MilanSmid,MD,PhDTutorial:QualityofPharmaceuticalIngredients,TBmedicines,Beijing,31March,2010抗結(jié)核藥生物等效性的展現(xiàn)雖然藥物可能在相同濃度和劑型中含有相同的有效成分，但是到達(dá)組織后由于藥物的差別其活性部分的釋放和汲取會(huì)有不同。療效也將不同。體外實(shí)驗(yàn)可以供應(yīng)有價(jià)值的信息，但是這些信息對(duì)于指導(dǎo)產(chǎn)品的生物利用度或治療療效來(lái)講不是十分牢靠。這些原理同樣適用于TB藥物。生物等效參照試驗(yàn)相同藥物產(chǎn)品可能的差別藥物顆粒大小,..輔料制造方法設(shè)備制造場(chǎng)所批量….證明生物等效=治療等效（值）(注:一般的,相同的溶解規(guī)范)生物等效的演示說(shuō)明PD討論臨床討論體外試驗(yàn)生物等效討論

唯一特殊!或

試驗(yàn)產(chǎn)品的一般要求藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）批量試驗(yàn)批量商業(yè)批量不少于100000組或者工業(yè)批量的10%(高于任何一個(gè)都可以)所討論產(chǎn)品(T和R)的內(nèi)容上的差別要求最好不超過(guò)5%增強(qiáng)檢測(cè)兩種產(chǎn)品之間差別的最大分析敏感性針對(duì)所選擇的TB藥物PQ推舉的參照產(chǎn)品/prequal/info_applicants/BE/Comparators-TB2010-2February.pdf市場(chǎng)選擇從管理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋C(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)管理的市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)信息需求商標(biāo),經(jīng)銷(xiāo)商的發(fā)票,出貨,牢靠性聲明劑量等價(jià)固定劑量化合產(chǎn)物相應(yīng)的單一組件參照試驗(yàn)也是合理的參照產(chǎn)品對(duì)基于BCS的生物豁免應(yīng)用的適應(yīng)性其他的參照必須經(jīng)過(guò)證明。建議詢問(wèn)世界衛(wèi)生組織（WHO）TBcomparators/1TBcomparators/2TBcomparators/3TBcomparators/4生物等效討論設(shè)計(jì)單次劑量?jī)蓚€(gè)階段交叉健康志愿受試者WHO可以供應(yīng)計(jì)劃設(shè)計(jì)的建議正在籌備TB藥物的生物等效性試驗(yàn)的特殊指導(dǎo)分析方法FDA工業(yè)指導(dǎo)生物分析方法驗(yàn)證,2001年5月ICH工業(yè)指導(dǎo)分析方法的驗(yàn)證:定義和術(shù)語(yǔ),1995年6月分析程序的驗(yàn)證:方法學(xué),1996年11月生物等效討論的質(zhì)量

優(yōu)良臨床試驗(yàn)規(guī)范(GCP)是涉及受試人的試驗(yàn)有關(guān)的設(shè)計(jì),指導(dǎo),記錄和報(bào)告試驗(yàn)的國(guó)際倫理和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)的依從能保證參加試驗(yàn)的受試者的權(quán)利、平安和福利得到保護(hù)；保證符合GCP所來(lái)源的赫爾辛基宣言，并保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)牢靠的。BTIF

生物等效試驗(yàn)信息形式/prequal供申請(qǐng)者參考的信息仿制藥，附錄：陳述生物等效性試驗(yàn)的信息BTIF

BioequivalenceTrialInformationForm生物豁免的可能性生物豁免應(yīng)用的一般注意事項(xiàng)/prequal/info_applicants/BE/BW_general_2009February.pdf“多來(lái)源(仿制藥)藥劑:建立互換性的注冊(cè)要求指導(dǎo)原則”。參見(jiàn):世界衛(wèi)生組織專(zhuān)家委員會(huì)藥物制備規(guī)范第四十報(bào)告。世界衛(wèi)生組織，日內(nèi)瓦。WHO技術(shù)報(bào)告組,No.937,2006,附件7./trs/WHO_TRS_937_eng.pdfFDA–工業(yè)指導(dǎo):“依據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，含有肯定活性部分/有效成分的準(zhǔn)時(shí)釋放固體口服劑型的體內(nèi)生物-等價(jià)討論的免除”(2000)EU-指導(dǎo):“生物利用度和生物等效的調(diào)查討論指導(dǎo)原則的注解”CPMP/EWP/QWP/1401/98;5.1段TB藥物生物豁免/1生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)-基于生物豁免的申請(qǐng):抗結(jié)核藥物/prequal/info_applicants/BE/BW_TB_2009February.pdf具備生物豁免應(yīng)用資格:可能僅在特殊情況下的生物豁免乙胺丁醇(BCS3),異煙肼(BCS3/1),吡嗪酰胺(BCS3/1)左氧氟沙星(BCS1),氧氟沙星(BCS1)TB藥物生物豁免/2僅針對(duì)單一組成成分可接受的最高濃度:乙胺丁醇400mg異煙肼

300mg吡嗪酰胺酶400mg有些輔料作為參照試驗(yàn)產(chǎn)品成分的數(shù)量要和參照產(chǎn)品的數(shù)量格外類(lèi)似依據(jù)SUPAC(Scale-UpandPostapprovalChanges,USFDA)指導(dǎo)原則，‘格外類(lèi)似’被定義為每‘第一水平變化’除非和參照中的重量相同，否則應(yīng)避開(kāi)使用乳糖和其他的‘還原糖’TB藥物生物豁免/3試驗(yàn)產(chǎn)品和參照產(chǎn)品的體外分解在15分鐘內(nèi)至少要達(dá)到85%。如果分解屬性類(lèi)似且試驗(yàn)產(chǎn)品的組成與參照格外類(lèi)似，在30分鐘內(nèi)達(dá)到至少85%的溶出度也是可以接受的。不接受利福平產(chǎn)品的生物豁免BCS2級(jí)有疑問(wèn)的理化性質(zhì)推舉的參照必須是合適的在15分鐘和30分鐘內(nèi)溶出度至少要分別達(dá)到85%生物豁免中不合適的參照在BE討論中可能可以接受基于BCS的生物豁免申請(qǐng)表

如果申請(qǐng)者尋求免除基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)的生物等效性討論，該設(shè)計(jì)的申請(qǐng)表是用來(lái)促進(jìn)申請(qǐng)者與WHO的藥物資格預(yù)審項(xiàng)目之間的信息交換的。

更多信息，請(qǐng)討