(biāo)記物和治療劑的前景。NRP-1已被證明是幾種microRNAs的靶標(biāo)，如miR-376a和miR-141，可調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。例如在胃癌中miＲ-9-5p可以直接與NRP-1的3'-非翻譯區(qū)(3'-UTＲ)結(jié)合，抑制NRP-1的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲?？傊@些發(fā)現(xiàn)使以microRNA為基礎(chǔ)的抗癌藥物的研發(fā)成為可能。4.4單克隆抗體類藥物Genetech先前已經(jīng)開發(fā)出針對NRP-1的單克隆抗體，具有針對NRP-1的CUB(A1A2)或凝血因子Ⅴ/Ⅷ(B1B2)結(jié)構(gòu)域的特異性，已被證明分別在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和動物模型中抑制VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和腫瘤形成［49］。此外，MNRP1685A，一種抗NRP-1的單克隆抗體，已被報(bào)道在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的效果，但當(dāng)與貝伐單抗和紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，其有效性受到明顯的蛋白尿和不良反應(yīng)的危害［50-51］。由于抗NRP-1單克隆抗體具有高特異性和強(qiáng)親和力等優(yōu)點(diǎn)，研究開發(fā)抗NRP-1抗體作為抗腫瘤藥物是當(dāng)前的熱點(diǎn)。結(jié)論NRP-1作為一種非酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，其胞內(nèi)區(qū)較短，不能獨(dú)立介導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，須與其他膜受體異二聚化實(shí)現(xiàn)NRP-1的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。NＲP-1高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，可與Semaphorins/Plexins、VEGFR、c-met、整合素、轉(zhuǎn)化生長因子受體（TGFRs）等相互作用，形成復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。目前，基于NRP-1研發(fā)的單克隆抗體藥物、小分子多肽類藥物、可溶性NRP-1類藥物、小分子RNA類等藥物都具有較好的腫瘤細(xì)胞生長和血管生成抑制作用，已經(jīng)取得一定成效，這給眾多各類型的癌癥患者帶來新的希望。由于NＲP-1可與很多信號分子相互影響，它在癌癥中的作用可能因腫瘤類型、癌細(xì)胞的遺傳組成和微環(huán)境背景而異，這其中很多機(jī)制值得進(jìn)一步探索。隨著其作用效應(yīng)和機(jī)制的逐漸明確，NRP-1有望成為一個(gè)新的腫瘤治療靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1]TakagiS,TsujiT,AmagaiT,etal.SpecificcellsurfacelabelsinthevisualcentersofXenopuslaevistadpoleidentifiedusingmonoclonalantibodies[J].DevBiol,1987,122(1):90-100.doi:10.1016/0012-1606(87)90335-6.[2]KitsukawaT,ShimonoA,KawakamiA,etal.Overexpressionofamembraneprotein,neuropilin,inchimericm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