夜間哮喘的診治進(jìn)展南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸內(nèi)科張德平概

述支氣管哮喘是一種以氣道反應(yīng)性增高和可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥，其胸悶、氣喘、咳嗽等癥狀常在夜間或

清晨加重。據(jù)統(tǒng)計，因哮喘而在夜間或清晨睡眠期間死亡者約占所有哮喘死亡病例的70%。概

述夜間哮喘（nocturnalasthma）是指夜發(fā)生或加重的哮喘，若夜間峰值呼氣流速（PEFR）下降大于15%，至少每周有一次因哮喘而醒來，即可診斷為夜間哮喘。夜間哮喘的主要原因在于夜間氣道阻塞增加。超過80%的哮喘病人有過夜間哮喘發(fā)作。概

述

夜間哮喘病人往往在白天幾乎無任何不適，或僅有輕度胸悶或咳嗽，但在夜間卻有明顯的哮喘發(fā)作或癥狀明顯加重，因而許多學(xué)者認(rèn)為本病是一種特殊類型的哮喘。

但也有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，夜間哮喘是哮喘未能控制的一個標(biāo)志，是哮喘的一種更為嚴(yán)重的形式，并非為特殊類型的哮喘，應(yīng)用“夜間哮喘”這一術(shù)語會出現(xiàn)誤導(dǎo)，提出應(yīng)將其改為

“伴有夜間癥狀的哮喘”。夜間哮喘的發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制（一）自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性改變支氣管平滑肌的神經(jīng)支配：膽堿能神經(jīng)（迷走神經(jīng)）—支氣管平滑肌收縮非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)（NANC）系統(tǒng)—支氣管平滑肌舒張研究發(fā)現(xiàn)：哮喘病人睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力明顯增高；

應(yīng)用膽堿能受體阻滯劑能明顯減輕夜間哮喘病人的氣道狹窄；哮喘病人NANC支氣管擴(kuò)張活性在清晨明顯受到抑制。發(fā)病機(jī)制

由于膽堿能神經(jīng)的支氣管收縮作用增加而

NANC的支氣管舒張作用的減低，在哮喘病人睡眠過程中，神經(jīng)性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮，促使氣道狹窄和夜間哮喘的發(fā)作。

但心肺移植病人已失去神經(jīng)支配，其氣道管徑的晝夜節(jié)律卻依然存在，表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)僅對夜間哮喘的發(fā)生起部分作用。發(fā)病機(jī)制（二）腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變：

腎上腺皮質(zhì)激素對氣道炎癥的控制和肺功能的恢復(fù)有重要作用。

哮喘病人或非哮喘病人血清皮質(zhì)醇均在清晨8時達(dá)峰值而在夜間約0時最低；哮喘病人夜間血清皮質(zhì)醇下降更明顯，且其親和力也明顯下降。夜間皮質(zhì)醇水平的降低與哮喘發(fā)作有關(guān)。夜間給哮喘病人靜脈滴注激素并不能防止肺功能下降發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制（三）腎上腺素的節(jié)律性改變：

人體的腎上腺素水平呈日周期變化，下午4時達(dá)到峰值，凌晨4時降到谷值。

哮喘和非哮喘病人都有腎上腺素水平的日周期節(jié)律改變。

有夜間哮喘的病人注入生理劑量的腎上腺素可以減少但不能完全消除其夜間PEFR的降低。

腎上腺素能松弛氣道平滑肌，抑制致敏的肥大細(xì)胞釋放組胺和其它介質(zhì)，因而循環(huán)腎上腺素的減少可能促進(jìn)夜間哮喘的發(fā)作。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制

哮喘病人可因腎上腺素對氣道平滑肌上β2受體的內(nèi)源性刺激減少而產(chǎn)生支氣管收縮。

研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人外周血白細(xì)胞β腎上腺素能受體密度降低。

哮喘病人血漿環(huán)磷酸腺苷（cAMP）呈現(xiàn)24小

時大幅度的節(jié)律性變化，下午4時達(dá)最高水平，凌晨4時最低，這種變化可能反映腎上腺素介

導(dǎo)的組織腺苷環(huán)化酶的激活。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制（四）氣道炎癥：夜間哮喘可能是夜間氣道炎癥加劇的結(jié)果。夜間哮喘病人外周血與支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性陽離子蛋白、白三烯B4（LTB4）在凌晨4時明顯增多，尿白三烯E4在夜間也明顯增加，而不伴有夜間癥狀的哮喘病人則無這種變化。

下午4時和凌晨4時測試支氣管反應(yīng)性顯示凌晨

4時支氣管反應(yīng)性明顯升高。血漿組胺也在凌晨4時達(dá)峰值。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制夜間氣道炎癥增加確實是夜間哮喘的重要因素。夜間哮喘可能是在氣道炎癥基礎(chǔ)上，內(nèi)源性的生理節(jié)律變化通過改變氣道粘膜中的炎癥細(xì)胞數(shù)及其介質(zhì)的釋放和氣道平滑肌與血管的敏感性，從而在炎癥過程中起更重要的作用。發(fā)病機(jī)制（五）睡眠：

睡眠是夜間氣道狹窄的重要刺激因素，正常人和哮喘病人在睡眠過程中都會出現(xiàn)氣道狹窄。

哮喘病人肺功能呈24小時的周期變化，約在下午4時達(dá)高峰，凌晨4時降到最低，這種肺功能改變在夜間哮喘病人相當(dāng)明顯，峰-谷值變化可達(dá)50%，在非哮喘病人雖也可有24小時周期變化，但峰-谷值變化僅約5%~8%。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制

當(dāng)哮喘病人整夜保持清醒狀態(tài)時，氣道狹窄的程度明顯減低；

但有的哮喘病人在被剝奪夜間睡眠時夜間氣道狹窄持續(xù)存在，因此認(rèn)為睡眠不是引起氣道狹窄的全部原因。

研究還發(fā)現(xiàn)夜間睡眠白天工作者，PEFR在早晨醒來時最低，而白天睡眠晚上工作者，

PEFR在傍晚醒來時最低，表明睡眠可能與生理節(jié)律同步而對夜間肺功能降低有明顯影響。發(fā)病機(jī)制

夜間哮喘常發(fā)生在快動眼睡眠期（REM），而很少發(fā)生在Ⅲ、Ⅳ期（深睡期）。

睡眠的體位可能與夜間哮喘也有一定關(guān)系，仰臥位時PEFR和第一秒用力呼氣容積（FEV1）降低更為明顯。

打鼾聲音響亮的哮喘病人因打鼾的直接原因而出現(xiàn)整夜的氣道狹窄。夜間嚴(yán)重的打鼾和呼吸暫停對口咽部、聲門或喉部受體的反復(fù)刺激可啟動神經(jīng)反射弧，引起支氣管狹窄，也可能因低氧通過刺激頸動脈體引起支氣管收縮反射。發(fā)病機(jī)制（六）胃食管返流（GER）：

胃食管返流是指胃內(nèi)容物通過食管下端括約肌頻繁地逆流到食管內(nèi)所引起的一系列臨床征候群。

大量研究顯示胃食管返流是夜間哮喘的重要原因之一。

約3/4的哮喘病人有胃食管返流，其中40%的病人有返流性食管炎，明顯高于非夜間哮喘病人

對伴有GER者給予藥物或手術(shù)治療后，其夜間哮喘的癥狀也明顯好轉(zhuǎn)或得到控制。發(fā)病機(jī)制胃食管返流的根本原因是食管下端平滑肌張力（LESP）下降。

許多因素可導(dǎo)致LESP降低：（1）臥位或睡眠時食管蠕動功能降低，清除返流物時間延長；（2）長期吸煙、飲酒及食用高脂肪食物或咖啡等；（3）應(yīng)用的平喘藥物，如β2受體激動劑、茶堿類藥物、膽堿能受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑及皮質(zhì)激素等。

胃食管返流時返流到食管中段的酸性胃內(nèi)容物可刺激食管中下段粘膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性引起支氣管痙攣，少量返流物被誤吸入呼吸道，也可直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起支氣管痙攣。發(fā)病機(jī)制（七）過敏因素：

過敏因素可能在部分夜間哮喘病人的發(fā)作中起重要作用，特別是白天接觸變應(yīng)原后引起的夜間遲發(fā)性哮喘反應(yīng)（LAR），這種反應(yīng)常在接觸變應(yīng)原后3~8小時發(fā)生，因而白天接觸的過敏原很可能導(dǎo)致夜間哮喘發(fā)作或加重。

但過敏因素可能只是部分夜間哮喘的原因，大部分夜間哮喘病人并無明確的白天接觸過敏原史。發(fā)病機(jī)制（八）其它：夜間睡眠時體溫的下降或冷空氣的刺激；夜間氣道纖毛運動減弱和氣道清除率降低致使呼吸道分泌物增多和積聚；合并慢性鼻竇炎和/或鼻后孔流涕時，由于分泌物的吸入直接刺激或反射性加重哮喘，或因用口呼吸加重哮喘。不規(guī)則用藥使凌晨血藥濃度降低等。夜間哮喘的處理治

療夜間哮喘治療的基本原則就是將其看作為哮喘未能合適控制的標(biāo)志；治療的目標(biāo)必定仍然是在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑前最大限度地預(yù)防其發(fā)作。治

療（一）糖皮質(zhì)激素：

夜間哮喘的本質(zhì)仍然是氣道的慢性炎癥，因此夜間哮喘的首要治療措施仍然是控制氣道的炎癥，最主要的治療是給予吸入或口服糖皮質(zhì)激素。

雖然多數(shù)哮喘病人白天規(guī)律應(yīng)用激素能較好地控制夜間哮喘的發(fā)作，但是仍有一部分病人得不到滿意控制。治

療

在上午8時、下午3時及晚上8時給予單劑量的強(qiáng)的松50mg，并與安慰劑對照；

結(jié)果下午3時給藥可明顯減少次日清晨4時的氣道炎癥細(xì)胞、外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1的

下降，同時晚8時的FEV1和外周血嗜酸細(xì)胞計數(shù)也改善，而早晨8時或晚8時給藥對減輕夜間

FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異；

認(rèn)為夜間哮喘病人在夜間哮喘癥狀出現(xiàn)之前，炎癥細(xì)胞即開始向氣道逐漸浸潤，致使在清晨

4時左右FEV1顯著下降而出現(xiàn)哮喘發(fā)作。治

療治

療治

療發(fā)病機(jī)制（P：安慰劑，S：皮質(zhì)醇）3PM給予單劑量強(qiáng)的松后4AM時BAL細(xì)胞學(xué)治

療

吸入可用布地奈德（普米克，BUD）或二丙酸倍氯米松（必可酮，BDP）每日200~1000μg（重癥病人可達(dá)1600~2000μg），或丙酸氟地卡松（輔舒酮，F(xiàn)P），用量約為BDP的一半，每日1~2次。

口服可用強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，每日30~40mg，分1~2次口服，起效后逐漸減量?？诜o藥應(yīng)在下午3~5時，以達(dá)到最大療效。治

療（二）長效β2受體激動劑：

長效β2受體激動劑由于其側(cè)鏈的親脂性與β2受體緊密結(jié)合，藥物消除減慢，其作用時間可持續(xù)12小時以上，因而有助于夜間哮喘的控制。

大量臨床研究證實，應(yīng)用長效β2受體激動劑可有效控制或減輕病人的夜間哮喘發(fā)作，顯著改善病人晨起時的PEFR，改善病人的睡眠質(zhì)量。治

療

長效β2受體激動劑除了支氣管舒張作用外，還有較強(qiáng)的肥大細(xì)胞膜保護(hù)作用，能抑制人體肥大細(xì)胞釋放組織胺、白三烯等炎性介質(zhì)，并可抑制氣道內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的局部浸潤和白介素、腫瘤壞死因子（TNFα）等的釋放，具有一定的抗炎作用，但一般認(rèn)為其抗炎作用較弱，應(yīng)當(dāng)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。

目前常用的長效制劑包括福莫特羅（formoterol，每吸入12~24μg，bid）、沙美特羅（salmeterol，每次入50~100μg，bid）、班布特羅（bambuterol，每次服10~20mg，qd）等。治

療（三）茶堿類藥物：

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維持病人24小時茶堿濃度相對穩(wěn)定，其效果并不優(yōu)于在適當(dāng)時間保持血藥濃度的峰值和谷值。

已證實一日一次給藥使睡眠時達(dá)峰值約15mg/而白天谷值為7~8mg/L較一日兩次給予茶堿使治療血藥濃度穩(wěn)定在11~14mg/L更有效。

因為白天不用藥肺功能仍處于最佳狀態(tài)，要達(dá)到一定程度的支氣管擴(kuò)張并不需要很高的血藥濃度，而要改善夜間降低的肺功能，的確要依賴一個較高的血漿茶堿濃度。治

療

常用茶堿的緩釋制劑（如葆樂輝）可明顯緩解夜間哮喘癥狀，改善睡眠質(zhì)量，且較少出現(xiàn)副作用。

長效制劑應(yīng)在下午6時給藥，10~12小時后（約凌晨4時）達(dá)峰濃度。緩釋茶堿的臨床療效與長效β2受體激動劑接近

選擇緩釋茶堿應(yīng)注意個體化原則，使其血藥物濃度維持在最佳范圍之內(nèi)（目前認(rèn)為以

5~15mg/L為佳）。治

療

（四）抗膽堿能藥物（膽堿能受體拮抗劑）：哮喘病人往往有膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，特別是夜間哮喘病人由于睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力的節(jié)律性增強(qiáng)。

抗膽堿能藥物通過與乙酰膽堿競爭M受體發(fā)揮抗膽堿能作用，使迷走神經(jīng)張力降低，夜間哮喘得到有效控制。

目前臨床應(yīng)用的膽堿能受體拮抗劑主要為異丙托溴胺（愛全樂），每次吸入40~80mg（可達(dá)

160mg），每日3~4次。新藥溴化泰烏托品作

用時間可達(dá)24小時，對控制夜間哮喘更有效。治

療（五）其它藥物：1、酮替酚：能抑制肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞合成和釋放白三烯等炎性介質(zhì)，并可抑制炎性介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)β受體的下調(diào)作用，每次1~2mg，每晚1片，對夜間哮喘的防治有一定的作用；2、色甘酸鈉和奈多克米：效果有限。治

療

3、白三烯（LT）受體拮抗劑：白三烯是花生四烯酸在5-脂氧合酶作用下的代謝產(chǎn)物，為引起支氣管平滑肌痙攣、氣道變應(yīng)性炎癥和氣道高反應(yīng)性的主要炎性介質(zhì)，包括LTD4、LDC4、LTE4，其作用是組胺的1000倍，且作用時間

更長，其拮抗劑對夜間哮喘的治療有較好的作用。

常用孟魯司特（順爾寧），選擇性拮抗LTD4，每次10mg，每日1次；扎魯司特（安可來），拮抗LTD4、LDC4、LTE4，每次20mg，每日2次；治

療（六）消除誘因：

1、對胃食管返流者抬高床頭，避免睡前進(jìn)食晚餐避免過飽和進(jìn)食刺激性食物，給予促胃腸動力藥（胃復(fù)安、嗎丁啉、西沙比利等）加速胃排空，并能增加食管下端括約肌壓力，而制酸劑（西米替丁或雷尼替丁、奧美拉唑、次碳酸鉍等）效果不肯定。

2、白天避免接觸有關(guān)過敏原，以免夜間發(fā)生遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。治

療

（3）避免接觸室內(nèi)存在的過敏原，如避免養(yǎng)貓或狗、避免室內(nèi)養(yǎng)花、避免鋪地毯、避免使用羽絨制品等，保持室內(nèi)空氣溫暖和濕潤；（4）合并慢性鼻竇炎的治療；

（5）對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）者可給予持續(xù)氣道