產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究資料申報(bào)模板目

錄3.2.P.2產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究（一致性評(píng)價(jià)）/產(chǎn)品開發(fā)（仿制藥）........................21概述....................................................................................................................22原研制劑上市歷史、參比制劑選擇依據(jù).....................................................22.參比制劑研究...................................................................................................33.已上市產(chǎn)品初步評(píng)價(jià)（針對(duì)一致性評(píng)價(jià)品種，仿制藥品種不需要）..54.開發(fā)目標(biāo)............................................................................................................83.2.P.2.1處方組成............................................................................................................113.2.P.2.1.1原料藥...............................................................................................113.2.P.2.1.2輔料...................................................................................................263.2.P.2.2制劑的再研發(fā)（適用于處方、工藝有改變的一致性評(píng)價(jià)品種）/制劑研究（適用于仿制藥品種）............................................................................................................................................281.處方初步擬定.................................................................................................282.工藝初步擬定.................................................................................................293.2.P.2.2.1處方再研發(fā)（適用于一致性評(píng)價(jià)品種）/處方開發(fā)過程（適用于仿制藥品種）303.2.P.2.2.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（適用于一致性評(píng)價(jià)品種）/生產(chǎn)工藝的開發(fā)（適用于仿制藥品種）573.2.P.2.4包裝系統(tǒng)（適用于仿制藥品種）..................................................................783.2.P.2.5微生物屬性（適用于仿制藥品種）.............................................................803.2.P.2.6相容性（適用于仿制藥品種）......................................................................81附件（根據(jù)項(xiàng)目具體情況附）.....................................................................................823.2.P.2產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究（一致性評(píng)價(jià)）/產(chǎn)品開發(fā)（仿制藥）說明：

詳細(xì)提供說明原研藥或參比制劑的上市情況，并通過提供原研藥或者參比制劑的質(zhì)量概況在內(nèi)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料，來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1概述XXXX是一種……藥物，主要治療……。該品種由德國(guó)XX公司開發(fā)，于XXXX年XX月XX日首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，商品名為XXXX，劑型為片劑，規(guī)格為XXXX，包裝形式為XXXX。XXXX年XX月XX日，該品種經(jīng)美國(guó)批準(zhǔn)上市，劑型為片劑，規(guī)格為XXXX，包裝形式為XXXX。2005年9月20日，本品進(jìn)口中國(guó)上市，相關(guān)批準(zhǔn)文號(hào)分別為國(guó)藥準(zhǔn)字H20057672（2mg）、國(guó)藥準(zhǔn)字H20057673（1mg）。適應(yīng)癥：……2原研制劑上市歷史、參比制劑選擇依據(jù)XXXX片是由日本アステラス製薬株式會(huì)社（Astellas制藥）與日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社聯(lián)合開發(fā)的片劑，于2009年1月以商品名分別以Tonoteo?（Astellas制藥）和Tecolbon?（小野藥品）獲PMDA批準(zhǔn)上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥。本品未在日本以外的其它國(guó)家上市。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2020年6月3日公布的《仿制藥參比制劑目錄（第三十二批）》中將其原研日本上市制劑列為參比制劑，公布信息見表3.2.P.2-1。表3.2.P.2-1國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布的XXXX片參比制劑信息序號(hào)藥品

通用名稱英文名稱/

商品名規(guī)格劑型持證商備注1備注242-241XXXX片XXXXTablets/Recalbon1mg片劑小野藥品工業(yè)株式會(huì)社未進(jìn)口原研藥品日本上市42-242XXXX片XXXX

Tablets/Bonoteo1mg片劑アステラス製薬株式會(huì)社未進(jìn)口原研藥品日本上市根據(jù)該品種上市歷史，我公司選擇原研日本上市、持證商為Astellas制藥的商品名為“Tenoteo?”（規(guī)格：1mg）為參比制劑開展研究，與國(guó)家公布的參比制劑一致。在全面剖析參比制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)上進(jìn)行自研品的開發(fā)，并與參比制劑進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究。結(jié)合臨床推薦劑量，根據(jù)其臨床用法用量，本公司擬開發(fā)劑型為片劑，規(guī)格為1mg，與參比制劑一致，包裝形式為藥用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片，10片/板×3板/盒。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告（2020年第44號(hào)）》，本品屬于“境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境外已上市境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致”的情況，故而屬于化學(xué)藥品注冊(cè)分類3類。2.參比制劑研究通過查閱參比制劑FDA說明書、EMC科學(xué)討論文件及日本橙皮書公布的該品種信息，可知參比制劑輔料組成為：……。阿根廷藥監(jiān)局的審評(píng)報(bào)告中對(duì)于XXXX片（XX?）描述更為詳細(xì)，輔料種類與FDA、EMC科學(xué)討論文件及日本說明書中描述一致，具體處方組成如下：表3.2.P.2-x：參比制劑處方組成處方組成用量（mg/片）暫未查到參比制劑的制劑工藝信息，但根據(jù)原研制劑處方組成，推測(cè)原研制劑為粉末直接壓片工藝。參比制劑XX（XX?）采用……包裝。對(duì)參比制劑進(jìn)行初步質(zhì)量分析，結(jié)果見表……：表3.2.P.2-x：參比制劑（……）質(zhì)量屬性檢查項(xiàng)批號(hào)123性狀片重/裝量pH值含量有關(guān)物質(zhì)殘氧量溶出度水分……參考……方法，考察參比制劑（……）在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線，如下表及下圖：表3.2.P.2-x：參比制劑（……）溶出曲線時(shí)間（min）0.1N鹽酸溶液pH4.5醋酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液水圖3.2.P.2-x：參比制劑（……）質(zhì)量溶出曲線3.已上市產(chǎn)品初步評(píng)價(jià)（針對(duì)一致性評(píng)價(jià)品種，仿制藥品種不需要）我公司已上市的XX，規(guī)格為xxx，與參比制劑相同，處方與參比制劑相比具體如下。表3.2.P.2-x：自研制劑與參比制劑處方對(duì)比參比制劑已上市產(chǎn)品處方組成用量（mg/片）處方組成用量（mg/片）對(duì)比可知，我公司已上市產(chǎn)品的現(xiàn)處方組成與參比制劑不完全一致，其中……。我公司現(xiàn)有生產(chǎn)工藝為……，與參比制劑相同。結(jié)合本公司固體制劑生產(chǎn)車間包裝設(shè)備的實(shí)際情況，本品選用聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔為雙鋁泡罩包裝材料。與參比制劑一致。參考……方法，考察已上市產(chǎn)品與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為，如下表及下圖：表3.2.P.2-x：自研制劑與參比制劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線溶出介質(zhì)時(shí)間點(diǎn)（min）參比制劑已上市產(chǎn)品123123由結(jié)果可知，已上市樣品與參比制劑在4個(gè)介質(zhì)中的溶出行為不完全一致，體外溶出行為的差異可能帶來較大的體內(nèi)生物等效性風(fēng)險(xiǎn)。因此，在本品的一致性評(píng)價(jià)工作中將對(duì)處方工藝進(jìn)行再開發(fā)。4.開發(fā)目標(biāo)根據(jù)參比制劑（商品名：XXXX，規(guī)格：xxx）的產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制，制定自研產(chǎn)品的開發(fā)目標(biāo)及質(zhì)量屬性，用以指導(dǎo)自研產(chǎn)品的開發(fā)工作，并對(duì)其合理性進(jìn)行分析，詳見表XX。表3.2.P.2-x：XXXX片的開發(fā)目標(biāo)及質(zhì)量屬性（QTPP）產(chǎn)品屬性參比制劑自研產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)合理性說明本次處方工藝的再開發(fā)，將根據(jù)QTPP，通過系統(tǒng)的處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化，工藝設(shè)計(jì)，工藝參數(shù)摸索，對(duì)本品處方組成、處方比例、生產(chǎn)工藝、包裝材料進(jìn)行研究，再開發(fā)品種通過小試研究、中試研究、工藝驗(yàn)證，以關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究驗(yàn)證最終確定的處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料的合理性，生產(chǎn)設(shè)備的匹配性，通過穩(wěn)定性研究及BE實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證再評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量和療效與參比制劑的一致性。質(zhì)量屬性是藥物的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)，應(yīng)保證其在適宜的范圍、限度、分布內(nèi)，以實(shí)現(xiàn)自研xxxx目標(biāo)質(zhì)量，基于是否會(huì)直接影響藥物的安全性和有效性，我們將自研xxx的質(zhì)量屬性分為關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在產(chǎn)品開發(fā)過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注處方工藝的變量可能對(duì)自研xxx關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品開發(fā)中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及判斷依據(jù)詳見下表xxx。表3.2.P.2-x：關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）及其判斷依據(jù)質(zhì)量屬性質(zhì)量目標(biāo)判斷是否關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）判定依據(jù)對(duì)于本品來說，含量、含量均勻度、溶出度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)是受處方和工藝過程影響的CQAs，因此在后續(xù)的處方工藝開發(fā)過程中將重點(diǎn)開展研究和討論。而鑒別、微生物限度等雖然也屬于CQAs的范疇，但由于這些屬性可以通過GMP體系以及相關(guān)控制策略得到保證，因此在后續(xù)處方工藝研究階段將不作為研究的重點(diǎn)。最終確定含量、含量均勻度、溶出度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)為xxx的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥說明：

參照《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，提供原料藥的關(guān)鍵理化特性（如BCS分類、晶型、溶解度、粒度分布等）與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)性，提供原料藥和輔料相容性的研究資料。3.2.P.2.1.1.1原料藥基本情況表3.2.P.2-x：XXXX原料藥的基本情況中文通用名英文通用名化學(xué)名英文化學(xué)名CAS號(hào)化學(xué)結(jié)構(gòu)式分子式分子量物理性質(zhì)性狀：引濕性：溶解性：晶型：pKa值：油水分配系數(shù)：旋光度：熔點(diǎn)：……生物學(xué)分類分類依據(jù)

分類情況

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（2005年）

未檢索到

NICHD和美國(guó)食品藥品管理局研究歸納的BCS分類（2011年）

Ⅱ類

Tsrlinc網(wǎng)站的BCS分類

未檢索到

BDDCS分類

Ⅰ類3.2.P.2.1.1.2原料藥關(guān)鍵理化特性原料藥的性質(zhì)可對(duì)制劑工藝過程及產(chǎn)品的質(zhì)量屬性造成影響。對(duì)原料藥性質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以評(píng)估每個(gè)特性對(duì)制劑生產(chǎn)和制劑CQAs產(chǎn)生的影響。評(píng)估結(jié)果見下表。表3.2.P.2-x：原料藥關(guān)鍵理化特性與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原料藥的關(guān)鍵理化特性與制劑生產(chǎn)相關(guān)性與制劑性能相關(guān)性混合制粒干燥終混壓片包衣性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量溶解度、BCS分類晶型粒度分布引濕性穩(wěn)定性注：低：表示低風(fēng)險(xiǎn)，指廣泛可接受的風(fēng)險(xiǎn)，無需進(jìn)一步研究。中：表示中風(fēng)險(xiǎn)，指可接受風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險(xiǎn)。高：表示高風(fēng)險(xiǎn)，指不可接受風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步研究以消除降低風(fēng)險(xiǎn)。判定依據(jù)見下表：表3.2.P.2-x：原料藥關(guān)鍵理化特性與制劑生產(chǎn)相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)原料藥屬性制劑生產(chǎn)判斷依據(jù)表3.2.P.2-x：原料藥關(guān)鍵理化特性與制劑性能相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)原料藥屬性制劑CQAs判斷依據(jù)溶解度、BCS分類性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量晶型性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量粒度分布性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量引濕性性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量穩(wěn)定性性狀溶出曲線有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量經(jīng)過上述對(duì)原料藥的質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，可知與制劑相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性如表3.2.P.2-x，我們對(duì)這些特性進(jìn)行相關(guān)研究。表3.2.P.2-x：與制劑相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性原料藥理化特性對(duì)制劑的影響溶解度、BCS分類溶出曲線晶型混合、制粒、壓片、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)粒度分布混合、溶出曲線、含量均勻度引濕性制粒、干燥、壓片、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性制粒、干燥、壓片、性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量3.2.P.2.1.1.2.1溶解度研究取XXXX原料，考察其在37℃±1℃，pH1.0~pH7.6介質(zhì)中的平衡溶解度，結(jié)果見表3.2.P.2-x，并繪制pH-溶解度曲線。表3.2.P.2-x：XXXX的溶解度情況溶劑平衡溶解度（mg/ml）pH1.026.51pH1.87.34pH3.83.27pH4.53.14水（pH5.5）3.16pH6.83.41pH7.63.25圖3.2.P.2-x：XXX的pH-溶解度曲線XXX在水中的溶解度存在pH依賴性，在pH1.0時(shí)溶解度最高，隨著pH的升高，XXXX溶解度逐漸降低，在pH3.8左右開始，XXXX的溶解曲線開始趨于平緩。本品規(guī)格為xxmg，日最大服用量為1片，常規(guī)溶出曲線或溶出度測(cè)試所用的介質(zhì)體積能夠滿足漏槽條件。因此，結(jié)合XXX的pKa，暫定pH4.5槳法50rpm進(jìn)行溶出曲線的考察及對(duì)比。3.2.P.2.1.1.2.2晶型研究撰寫要求：

1.專利、文獻(xiàn)報(bào)道；存在幾種晶型；原研晶型；擬定原料采用晶型；

2.原料晶型及穩(wěn)定性檢測(cè)；

3.輔料干擾及排除；

4.自制和參比制劑晶型的檢測(cè)與對(duì)比；

5.自制工藝過程、穩(wěn)定性過程的晶型穩(wěn)定性；

6.總結(jié)（簡(jiǎn)單的評(píng)估，根據(jù)BCS分類，確認(rèn)晶型影響的大小，視情況是否將XRPD方法訂入原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）專利報(bào)道xxx存在多晶型現(xiàn)象，不同晶型的xxx在外觀、熔點(diǎn)、溶解度、溶解速率和穩(wěn)定性等方面可能存在差異，會(huì)對(duì)制劑的溶出、穩(wěn)定性和生物等效性產(chǎn)生影響。3.2.P.2.1.1.2.2.1xxxx原料藥晶型的鑒別由參比制劑說明書可知，xxxx分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)結(jié)晶水，見表3.2.P.2-x中化學(xué)結(jié)構(gòu)式，xxxx為一水合物。我公司所用原料藥為xxxx公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H201xxxx，注冊(cè)證效期至2022年3月1日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的xxx的xxxx原料藥標(biāo)準(zhǔn)（YBH0041xxxx）也顯示xxxx為一水合物，圖3.2.P.2-x為xxxx公司生產(chǎn)的多批次xxxx原料藥的XRPD圖。圖3.2.P.2-x：xxxx原料藥多批次的XRPD圖由圖3.2.P.2-x可知，xxxx公司生產(chǎn)的10個(gè)批次xxxx原料藥的XRPD圖中衍射角2θ和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度基本一致，衍射角2θ在5、15、17、20、30等附近均有較強(qiáng)的衍射峰，說明xxxx公司生產(chǎn)的xxxx一水合物能保持晶型的一致性。在證實(shí)所采用原料藥晶型重現(xiàn)性后，我們將170503批次原料藥的XRPD與專利報(bào)道的各晶型XRPD進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)我公司所用原料藥晶型的XRPD與專利《結(jié)晶形態(tài)的xxxx及其制備方法和其藥物組合物及用途》（公開號(hào)CN1012xxxxA）中報(bào)道的XRPD一致，專利中xxxx為結(jié)晶形態(tài)的xxxx一水合物，衍射角2θ在5、15、17、20、30等處附近也有較強(qiáng)的衍射峰，見圖3.2.P.2-x。據(jù)此判斷我公司所用xxxx原料藥為該專利報(bào)道的xxxx一水合物晶型。圖3.2.P.2-x：xxxx原料藥（0503）與專利報(bào)道的xxxx晶型的XRPD對(duì)比圖3.2.P.2.1.1.2.2.2影響因素試驗(yàn)對(duì)原料藥晶型的影響將xxxx原料藥（批號(hào)：170405）放于光照、高溫、高濕和高溫高濕條件下進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，0、30天的XRPD檢測(cè)結(jié)果如下圖所示。圖3.2.P.2-x：xxxx原料藥在影響因素條件下的晶型對(duì)比xxxx一水合物在影響因素條件下30天的XRPD圖跟0天XRPD圖的衍射角2θ和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度未發(fā)生明顯變化，30天的XRPD圖幾乎跟0天的XRPD圖一致，說明xxxx原料藥晶型穩(wěn)定，一般光照、高溫、高濕和高溫高濕不會(huì)造成晶型改變。3.2.P.2.1.1.2.2.3制劑中xxxx原料藥型研究為進(jìn)一步考察原料藥晶型在制劑中的穩(wěn)定性，我公司檢測(cè)了xxxx原料藥（批號(hào)170503）、參比制劑（批號(hào)：HP0335）、目標(biāo)處方的自研制劑（批號(hào)17090361）和空白輔料片（批號(hào)KF18101701）的XRPD，結(jié)果見圖3.2.P.2-x。圖3.2.P.2-x：xxxx原料藥（170503/813639-14-A）、參比制劑（HP0335/813639-14-B）、自研制劑（17090361/813639-14-C）與空白輔料片（KF18101701/813639-29-B_1）的XRPD對(duì)比圖由圖3.2.P.2-x可以看出，xxxx片自研制劑和參比制劑的衍射峰均為空白輔料的衍射峰，制劑中xxxx僅占0.25%，推測(cè)是由于片劑載藥量低于檢出限導(dǎo)致。3.2.P.2.1.1.2.2.4擴(kuò)大制劑中原料藥占比的晶型研究將片芯中原料藥比例由目標(biāo)處方的0.25%提高至5%來檢測(cè)晶型，結(jié)果見圖3.2.P.2-x。圖3.2.P.2-x：xxxx原料藥（170503/813639-14-A）、自研制劑（18101701/81363-29-A_1）、與空白輔料片（KF18101701/813639-29-B_1）的XRPD對(duì)比圖由圖3.2.P.2-x可以看出，自研制劑片芯中原料藥占比5%，XRPD中檢測(cè)出多個(gè)不受空白輔料干擾的衍射峰（星型標(biāo)注），衍射角2θ在5、15、17、30處附近，共有7個(gè)均可歸屬于xxxx原料藥的衍射峰。據(jù)此判斷，片芯原料藥比例為5%的xxxx片自研制劑中原料藥的晶型與xxxx原料藥（批號(hào)170503）的晶型一致，即為xxxx一水合物晶型。為研究混合、壓片、包衣各工序是否對(duì)xxxx原料藥的晶型產(chǎn)生影響，我們采用片芯原料藥占比5%的處方按目標(biāo)工藝進(jìn)行制備樣品，分別取樣檢測(cè)中間體和空白中間體的XRPD。終混粉末、片芯（素片）、包衣片及其空白對(duì)照的XRPD結(jié)果見圖3.2.P.2-x。圖3.2.P.2-x：終混粉末、片芯（素片）、包衣片及其空白對(duì)照的XRPD由圖3.2.P.2-x可知，自研制劑在混合、壓片、包衣過程中，制劑中檢測(cè)出的原料藥衍射角2θ和衍射峰強(qiáng)度未發(fā)生明顯變化，說明我公司所用xxxx一水合物晶型穩(wěn)定，工藝過程不影響原料藥晶型。3.2.P.2.1.1.2.2.5影響因素試驗(yàn)對(duì)制劑中原料藥晶型影響的研究為進(jìn)一步評(píng)估xxxx原料藥在制劑中的穩(wěn)定性，將片芯xxxx占比5%的自研制劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)條件為光照、高溫、高濕、高溫高濕，對(duì)比10天的結(jié)果見圖3.2.P.2-x和圖3.2.P.2-x。圖3.2.P.2-x：光照、高溫10天影響因素試驗(yàn)對(duì)制劑中原料藥晶型的影響圖3.2.P.2-x：高濕、高溫高濕10天影響因素試驗(yàn)對(duì)制劑中原料藥晶型的影響圖3.2.P.2-x和圖3.2.P.2-x結(jié)果顯示，10天影響因素樣品的XRPD與0天的XRPD相比，制劑中檢測(cè)出的原料藥衍射角2θ和衍射峰強(qiáng)度未發(fā)生明顯變化，說明我公司所用xxxx一水合物在制劑中的晶型穩(wěn)定性較好。由以上研究可知，xxxx在制劑過程及穩(wěn)定性過程中晶型穩(wěn)定，不發(fā)生變化。結(jié)合xxxx為BCSⅠ類，在各介質(zhì)中溶解性良好，不會(huì)影響藥物的溶出，因此，未將晶型訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。3.2.P.2.1.1.2.2.6原料藥晶型控制（若需訂入標(biāo)準(zhǔn)）上述研究表明，不同原料藥晶型，溶出不一致，本品應(yīng)與原研晶型保持一致，如果采用其他晶型，溶出有影響，故規(guī)定本品原料藥采用xxx晶型，并將晶型測(cè)定訂入原料藥標(biāo)準(zhǔn)，其方法如下：……3.2.P.2.1.1.2.3粒徑的研究撰寫要求：

對(duì)于原料藥直接分裝的注射劑，應(yīng)考慮原料粒徑對(duì)溶解時(shí)間的影響及原料粒徑的控制。取未經(jīng)處理的xxxx原料藥進(jìn)行機(jī)械篩分，分別收集50目~80目、80目~120目和＜120目藥典篩的原料藥，取以上不同粒徑的xxxx原料藥和未經(jīng)處理的原料藥制備樣品，測(cè)定混合均勻性及溶出曲線，并以與參比制劑相似因子f2為指標(biāo)進(jìn)行判斷，根據(jù)結(jié)果確定原料藥的粒徑控制范圍。考察結(jié)果見表3.2.P.2-x。表3.2.P.2-x：原料藥粒徑考察結(jié)果不同粒徑原料藥對(duì)溶出影響的考察結(jié)果溶出

介質(zhì)累積溶出量%

時(shí)間原研L86518批50目~80目80目~120目＜120目未過篩水介質(zhì)5min39.3532.1943.4743.2838.1210min53.8651.0962.2467.2358.4415min62.5563.5572.9074.7469.8930min80.3278.8084.5882.9282.8845min88.3786.3390.0187.8088.9360min95.5290.7493.01