病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第六章脂代謝紊亂1

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第1頁(yè)教學(xué)大綱掌握:高脂血癥、低脂血癥、混合型高脂血癥概念;高脂蛋白血癥發(fā)生機(jī)制及對(duì)機(jī)體影響。熟悉:脂代謝紊亂分型；高脂蛋白血癥病因及影響原因。理解:脂蛋白組成、分類(lèi)和功能；脂蛋白正常代謝；低脂蛋白血癥病因、發(fā)生機(jī)制及對(duì)機(jī)體影響；高脂蛋白血癥、低脂蛋白血癥防治。第2頁(yè)脂質(zhì)：脂肪酸和醇生成酯及衍生物甘油三酯磷脂膽固醇第3頁(yè)第4頁(yè)第5頁(yè)第6頁(yè)7第一節(jié)概述

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第7頁(yè)8一、脂蛋白組成、分類(lèi)和功能

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第8頁(yè)血漿脂蛋白第9頁(yè)組成★★★★★第10頁(yè)分類(lèi)乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）11

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)密度顆粒第11頁(yè)CMVLDLLDLHDL密度﹤0.950.95-1.0061.006-1.0631.063-1.210組成特點(diǎn)含TG最多，占80%-95%含TG50%-70%含膽固醇及其酯最多含蛋白質(zhì)最多,50%生理功能轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝外源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝內(nèi)源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝Ch（肝→肝外）逆向轉(zhuǎn)運(yùn)Ch（肝外→肝）血漿脂蛋白功能第12頁(yè)13二、脂蛋白正常代謝

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第13頁(yè)（一）脂蛋白代謝有關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中蛋白質(zhì)，起到結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)作用而被命名。14

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)載脂蛋白（apolipoprotein，apo）第14頁(yè)載脂蛋白類(lèi)型種類(lèi)：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoE

15

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第15頁(yè)載脂蛋白功能第16頁(yè)CMVLDLLDLHDL密度﹤0.950.95-1.0061.006-1.0631.063-1.210組成特點(diǎn)含TG最多，占80%-95%含TG50%-70%含膽固醇及其酯最多含蛋白質(zhì)最多,50%載脂蛋白組成apoB48、AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、EapoB100、E、CⅠ、CⅡ、CⅢapoB100apoAⅠ、AⅡapoCⅡ激活LPL，催化CM和VLDL水解被LDL受體識(shí)別激活LCAT,催化CE生成載脂蛋白功能第17頁(yè)其他有關(guān)蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）CETP

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

HDL

VLDL、LDL

PLTP磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MTP微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白18

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)CE第18頁(yè)（二）脂蛋白代謝有關(guān)受體和酶有關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）：識(shí)別和結(jié)合含apoB、apoE脂蛋白殘粒和LDL.apoE受體清道夫受體（scavengerreceptor，SR）：識(shí)別ox-LDL19

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第19頁(yè)（二）脂蛋白代謝有關(guān)受體和酶有關(guān)酶：脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAR）：膽固醇合成限速酶20

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第20頁(yè)（三）脂蛋白代謝途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)21

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第21頁(yè)22VLDLIDLLDLCⅡCECⅡAⅠAⅠLPLLPL第22頁(yè)23三、脂代謝紊亂分型

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第23頁(yè)（一）高脂血癥我國(guó)一般以成人空腹12至14小時(shí)血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥標(biāo)準(zhǔn)。24

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)由于血脂在血中以脂蛋白形式存在和運(yùn)輸，因此，高脂血癥也體現(xiàn)為高脂蛋白血癥。第24頁(yè)（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性高脂蛋白血癥；繼發(fā)性高脂蛋白血癥。2.表型分型按多種血漿脂蛋白升高程度不一樣而進(jìn)行分型，目前多采取1970年世界衛(wèi)生組織修訂分類(lèi)系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。25

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第25頁(yè)表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn)26

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相稱(chēng)于簡(jiǎn)易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥第26頁(yè)（一）高脂蛋白血癥3.簡(jiǎn)易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相稱(chēng)于WHO分型Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相稱(chēng)于WHO分型Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相稱(chēng)于WHO分型Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。27

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第27頁(yè)（二）低脂血癥目前對(duì)低脂血癥沒(méi)有統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般以為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義判斷標(biāo)準(zhǔn)。低脂血癥體現(xiàn)為低脂蛋白血癥28

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第28頁(yè)（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第29頁(yè)30第二節(jié)高脂蛋白血癥

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)熟悉：病因與影響原因掌握：發(fā)病機(jī)制和對(duì)機(jī)體影響第30頁(yè)一、病因及影響原因第31頁(yè)LDLR基因異常：配體apoB100、E

LPL基因異常apoB100基因異常apoE基因異常其他32

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)1.遺傳性原因最主要內(nèi)在原因第32頁(yè)血液血液血液VLDLLDL受體第33頁(yè)血液血液血液VLDL第34頁(yè)3.疾病糖尿病腎病綜合征甲狀腺功能減退癥35

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)2.營(yíng)養(yǎng)性原因：最主要外在原因高膽固醇、飽和脂肪酸、高糖飲食第35頁(yè)4.其他：不健康生活方式酗酒：減少LPL活性缺乏運(yùn)動(dòng)：36

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)病因及影響原因第36頁(yè)發(fā)病機(jī)制脂質(zhì)起源↑分解代謝↓血脂↑內(nèi)源性脂質(zhì)合成↑外源性脂質(zhì)攝入↑脂質(zhì)分解代謝↓高脂血癥第37頁(yè)引發(fā)嚴(yán)重高膽固醇血癥單基因突變38

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡(jiǎn)要發(fā)病機(jī)制第38頁(yè)（一）外源性脂質(zhì)或其他有關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第39頁(yè)1.飲食脂質(zhì)含量高甘油三酯攝入↑脂質(zhì)攝入↑膽固醇攝入↑小腸CM合成↑肝臟游離脂酸↑肝cellLDLR體現(xiàn)↓合成VLDL↑血膽固醇↑第40頁(yè)（一）外源性脂質(zhì)或其他有關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高：肝內(nèi)HMGCoA還原酶活性↑、LDLR活性↓血膽固醇↑41

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第41頁(yè)（一）外源性脂質(zhì)或其他有關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加：ABCG5、ABCG8基因突變,造成血中谷固醇、膽固醇升高。42

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第42頁(yè)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成主要部位，肝臟脂蛋白合成增加機(jī)制主要包括：（1）攝取高糖、高飽和脂肪酸膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；同步甘油三酯合成也增加。（2）血液中胰島素增多時(shí)，能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶體現(xiàn)增加，膽固醇合成增加；43

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第43頁(yè)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加（3）肥胖或胰島素抵抗等原因造成脂肪動(dòng)員時(shí)，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。44

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第44頁(yè)脂質(zhì)分解代謝障礙第45頁(yè)1.CM和VLDL分解代謝異常第46頁(yè)血液血液血液VLDL第47頁(yè)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL分解代謝異常

（1）LPL活性減少或不能體現(xiàn)正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ體現(xiàn)減少或功能異常：LPL不能被充足激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；48

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第48頁(yè)血液血液血液VLDL第49頁(yè)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體結(jié)協(xié)力差，使得具有apoE脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。50

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第50頁(yè)2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體體現(xiàn)或活性減少：高膽固醇、飽和脂肪酸飲食51

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第51頁(yè)血液血液血液VLDL第52頁(yè)2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體體現(xiàn)或活性減少：高膽固醇、飽和脂肪酸飲食53

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第53頁(yè)LDLR基因突變類(lèi)型與脂代謝特點(diǎn)54

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)突變類(lèi)型特點(diǎn)Ⅰ型突變細(xì)胞膜上無(wú)LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體修飾，細(xì)胞膜上LDLR顯著減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用第54頁(yè)3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)主要蛋白有：LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白基因突變常造成膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。55

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第55頁(yè)膽固醇膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)第56頁(yè)3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)主要蛋白有：LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白基因突變常造成膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。57

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第57頁(yè)58三、對(duì)機(jī)體影響

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第58頁(yè)（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是指在多種危險(xiǎn)原因作用下，血管內(nèi)膜構(gòu)造或功能受損，造成通透性發(fā)生變化，血脂異常沉積到血管壁為主要特性漸進(jìn)性病理過(guò)程，伴隨有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，中膜平滑肌細(xì)胞遷移增殖，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最后形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化病變中脂質(zhì)主要是膽固醇和膽固醇酯。

59

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第59頁(yè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化60

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化第60頁(yè)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)原因分類(lèi)61

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)可控危險(xiǎn)原因不可控危險(xiǎn)原因不合理飲食構(gòu)造遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康生活方式年紀(jì)

吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、心理應(yīng)激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

第61頁(yè)（一）動(dòng)脈粥樣硬化第62頁(yè)63

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化第63頁(yè)（一）動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）細(xì)胞外脂質(zhì)核體積相對(duì)小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多膠原成份和較多平滑肌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞較少。64

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第64頁(yè)（一）動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）具有偏心性、相對(duì)體積大且質(zhì)軟脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細(xì)胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量新生血管。65

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第65頁(yè)（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷原因外發(fā)生肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積為主要特性臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎有關(guān)肝硬化。肝臟中沉積脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。66

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第66頁(yè)（二）非酒精性脂肪性肝病67

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第67頁(yè)（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過(guò)多或機(jī)體代謝異常而造成體內(nèi)脂質(zhì)沉積過(guò)多，造成以體重過(guò)度增加為主要特性并也許引發(fā)人體一系列病理、生理變化一種狀態(tài)。肥胖時(shí)脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。68

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第68頁(yè)（四）對(duì)大腦影響高脂蛋白血癥也許通過(guò)兩種機(jī)制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來(lái)不能通過(guò)血腦屏障血脂進(jìn)入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過(guò)血腦屏障且脂質(zhì)合成必須成份（如不飽和脂肪酸）進(jìn)入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。69

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第69頁(yè)（五）腎臟高脂血癥對(duì)腎臟損傷體現(xiàn)在2個(gè)方面：腎動(dòng)脈粥樣硬化病變和腎小球損傷。70

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)腎臟細(xì)動(dòng)脈硬化第70頁(yè)71四、防治病理生理基礎(chǔ)

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