大家好抗菌藥物概論理想的抗菌藥物對(duì)病原微生物有高度選擇性

細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性速效強(qiáng)效長(zhǎng)效性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞使用方便、價(jià)格低廉體內(nèi)過(guò)程不良反應(yīng)防治作用抗病能力致病作用耐藥性抗菌作用機(jī)體、抗菌藥物及細(xì)菌的相互作用關(guān)系四.細(xì)菌耐藥性五.抗菌藥物合理應(yīng)用原則三.抗菌藥物的作用機(jī)制一.抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史二.抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)主要內(nèi)容古代-序幕古代人民用“霉菌產(chǎn)物”醫(yī)治疾病1876年Tyndall發(fā)現(xiàn)細(xì)菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉(zhuǎn)清微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史LouisPasteur

Frenchchemistandmicrobiologist(1822-1895)微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)古代-序幕磺胺-里程碑古代人民用“霉菌產(chǎn)物”醫(yī)治疾病1876年Tyndall發(fā)現(xiàn)細(xì)菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉(zhuǎn)清微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)化療藥物成功的里程碑杜馬克（德國(guó)）染料中獲得的靈感1936年首次應(yīng)用于臨床抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1935年，由于Domagk的系統(tǒng)工作，第一個(gè)磺胺藥百浪多息進(jìn)入臨床試驗(yàn)，1939年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)GerhardDomagkGermanpathologistandbacteriologist(1895–1964)磺胺前磺胺死亡率（%）100%15%磺胺使鏈球菌敗血癥死亡率降低至15%古代-序幕磺胺-里程碑青霉素-新領(lǐng)域古代人民用“霉菌產(chǎn)物”醫(yī)治疾病1876年Tyndall發(fā)現(xiàn)細(xì)菌懸液表面的青霉菌可使渾濁菌液轉(zhuǎn)清微生物間拮抗現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)化療藥物成功的里程碑杜馬克（德國(guó)）染料中獲得的靈感1936年首次應(yīng)用于臨床開(kāi)創(chuàng)抗生素藥物新領(lǐng)域弗萊明的發(fā)現(xiàn)(1929)

戰(zhàn)爭(zhēng)促使了青霉素的誕生1945年進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段1953年國(guó)產(chǎn)青霉素試制成功抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1942青霉素應(yīng)用臨床，

在二戰(zhàn)中挽救了成千

上萬(wàn)人的生命。1945年—諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)AlexanderFlemingHowardFloreyErnstChain第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系抗菌藥人工合成抗菌藥（磺胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi)等）抗生素抗菌藥（antibacterialdrugs）：是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。廣義的細(xì)菌還包括放線菌、衣原體、支原體、立克次體和螺旋體。抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ)

抗生素（Antibiotics）：各種微生物（細(xì)菌、真菌和放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，能殺滅或抑制其他微生物?？股靥烊豢股兀呵嗝顾谿、鏈霉素人工半合成抗生素：對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而獲得的產(chǎn)品。如：氨芐西林、羧芐西林等?？咕V(Antibacterialspectrum)：抗菌藥物的抗菌范圍。窄譜抗菌藥抗菌范圍小，如異煙肼僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效。廣譜抗菌藥抗菌范圍廣，對(duì)多數(shù)細(xì)菌甚至包括衣原體、支原體等病原體都有效的藥物。抗菌譜是抗菌藥臨床選藥的基礎(chǔ)

僅能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的藥物。如磺胺類(lèi)、紅霉素類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)等。具有殺滅細(xì)菌作用的藥物。抑菌藥（Bacteriostaticdrugs）殺菌藥（Bactericidaldrugs）有些藥物在低濃度時(shí)是抑菌藥，而在高濃度時(shí)是殺菌藥；且還有一些藥物對(duì)不同細(xì)菌產(chǎn)生的作用也不相同。體外藥敏實(shí)驗(yàn)藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。

藥敏試驗(yàn)結(jié)果具有一定的局限性，還應(yīng)充分考慮藥物能否到達(dá)感染部位以及藥物在感染部位的濃度和其他可能影響治療效果的患者因素?？咕钚?Antibacterialactivity)指在體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度。最低抑菌濃度（Minimuminhibitoryconcentration,MIC）最低殺菌濃度（Minimumbactericidalconcentration,MBC）評(píng)價(jià)抗菌活性的指標(biāo)

化療指數(shù)（Chemotherapeuticindex,CI）：

是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)，一般可用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。

此值越大，表明毒性越小，臨床應(yīng)用價(jià)值可能越高。

抗菌后效應(yīng)（Postantibioticeffect,PAE）

指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。通常以時(shí)間（小時(shí)）表示。第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系

首次接觸效應(yīng)（Firstexposeeffect）

抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。氨基苷類(lèi)抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成改變胞漿膜的通透性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成影響核酸和葉酸代謝抗菌藥物的作用機(jī)制

肽聚糖細(xì)胞壁主要成分是胞壁粘肽：由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）兩種氨基酸重復(fù)交替連接成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。（一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成胞漿膜內(nèi)胞漿膜胞漿膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸磷霉素N-乙酰胞壁酸五肽環(huán)絲氨酸N-乙酰葡萄糖胺十肽聚合物甘氨酸萬(wàn)古霉素脂載體萬(wàn)古霉素十肽聚合物粘肽青霉素頭孢菌素類(lèi)真菌胞漿膜固醇細(xì)菌胞漿膜磷脂胞漿通透性增加，蛋白質(zhì)、核苷酸、糖、鹽外漏細(xì)菌死亡（二）影響胞漿膜通透性咪唑類(lèi)抗真菌藥多烯類(lèi)抗真菌藥多肽類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)（如鏈霉素、慶大霉素）四環(huán)素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（紅霉素等）氯霉素林可霉素

（三）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成二氫葉酸還原酶對(duì)氨基苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶磺胺類(lèi)（PABA類(lèi)似物）甲氧芐胺嘧啶（TMP，葉酸類(lèi)似物）嘌呤核酸喹諾酮類(lèi)：抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平：抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓

（四）影響核酸和葉酸代謝DNA胞漿膜細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺類(lèi)萬(wàn)古霉素類(lèi)桿菌肽類(lèi)(抑制細(xì)胞壁合成)多粘菌素類(lèi)兩性霉素B制霉菌素(影響胞漿膜的通透性)503050303050核糖體二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對(duì)氨苯甲酸二氫蝶啶抗菌藥物的作用機(jī)制DNA胞漿膜細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺類(lèi)萬(wàn)古霉素類(lèi)桿菌肽類(lèi)(抑制細(xì)胞壁合成)喹諾酮類(lèi)(抑制DNA合成)多粘菌素類(lèi)兩性霉素B制霉菌素(影響胞漿膜的通透性)四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(影響蛋白質(zhì)合成)503050303050核糖體二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶甲氧芐啶磺胺類(lèi)(干擾葉酸代謝)對(duì)氨苯甲酸二氫蝶啶

細(xì)菌耐藥性（Bacterialresistance）是細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象。是自然界微生物的一種天然抗生現(xiàn)象。

細(xì)菌耐藥性

耐藥性（Resistance）固有耐藥（Intrinsicresistance，亦稱天然耐藥性）獲得性耐藥（Acquiredresistance）耐藥性分類(lèi)

固有耐藥性：基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在的耐藥性，代代相傳。O2氨基糖苷類(lèi)藥物厭氧菌

獲得耐藥性：某種細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥不具有固有耐藥性，其耐藥基因是后天獲得的。耐青霉素的金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌+青霉素BA改變代謝途徑靶位結(jié)構(gòu)改變外排增加外膜通透性降低產(chǎn)生滅活酶13452細(xì)菌耐藥性的機(jī)制通過(guò)產(chǎn)生滅活酶將藥物滅活，是微生物產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶鈍化酶（合成酶）其它酶類(lèi)

1.產(chǎn)生滅活酶

O

H

H

S

CH3

‖︱︱╱

╲

╱

R1

——C

——N——C6——

C5

C

——

CH3

︱︱

︱

C——

N——

C

——

C

——

O-------R

‖

O

側(cè)鏈-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素β-內(nèi)酰胺酶部分抗生素滅活酶氨基糖苷類(lèi)抗生素2.菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變藥物必須到達(dá)靶部位并與其結(jié)合才能產(chǎn)生作用靶蛋白結(jié)構(gòu)改變新合成功能正常與抗生素親和力低的靶蛋白增加靶蛋白數(shù)量3.藥物不能到達(dá)其靶部位(1)外膜的通透性降低(2)細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系

外膜蛋白附加蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子外膜胞質(zhì)內(nèi)膜

對(duì)磺胺類(lèi)藥物耐藥的細(xì)菌可能與細(xì)菌改變

葉酸的代謝途徑有關(guān)。

例如：產(chǎn)生較多的對(duì)氨苯甲酸（Para-aminobenzoicacid,PABA）或二氫蝶酸合成酶或直接利用外源性葉酸。對(duì)氨苯甲酸二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶二氫葉酸合成酶磺胺類(lèi)4.改變代謝途徑

突變

(mutation)

垂直傳遞給子代

接合(conjugation)

轉(zhuǎn)化

(transformation)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(transduction)在細(xì)菌間水平轉(zhuǎn)移耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式

是細(xì)菌遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生突然而穩(wěn)定的改變，導(dǎo)致細(xì)菌性狀的遺傳性變異。突變率：突變常自然發(fā)生，但突變率極低。

突變與選擇：突變是隨機(jī)的，不定向的。1.突變(Mutation)細(xì)菌間通過(guò)性菌毛（Sexfimbria）相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。2.接合(Conjugation)3.轉(zhuǎn)化(Transformation)以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，將供體菌的耐藥基因轉(zhuǎn)移到受體菌內(nèi)。轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制一般僅發(fā)生在同種細(xì)菌之間，具有一定的局限性。4.轉(zhuǎn)導(dǎo)(Transduction)第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系耐藥性我國(guó)每年有8萬(wàn)人死于抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)，中國(guó)已成為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一。

耐藥細(xì)菌越來(lái)越多耐藥程度日趨嚴(yán)重高度和多重耐藥性細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀

1.多重耐藥的概念

細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥（multi-drugresistance,MDR），又名多藥耐藥。細(xì)菌的多重耐藥問(wèn)題已成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)，也是近年來(lái)研究和監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)。多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策

2.產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制（1）耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus,MRSA）

耐藥機(jī)制：

產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生新的PBP2a，與抗生素親和力極低，并且具有5個(gè)PBPs的全部功能。

金黃色葡萄球菌MRSAMRSA的感染率逐年上升，其傳播已經(jīng)不止局限于醫(yī)院內(nèi)，社區(qū)獲得性MRSA的檢出率日益增多，并且呈現(xiàn)廣泛傳播和擴(kuò)大流行的趨勢(shì)；——JAMA.

2007;298:1763

MRSA被列為世界三大最難解決感染性疾患的第一位MRSA的治療十分困難，病死率高；萬(wàn)古霉素類(lèi)藥物是目前臨床上治療MRSA感染的唯一療效肯定的抗生素。（2）耐青霉素的肺炎球菌

耐藥機(jī)制：

耐藥的肺炎球菌中PBPs與青霉素親和力明顯降低；肺炎球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥是由于主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)。

（3）耐萬(wàn)古霉素腸球菌

耐藥機(jī)制：

腸球菌耐青霉素是由于PBPs與青霉素親和力降低；腸球菌耐萬(wàn)古霉素是由于有vanA,vanB,vanC-1,vanC-2,vanC-3,vanD,vanE7種基因，產(chǎn)生的耐藥因子也有7種表型，其中以vanA和vanB常見(jiàn)。電鏡下的糞腸球菌（4）耐三代頭孢菌素的G-桿菌

耐藥機(jī)制：耐藥的G-桿菌產(chǎn)生廣譜酶、超廣譜酶與染色體介導(dǎo)的Ⅰ類(lèi)酶AmpC。

一旦產(chǎn)生這些酶，對(duì)二代、三代頭孢敏感性下降，甚至于加用一般的酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等均無(wú)明顯增效的作用。

（5）耐碳青霉烯類(lèi)的銅綠假單胞菌

耐藥機(jī)制：

細(xì)菌外膜通透性降低，銅綠假單胞菌可發(fā)生特異性外膜通道突變，使OprD膜通道丟失。

產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶。此類(lèi)細(xì)菌對(duì)所有喹諾酮類(lèi)有交叉耐藥性，我國(guó)耐藥率已高達(dá)50-60%（國(guó)外報(bào)道不到5%），主要是由于臨床上的廣泛應(yīng)用，和農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、水產(chǎn)業(yè)、家禽飼養(yǎng)業(yè)的廣泛應(yīng)用。（6）耐喹諾酮類(lèi)的大腸埃希菌

耐藥機(jī)制：

攝取減少（非特異主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)；膜通道的通透性降低）；

藥物結(jié)合部位改變。

為了減少和避免耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)合理使用抗菌藥物：

（1）用一種抗菌藥物能控制的感染決不使用多種抗菌藥物；（2）窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥；（3）嚴(yán)格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用、局部使用的適應(yīng)癥，避免濫用；（4）對(duì)耐藥感染的患者應(yīng)采取消毒隔離措施，防止細(xì)菌的院內(nèi)交叉感染；（5）對(duì)抗菌藥要加強(qiáng)管理，沒(méi)有醫(yī)生處方，不能購(gòu)買(mǎi)抗菌藥物?？刂萍?xì)菌耐藥的措施抗菌藥物合理應(yīng)用原則+治療開(kāi)始時(shí)常不清楚１.

根據(jù)致病菌、藥物特點(diǎn)和患者因素三方面選藥目的：防止細(xì)菌可能引起的感染

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：

（1）芐星青霉素、普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人，以防風(fēng)濕熱的發(fā)作；（2）流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可口服磺胺嘧啶；（3）進(jìn)入瘧疾區(qū)的人群在進(jìn)入前兩周開(kāi)始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛；2.

抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用（4）青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者，進(jìn)行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；（5）青霉素、阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對(duì)青霉素過(guò)敏者可用克林霉素或甲硝唑；（6）胃腸道、胸腹