第五章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子一、概述1、組織相容性抗原：指代表個(gè)體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱(chēng)移植抗原。組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng)

引起較弱和緩慢排斥反應(yīng)

2、主要組織相容性復(fù)合體：majorhistocompatibilitycomplex,MHC——指編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群，這些基因位于同一染色體。第一節(jié)：人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體小鼠MHC—H-2復(fù)合體

人類(lèi)MHC—HLA

指編碼HLA的基因(即HLA基因復(fù)合體)指人類(lèi)白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)，即人類(lèi)主要組織相容性抗原ClassIIClassIIIClassI第6號(hào)染色體HLA的基因長(zhǎng)度約為3600kb，有224個(gè)基因座一、HLA復(fù)合體的定位、結(jié)構(gòu)及分類(lèi)一著絲點(diǎn)(一)經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因及其表達(dá)產(chǎn)物

1、經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因

經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：HLA-A、-B、-C----HLA-Ia基因。

經(jīng)典HLA-II類(lèi)基因：HLA-DR、-DP、-DQ

編碼產(chǎn)物直接參與抗原提呈并決定個(gè)體組織相容性。2、HLA分子(1)HLA-I類(lèi)分子由HLA-I類(lèi)基因B、C、A三個(gè)基因座位編碼。①編碼基因②HLA-I類(lèi)分子結(jié)構(gòu)③HLA-I類(lèi)分子分布廣泛分布于各種有核細(xì)胞的表面由一條

鏈和一條

鏈組成，

鏈的N端胞外區(qū)分為

1、

2、

3三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)，其中

1、

2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，與處理后的抗原肽結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合體。a2a3a1b2m抗原結(jié)合糟15號(hào)染色體

(2)HLA-II類(lèi)分子①編碼基因:②HLA-II類(lèi)分子結(jié)構(gòu)由一條

鏈和一條

鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有

1、

2和

1、

2兩個(gè)功能區(qū)，由

1與

1共同形成抗原結(jié)合槽。由HLA-DP、DQ、DR三個(gè)基因座位編碼?？乖岢始?xì)胞(如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)及活化的T細(xì)胞等③HLA-II類(lèi)分子分布

HLA-II類(lèi)分子結(jié)構(gòu)MHC-IIb1b2a1a2肽結(jié)合單位(二)HLA復(fù)合體的其他基因HLA

I類(lèi)基因區(qū)的其他基因也稱(chēng)HLAIb基因，包括HLA-E,-F,-G以及MIC等。2.

HLA

II類(lèi)基因區(qū)的其他基因非經(jīng)典HLA

II類(lèi)基因（HLA-DM,-DO）,抗原加工提呈相關(guān)基因（TAP，LMP,TAP相關(guān)蛋白基因）。3.

HLA

III類(lèi)基因區(qū)的基因炎癥相關(guān)基因（TNF基因家族，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子基因，熱休克蛋白），血清補(bǔ)體成分編碼基因，免疫無(wú)關(guān)基因。多基因性(polygenic)

二、HLA復(fù)合體多態(tài)性及其它遺傳特征多態(tài)性(polymorphism)多樣性(diversity)

多基因性(polygenic)----即在同一個(gè)體中，HLA復(fù)合體在基因座數(shù)量上的多樣性。

多態(tài)性(polymorphism)----群體中，各基因座位等位基因(及其產(chǎn)物)在數(shù)量構(gòu)成上的多樣性,即指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因(allele)。

多態(tài)性的定義：在一個(gè)隨機(jī)婚配群體中，染色體上同一個(gè)基因座具有兩個(gè)以上等位基因，即可能編碼兩種以上產(chǎn)物，且變異型在群體中的基因頻率大于1%.（一）MHC(HLA)多態(tài)性多態(tài)性形成的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（1）復(fù)等位基因（2）多基因性（3）共顯性2.多態(tài)性發(fā)生的機(jī)制及生物學(xué)意義HLA多態(tài)性的形成涉及基因突變、基因重組等機(jī)制導(dǎo)致的變異，繼而通過(guò)自然選擇，將不斷產(chǎn)生的大量變異以等位基因的形式保留下來(lái)。若某一新出現(xiàn)的HLA等位基因產(chǎn)物有助于提呈特定抗原肽，且其介導(dǎo)的效應(yīng)有利于個(gè)體存活，則攜帶該等位基因的個(gè)體將有較多機(jī)會(huì)將其傳遞給后代，從而使新等位基因在群體中得以積累，形成HLA多態(tài)性庫(kù)的組成成分之一。1、造就了人群對(duì)病原微生物(疾病)易感性的不同的個(gè)體，體現(xiàn)了人類(lèi)強(qiáng)大的生命力，亦是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。

2、HLA高度多態(tài)性也給臨床上選擇組織型別合適的移植物供者造成很大困難。HLA多態(tài)性生物學(xué)意義HLA的基因長(zhǎng)度約為3600kb，有224個(gè)基因座HLA-I類(lèi)基因、HLA-II類(lèi)基因、HLA-III類(lèi)基因HLA-II類(lèi)基因HLA-III類(lèi)基因HLA-I類(lèi)基因（二）HLA復(fù)合體的其它遺傳特點(diǎn)1.多基因性(polygenic)

2、單體型遺傳方式HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單體型，HLA基因在同一條染色體上的組合稱(chēng)為單體型(haplotype)。A1A2B8B35單體型A1/B8A2/B35HLA復(fù)合體的其它遺傳特點(diǎn)二倍體(diploid)人類(lèi)的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來(lái)自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×cdA2B35A2B40A1B8A10B16A1B8A2B35A2B40A10B16adbdcbca1234ab3、連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率(frequency)是指群體中某一等位基因的數(shù)目占該座位所有等位基因數(shù)目總和的比例。如果不同基因座上的兩個(gè)復(fù)等位基因同時(shí)出現(xiàn)于個(gè)體中的計(jì)算頻率和實(shí)際分布不一致，則認(rèn)為兩者之間存在連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%7%9%=0.0063=0.63%7%緊密連鎖HLA復(fù)合體的其它遺傳特點(diǎn)一、MHC分子的調(diào)控調(diào)控機(jī)制（1）順式作用元件（2）反式作用因子2.影響HLA分子表達(dá)的因素（1）組織細(xì)胞的不同分化階段（2）某些疾病（3）某些生物活性物質(zhì)（4）細(xì)胞因子第二節(jié)MHC分子的調(diào)控和抗原肽的相互作用

1、MHC分子抗原結(jié)合槽的特點(diǎn)MHCI、II類(lèi)分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽?！領(lǐng)類(lèi)分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為8~10個(gè)氨基酸殘基?！領(lǐng)I類(lèi)分子凹槽兩端開(kāi)放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化較大，為13~17個(gè)氨基酸殘基甚至更多。二、抗原肽-MHC分子復(fù)合物（pMHC）MHCI類(lèi)分子MHCII類(lèi)分子抗原肽：8~10aa抗原肽：13~17aa2、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)

錨定殘基----被提呈的抗原肽往往攜帶兩個(gè)或兩個(gè)以上專(zhuān)司與MHC凹槽相結(jié)合的氨基酸殘基，這就是錨定殘基。

NH2抗原肽凹槽錨定位(錨定殘基)MHC-II分子C00H錨定位----MHC分子凹槽中容納錨定殘基的位置形成小袋，抗原肽與MHC分子小袋相互作用的特定位點(diǎn)稱(chēng)為錨定位。能夠和同一類(lèi)MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。P1P2P3P6P7P9P4P5P8NH3＋COO－同一HLA分子所接納的抗原肽有顯示相互作用特點(diǎn)的共同基序(consensusmotif)。共同基序如HLA-A*0201有兩個(gè)錨定位，第二位為L(zhǎng)/M(亮氨酸/甲硫氨酸)，第九位為L(zhǎng)/V(亮氨酸/纈氨酸)，X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V(X代表任意氨基酸)為其共同基序。

HLA-A*02013、抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)

1、MHC與抗原肽結(jié)合具有相對(duì)選擇性特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選擇性結(jié)合抗原肽，即具有一定的專(zhuān)一性。

2、MHC與抗原肽結(jié)合具有包容性MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一的關(guān)系，而是一種類(lèi)型的MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段，這就是包容性。

同一抗原肽可被不同的MHC分子所識(shí)別遞呈。同一抗原不同表位可被不同的MHC分子所識(shí)別遞呈。第三節(jié)、MHC分子的功能及臨床意義參與抗原的處理和遞呈；2.參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制；3.約束免疫細(xì)胞相互作用；4.參與免疫調(diào)節(jié)；5.參與免疫細(xì)胞發(fā)育，成熟及中樞性自身耐受的建立過(guò)程；6.調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和CTL胞毒作用。一、MHC分子的功能二、HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系（一）HLA與疾病的相關(guān)性HLA與疾病關(guān)聯(lián)的定義兩個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)并呈現(xiàn)非隨機(jī)分布，稱(chēng)為關(guān)聯(lián)。

特定疾病與某種HLA型別的相關(guān)性可通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)性（relativeriskRR）來(lái)評(píng)估：

P+

C-

RR=————

P-

C+

P+

為具有某種抗原的病人數(shù)

C-為不帶此抗原的對(duì)照組人數(shù)

P-為不帶此抗原的病人數(shù)

C+為具有此抗原的對(duì)照組人數(shù)RR=1兩者無(wú)關(guān)聯(lián)RR＞1兩者有關(guān)聯(lián)RR值越大患病的危險(xiǎn)性大。RR＜1對(duì)某病有低抵抗力。關(guān)聯(lián)通常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法判斷，例如漢族人群69%~97%的AS患者HLA-B27+，而正常人B27抗原陽(yáng)性?xún)H5%~7%。R.R=87.4晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者1.分子模擬學(xué)說(shuō)：HLA抗原與病原物質(zhì)相似—交叉反應(yīng)。2.受體學(xué)說(shuō)：HLA分子作為致病微生物的受體。3.免疫應(yīng)答基因?qū)W說(shuō)：某些HLA分子具有較強(qiáng)的遞呈自身抗原的能力，呈遞外源或自身的致病抗原肽。

4.連鎖不平衡：HLA基因與自身免疫病的基因連鎖不平衡。HLA與疾病關(guān)聯(lián)原理的學(xué)說(shuō)HLAⅠ類(lèi)抗原表達(dá)異常：已發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞HLA-I類(lèi)抗原表達(dá)缺失或密度降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。HLAⅡ類(lèi)抗原表達(dá)異常：器官特異性自身免疫性疾病靶細(xì)胞可異常表達(dá)HLA-Ⅱ類(lèi)抗原。甲狀腺上皮細(xì)胞、原發(fā)膽管硬化患者的膽管上皮細(xì)胞、I型糖尿病患者的胰島

-細(xì)胞。（二）HLA表達(dá)異常與疾病：表5-6（三）HLA與其他免疫病理和生理過(guò)程的關(guān)系：HLA與器官移植根據(jù)HLA基因遺傳的基本狀態(tài)，只有在遺傳物質(zhì)完全相同的情況下，才能任意進(jìn)行器官移植。否則成功與否將決定于供體與受體之間HLA抗原相符程度。腎移植HLA重要性依此為：HLA-DR、B和A。骨髓移植中要求選擇