甲狀腺癌根治術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素d預(yù)防低鈣血癥有效性的mea分析

隨著環(huán)境的變化和診斷技術(shù)的提高，甲狀腺癌患者逐漸增多，現(xiàn)在是最常見的內(nèi)側(cè)腫瘤。甲狀腺癌根治術(shù)作為治療甲狀腺癌的基本術(shù)式,在臨床上也得到了廣泛應(yīng)用,然而術(shù)后低鈣血癥的高發(fā)生率成為困擾外科手術(shù)醫(yī)生的一個(gè)難題,文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率為1.6%~50%。有研究表明術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率與是否行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、甲狀旁腺自體移植術(shù)、腫瘤惡性程度、腫瘤大小、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等都有關(guān)系。盡管大多數(shù)低鈣血癥都屬自限性且癥狀輕微,但是低鈣血癥會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增高患者再次住院率,且術(shù)后難以通過早期檢測(cè)患者血清鈣水平來判斷哪些患者可能會(huì)發(fā)展為低鈣血癥,所以早期預(yù)防就顯得極為重要。目前最常用的預(yù)防措施是術(shù)后口服鈣劑和維生素D,然而口服維生素D是否能降低患者低鈣血癥發(fā)生率目前仍存在爭(zhēng)議。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要是評(píng)估患者甲狀腺癌根治術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D治療與單純服用鈣劑治療的有效性,從而為臨床醫(yī)師預(yù)防術(shù)后低鈣血癥提供決策支持。1數(shù)據(jù)和方法1.1檢索相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966-2012年)、EMBASE(1980-2012年)、Cochrane圖書館(1991-2012年)、WebofScience(1980-2012年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978-2012年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1982-2012年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989-2012年)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1979-2012年);手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞:甲狀腺癌、甲狀腺腫瘤、維生素D、鈣。英文檢索詞:thyroidcancer;adenoma,thyroid;thyroidadenoma;cancerofthethyroid;cancer,thyroid;thyroidcancer;carcinoma,thyroid;thyroidcarcinoma;neoplasms,thyroid;thyroidneoplasm;neoplasm,thyroid;thyroidtumor;cancerofthyroid;vitaminD;calcium。1.2甲狀旁腺癌研究類型:國內(nèi)、外對(duì)于甲狀腺癌根治術(shù)后使用鈣劑和維生素D預(yù)防低鈣血癥的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無論是否采用分配隱藏或盲法。語種限制為中、英文。研究對(duì)象:(1)臨床上確診為甲狀腺癌須行甲狀腺癌根治術(shù)的患者,既往無甲狀腺或頸部手術(shù)史,無放射治療史。(2)排除伴有甲狀旁腺疾病、術(shù)前患有低鈣血癥、慢性腎衰的患者,全身檢查無明顯手術(shù)禁忌證。(3)排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。干預(yù)措施:干預(yù)措施分別為維生素D+鈣劑vs.鈣劑,維生素D+鈣劑vs.非干預(yù)組,鈣劑vs.非干預(yù)組。結(jié)局指標(biāo):(1)術(shù)后血清鈣水平;(2)術(shù)后甲狀旁腺激素水平;(3)低血鈣發(fā)生率;(4)需靜脈補(bǔ)鈣人數(shù);(5)出現(xiàn)臨床癥狀。1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別由2名評(píng)價(jià)人員通過閱讀題目、摘要、全文,嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),意見不一致時(shí)通過討論解決或請(qǐng)第三方協(xié)助商議是否納入。提取的資料包括研究干預(yù)措施、所采用的方法及可能存在的偏倚、雜志名稱、第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究對(duì)象的基線特征、結(jié)局指標(biāo)等。由2名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),缺乏的數(shù)據(jù)通過與作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。1.4a分配算法根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量,主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)隨機(jī)分配的方法;(2)分配隱藏情況;(3)有無采用盲法;(4)數(shù)據(jù)的完整性;(5)有無選擇性報(bào)告結(jié)果;(6)有無其他偏倚。若評(píng)估為“l(fā)owrisk”表示為偏倚低風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估為“highrisk”表示為偏倚高風(fēng)險(xiǎn),“unclearrisk”表示為文獻(xiàn)未提供足夠的信息進(jìn)行偏倚評(píng)估。1.5森林圖顯示的異質(zhì)性采用RevMan5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)作為效應(yīng)量,連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardizedmeandifference,SMD)作為效應(yīng)量,兩者均給出95%可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)。通過森林圖顯示的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果的P值判斷納入的研究是否存在異質(zhì)性,根據(jù)I2來判斷異質(zhì)性的大小。如果異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.1、I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;如果異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1、I2>50%),對(duì)異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析,采用敏感性分析,若不能解釋異質(zhì)性存在的原因,而這些研究有臨床同質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。2結(jié)果2.1納入文獻(xiàn)的篩選結(jié)果初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)323篇,通過閱讀題目、摘要及全文,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除275篇文獻(xiàn),剩余48篇通過進(jìn)一步閱讀全文,最終納入4篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,共納入459例患者。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了鈣劑聯(lián)合維生素D組、單純服用鈣劑組、非干預(yù)組三組的比較,1篇文獻(xiàn)報(bào)道了鈣劑聯(lián)合維生素D組與單純服用鈣劑組的比較,1篇文獻(xiàn)報(bào)道鈣劑聯(lián)合維生素D組與非干預(yù)組的比較。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本情況和基線特征見表1。2.2兩組基線資料比較4個(gè)納入的研究均未提及具體的隨機(jī)方法,均未描述是否采用盲法和分配隱藏。有1個(gè)研究指出在試驗(yàn)過程中有2人失訪,判斷為“highrisk”;有2個(gè)研究報(bào)道有部分病例采用甲狀腺根治術(shù)合并頸部淋巴結(jié)清掃術(shù),合并數(shù)據(jù)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn),判斷為“highrisk”;所有研究均指出兩組基線情況相似。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。2.3統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果2.3.1組患者血清鈣水平比較服用鈣劑聯(lián)合維生素D組與單純服用鈣劑組、非干預(yù)組相比在術(shù)后早期即可明顯提高血清鈣水平,術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月后三組患者血清鈣水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用鈣劑組與不服用任何口服藥物組相比在術(shù)后早期可以提高血清鈣的水平,但在術(shù)后7天效果開始下降,見表2。各組均未報(bào)道有高鈣血癥的發(fā)生。2.3.2甲狀旁腺激素的變化術(shù)后1~7天,服用鈣劑聯(lián)合維生素D組與鈣劑組、非干預(yù)組相比,三組患者的甲狀旁腺激素水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,服用維生素D不會(huì)影響患者甲狀旁腺激素的分泌。服用鈣劑組與非干預(yù)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,服用鈣劑組會(huì)在一定程度上降低甲狀旁腺激素的分泌,見表3。2.3.3兩組患者臨床癥狀發(fā)生率比較術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與非干預(yù)組相比,兩組患者低血鈣臨床癥狀發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23,95%CI(0.09,0.56),P=0.001],聯(lián)合治療組可以降低患者出現(xiàn)臨床癥狀的幾率。術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與單純服用鈣劑組相比,兩組患者臨床癥狀發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.45,95%CI(0.11,1.86),P=0.27]。術(shù)后口服鈣劑組與非干預(yù)組相比,兩組患者臨床癥狀發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.42,95%CI(0.11,1.64),P=0.21],見圖3。逐一剔除文獻(xiàn)中質(zhì)量較差的研究,進(jìn)行敏感性分析,結(jié)論較剔除前沒有變化。2.3.4兩組患者的靜脈充填的人數(shù)比較表1術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與非干預(yù)組相比,兩組患者需靜脈補(bǔ)鈣的人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.15,95%CI(0.03,0.80),P=0.03]。術(shù)后口服鈣劑組與非干預(yù)組相比,兩組患者需靜脈補(bǔ)鈣的人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.24,95%CI(0.06,0.91),P=0.04],見圖4。逐一剔除文獻(xiàn)中質(zhì)量較差的研究,進(jìn)行敏感性分析,結(jié)論較剔除前沒有變化。2.3.5計(jì)算c.0.126%5.術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與非干預(yù)組相比,聯(lián)合治療組可以降低患者低鈣血癥發(fā)生率[RR=0.32,95%CI(0.17,0.59),P=0.0003]。術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與單純服用鈣劑組相比,兩組患者低鈣血癥發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.68,95%CI(0.34,1.36),P=0.28]。術(shù)后口服鈣劑組與非干預(yù)組相比,兩組患者低鈣血癥發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.84,95%CI(0.54,1.32),P=0.45],見圖5。3術(shù)后患者的血清鈣水平低鈣血癥是甲狀腺癌根治術(shù)最常見的并發(fā)癥。甲狀腺癌根治術(shù)過程中,甲狀旁腺組織誤切或由于不當(dāng)牽拉、血供中斷、暴露時(shí)間過長(zhǎng)等因素都可導(dǎo)致甲狀旁腺損傷,繼而引起血鈣降低。盡管低鈣血癥患者大多數(shù)沒有臨床癥狀且持續(xù)時(shí)間較短,但很大程度上增加了患者的治療費(fèi)用和心理負(fù)擔(dān)。目前通過檢測(cè)患者術(shù)后血清鈣和甲狀旁腺激素水平來預(yù)測(cè)低鈣血癥發(fā)生率并不準(zhǔn)確且患者需要反復(fù)抽血化驗(yàn),這就需要尋找一條可靠的預(yù)防措施,使患者在手術(shù)后早期即可出院。有研究顯示患者血清鈣通常在術(shù)后48~72h處于最低水平,7天后血清鈣恢復(fù)到正常,低血鈣的臨床癥狀通常在術(shù)后24~48h表現(xiàn)出來。一些學(xué)者認(rèn)為如果患者在術(shù)后72h臨床癥狀表現(xiàn)輕微不需要靜脈補(bǔ)充鈣劑,則以后患者也不需要補(bǔ)充鈣劑治療,所以在術(shù)后能否及早恢復(fù)患者的血清鈣水平就顯得極為重要。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示:術(shù)后服用鈣劑聯(lián)合維生素D組與單純服用鈣劑組和非干預(yù)組相比在術(shù)后早期即可明顯提高血清鈣水平,減少術(shù)后患者低鈣血癥的發(fā)生率[RR=0.32,95%CI(0.17,0.59),P=0.0003],患者沒有出現(xiàn)高鈣血癥的報(bào)道。服用鈣劑聯(lián)合維生素D組與鈣劑組、非干預(yù)組相比,三組患者的甲狀旁腺激素水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管有些研究顯示口服維生素D可能會(huì)抑制甲狀旁腺功能,從而影響甲狀旁腺激素分泌,但本研究顯示口服維生素D不會(huì)抑制患者甲狀旁腺激素分泌,Docimo等的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。單純服用鈣劑在一定程度上會(huì)引起患者甲狀旁腺激素分泌減少,可能與服用鈣劑后血鈣升高、反饋性調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌有關(guān)。低鈣血癥患者可出現(xiàn)面部、口周或肢端麻木感,重者可出現(xiàn)手足抽搐,甚至累及心肌,出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭或心肌梗死表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后口服鈣劑聯(lián)合維生素D組與非干預(yù)組相比,聯(lián)合治療組可以減少患者出現(xiàn)臨床癥狀的幾率[RR=0.23,95%CI(0.09,0.56),P=0.001],聯(lián)合治療組與單純服用鈣劑組[RR=0.45,95%CI(0.11,1.86),P=0.27]、單純服用鈣劑組與非干預(yù)組[RR=0.42,95%CI(0.11,1.64),P=0.21]之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后早期服用鈣劑聯(lián)合維生素D[RR=0.15,95%CI(0.03,0.80),P=0.03]和單純服用鈣劑[RR=0.24,95%CI(0.06,0.91),P=0.04]都可以減少患者需要靜脈補(bǔ)鈣劑的幾率。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示甲狀腺癌根治術(shù)后早期服用鈣劑和維生素D能很好地預(yù)防患者低鈣血癥的發(fā)生和臨床癥狀的出現(xiàn),減少患者需要靜脈補(bǔ)鈣劑的幾率。4隨機(jī)方法結(jié)果本研究的局限性主要包括:(1)納入的文獻(xiàn)較少且文獻(xiàn)質(zhì)量不高,均沒有提及具體隨機(jī)方法,也未提及盲法和分配隱藏情況;(2)各研究間受試人數(shù)相差比較大;(3)各研究間沒有統(tǒng)一測(cè)量指標(biāo),與原