10/8/2021第1頁/共34頁藥理學藥理學32.胰島素及降血糖藥第一節(jié) 胰島素及口服降血糖藥胰島素(Insulin)Sir

Frederick

Grant

Banting10/8/2021第2頁/共34頁1965年9月17日，首次在中國人工合成胰島素。這也是世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進了生命科學的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代10/8/2021第3頁/共34頁來源10/8/2021第4頁/共34頁豬、牛胰腺提取人基因在大腸桿菌表達，其純化產(chǎn)品與人Insulin無區(qū)別，也稱為人Insulin用蘇氨酸取代豬Insulin第30位的丙氨酸獲得人Insulin豬、牛Insu1in化學結(jié)構(gòu)相似，僅個別氨基酸不同，豬Insulin與人的Insulin較接近，過敏性較少10/8/2021體內(nèi)過程特點：1.po無效，須注射給藥主要在肝腎被水解滅活有中、長效制劑(均為混懸液)，不能iv(作用時間見表)第5頁/共34頁藥理作用10/8/2021第6頁/共34頁1.對代謝的影響降低血糖:

加速葡萄糖的氧化和酵解；促進糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。能促進脂肪合成并抑制其分解：

減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。2.其他可加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時應(yīng)予充分注意。10/8/2021第7頁/共34頁臨床應(yīng)用10/8/2021第8頁/共34頁治療I型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于:10/8/2021第9頁/共34頁I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能 控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者,如酮癥酸 中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng) 傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。不良反應(yīng)10/8/2021第10頁/共34頁1.過敏反應(yīng)可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦2.低血糖癥損傷及死亡。胰島素抵抗

可分兩型:急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應(yīng)激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多慢性型:臨床指每日需用Ins

2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性。第二節(jié) 口服降糖藥10/8/2021第11頁/共34頁

包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、

α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑

瑞格列奈等。發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。一、磺酰脲類10/8/2021第12頁/共34頁作用1、對胰島直接作用促進胰島β細胞釋放Insulin：β細胞顆?！?、胰島Insulin↓、胰島β細胞增生血漿Insulin↑↑胰島β細胞對Glucose的敏感度血漿Glucose越高→釋放Insulin↑越多磺酰脲類促進胰島素釋放機制10/8/2021第13頁/共34頁2.外周組織中Insulin受體的作用10/8/2021第14頁/共34頁↑外周組織Insulin受體數(shù)目，并使其敏感性↑抑制Insulin所引起的受體數(shù)目↓3.↑Glucose轉(zhuǎn)運蛋白+Glucose進入胞內(nèi)被代謝應(yīng)用10/8/2021第15頁/共34頁–有一定胰島功能的非Insulin依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者–對Insulin耐受者–近年來已試用與Insulin聯(lián)合治療而加強療效不良反應(yīng)10/8/2021第16頁/共34頁發(fā)生率：第一代藥(3～6%)>第二代藥(2～4%)1、低血糖：較Insulin少見，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對光過敏5、粒細胞↓、血小板↓、溶血性貧血等藥物相互作用10/8/2021第17頁/共34頁↓SU與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等↓SU在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素藥物相互作用：10/8/2021第18頁/共34頁3．↓SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥二、雙胍類10/8/2021第19頁/共34頁甲福明（Metformine）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍）機制10/8/2021第20頁/共34頁對正常人無降血糖作用，對糖尿病人有降血糖作用：↑Insulin的作用，（↑Insulin與其受體結(jié)合能力等）↓Glucose從腸胃道的吸收

3．↑周圍組織對Glucose的攝取

4．↓糖原異生5．↓血漿高血糖素應(yīng)用：10/8/2021第21頁/共34頁輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：食欲↓、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多國家已停用，國內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報導不多三、α-葡萄糖苷酶抑制劑10/8/2021第22頁/共34頁阿卡波糖

是從放線菌（Actinoplanes

utahensis）培養(yǎng)液中分離得到對人體小腸中α糖苷酶強烈的抑制作用

α糖苷酶是位于小腸黏膜細胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）

所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴隨的胰島素分泌，改善過度的胰島素反應(yīng)，使血糖控制在良好狀態(tài)。應(yīng)用：

在以單獨飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。不良反應(yīng)以胃腸癥狀為主10/8/2021第23頁/共34頁四、胰島素增敏劑10/8/2021第24頁/共34頁噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功

能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。噻唑烷二酮類：羅格列酮（文迪雅）10/8/2021第25頁/共34頁【藥理作用】改善胰島素抵抗、降低高血糖。改善脂肪代謝紊亂。對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。改善胰島B細胞功能。選擇性激活過氧化物酶體增殖活動受體γ（PPARγ）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成,它們在細胞對胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運和利用以及脂代謝過程。主要用于NIDDM。

直接對胰島素抵抗進行治療，可能有助于延緩疾病的進展和β細胞功能衰竭10/8/2021第26頁/共34頁【不良反應(yīng)】有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。10/8/2021第27頁/共34頁五、其它10/8/2021第28頁/共34頁瑞格列奈（repaglinide，諾和龍）

瑞格列奈是第一個用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過與胰島β細胞膜上一種種蛋白質(zhì)

結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細胞膜去極化，導致細胞外鈣離子通過電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細胞，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激胰島素分泌。

瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持續(xù)時間短，主要刺激餐時胰島素分泌，因此可以餐時服用。能有效地刺激胰島素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。

主要用于通過飲食、運動及其它藥物控制不佳的2型糖尿病患者，它可以單獨使用，也可與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用。其用藥原則為“進餐服藥，不進餐不服藥”。10/8/2021第29頁/共34頁第二節(jié) 口服降糖藥10/8/2021第30頁/共34頁

包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、

α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑

瑞格列奈等。發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。應(yīng)用10/8/2021第31頁/共34頁–有一定胰島功能的非Insulin依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者–對Insulin耐受者–近年來已試用與Insulin聯(lián)合治療而加強療效藥物相互作用：10/8/2021第32頁/共34頁3．↓SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥應(yīng)用：10/8/2021第33頁/共34頁輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者不良反應(yīng)：