如何進(jìn)行在國(guó)外注冊(cè)(zhùcè)的仿制藥研發(fā)

黎莉2015年6月第一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件國(guó)外仿制藥的審批(shěnpī)要求

與原研藥含有相同的活性成分(非活性成分可改變)劑型(jìxíng)相同、規(guī)格相同、用法相同具有相同的適應(yīng)癥具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗(yàn)并按NDA申報(bào)）批間質(zhì)量穩(wěn)定在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)穩(wěn)定性符合要求（3批，6個(gè)月）第二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件主要(zhǔyào)內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)第五部分：工藝驗(yàn)證(yànzhèng)第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計(jì)第三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第一部分(bùfen)：發(fā)展戰(zhàn)略1、研發(fā)戰(zhàn)略(zhànlüè)2、產(chǎn)品戰(zhàn)略3、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略第四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分：處方(chǔfāng)前研究Step1文獻(xiàn)檢索Step2查尋原料藥Step3評(píng)估原料藥Step4采購(gòu)原料藥樣品Step5檢測(cè)(jiǎncè)原料藥樣品Step6參比制劑的采購(gòu)Step7參比制劑的檢測(cè)Step8大包裝原料藥的檢測(cè)

（主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑）第五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step1-文獻(xiàn)檢索1、專利評(píng)估 橙皮書(orangebookguide)，F(xiàn)DACDER，Website及專利顧問(gùwèn)2、市場(chǎng)調(diào)查

IMS年度報(bào)告3、文獻(xiàn)檢索

USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，F(xiàn)lorey，Vidal4、在線檢索 電子資料庫(kù)（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5、FDACDER

生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。第六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step2-查尋原料藥1、查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如：

ACIC加拿大

ALLChemUKRanbaxy 印度

Esteves，Moehs，Uquifa西班牙

Biopharma，，Midy意大利

Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度

Federa布魯塞爾

Hisun浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄(mùlù)及資料2、潛在的供應(yīng)商清單索要樣品，檢驗(yàn)報(bào)告及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)查詢有無DMF至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。第七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step3-評(píng)估原料藥評(píng)估(pínɡɡū)至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：是否符合藥典要求雜質(zhì)及穩(wěn)定性有無多晶型物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)TSE（海綿狀腦?。?BSE（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明植物來源的要提供非瀕危物種證明第八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件

第二部分：處方(chǔfāng)前研究

Step

4-采購(gòu)原料藥樣品

至少?gòu)膬杉夜?yīng)商購(gòu)買原料藥，為處方前研究以及(yǐjí)所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。第九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件

藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué)(kēxué)文獻(xiàn)資料所建立的方法。第二部分：處方前研究Step5-檢測(cè)(jiǎncè)原料藥樣品第十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step6-參比制劑的采購(gòu)

在仿制藥將要注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)(dìqū)，至少要購(gòu)買3個(gè)不同批號(hào)。第十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件

第二部分：處方(chǔfāng)前研究

Step

7- 參比制劑的檢測(cè)片劑1、基本觀察應(yīng)該(yīnggāi)對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：藥片的形狀藥片的顏色–

不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及刻痕（會(huì)影響溶出）包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，鋁塑包裝）棉球和干燥劑第十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step7-參比制劑的檢測(cè)片劑2、參比制劑(zhìjì)的檢測(cè)物理檢測(cè)平均片重，片子直徑，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推測(cè)主要輔料種類及比例。第十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)膠囊1、基本觀察應(yīng)該對(duì)參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：膠囊的種類(zhǒnglèi)（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規(guī)格用不同的顏色膠囊上的字母及符號(hào)包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分(bùfen)：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測(cè)膠囊2.參比制劑的檢測(cè)平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分(shuǐfèn)，粒度和晶型，溶出等第十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分：處方前研究(yánjiū)

Step7-參比制劑的檢測(cè)注射劑1、基本觀察物理參數(shù)評(píng)估：性狀和澄明度包裝量(小包裝，中等(zhōngděng)包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑(zhìjì)的檢測(cè)注射劑2、參比制劑的檢測(cè)SGpH值粘度重量、體積，確定有無Overfill抑菌劑不溶性微粒（懸浮顆粒）粒度(lìdù)分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）水分（凍干制劑）含氧量測(cè)定（是否充氮或真空或空氣）第十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step7–

參比制劑的檢測(cè)生物等效性參數(shù)的評(píng)估評(píng)估FDACDER主頁(yè)上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù)。溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部(nèibù)的檢測(cè)方法對(duì)12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪制溶出曲線。第十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測(cè)對(duì)第一批原料樣品的檢查：1、物理性質(zhì)的評(píng)估(pínɡɡū)：有無多晶型（DTA或DSC法）（比表面積）紅外分析/X線衍射粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度（在25°C，不同的pH值下）第十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第二(dìèr)部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測(cè)2、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗(yàn)酸堿

UV

加熱(jiārè)濕度氧化

（重金屬）第二十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件

2、化學(xué)性質(zhì)評(píng)估降解雜質(zhì)譜比旋度手性純度有機(jī)(yǒujī)殘?jiān)?、內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立第二部分：處方(chǔfāng)前研究Step8-大包裝原料藥的檢測(cè)第二十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究Step9選擇合適的輔料Step10選擇合適的包材Step11優(yōu)化生產(chǎn)工藝Step12分析方法的評(píng)估(pínɡɡū)Step13購(gòu)買大包裝的原料藥（涉及輔料、包材、工藝、分析方法等）第二十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方研究

Step9-選擇(xuǎnzé)合適的輔料原輔料的相容性：使用DSC方法和熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)擬使用的輔料(fǔliào)進(jìn)行評(píng)估。小試時(shí)可以使用國(guó)產(chǎn)輔料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第二十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方研究(yánjiū)

Step10 -選擇合適的包材片劑和膠囊包材的選擇包括：瓶裝還是鋁塑包裝（美國(guó)(měiɡuó)常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝）材質(zhì)的組成生產(chǎn)商和供應(yīng)商瓶蓋的內(nèi)襯和熱封棉球及干燥劑所有包材生產(chǎn)商的DMF編號(hào)查看DMF文件的授權(quán)書第二十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件Step10-選擇(xuǎnzé)合適的包材注射劑包材的選擇包括：材質(zhì)的組成橡膠塞(是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用）玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商（砷鹽含量，模制還是(háishi)管制瓶）鋁蓋塑料瓶（HDPE，相容性試驗(yàn)-滲出物L(fēng)eachable、浸出物Extractable測(cè)定，對(duì)活性成分是否有吸附）所有包材生產(chǎn)商的DMF編號(hào)查看DMF文件的授權(quán)書第二十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）選擇合適的生產(chǎn)工藝：干法混合（粉末直接(zhíjiē)壓片）濕法制粒干法制粒第二十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）濕法制粒：用水還是用非水溶劑高切混合(hùnhé)或低切混合(hùnhé)流化床干燥確定混合的順序預(yù)混的確定粘合劑種類、用量的確定顆粒的含水量（1-3%）及LOD檢測(cè)溫度的確定干燥參數(shù)的確定一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺(tái)設(shè)備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn)第二十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方研究(yánjiū)

Step11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質(zhì)：流動(dòng)性（休止角測(cè)定）密度(堆密度和振實(shí)密度測(cè)定)粒度(lìdù)分布（篩分或馬爾文粒度(lìdù)測(cè)定）可壓性（硬度）卡爾系數(shù)計(jì)算第二十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件Step11-生產(chǎn)工藝的確定(quèdìng)（片劑）模具的選擇：在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的模具片劑的形狀及刻痕會(huì)影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要(zhòngyào)的?？毯郏喝绻f可以分半服用，兩個(gè)半片的重量必須一致。第二十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件Step11-生產(chǎn)工藝的確定(quèdìng)（片劑）壓片片劑的物理性質(zhì)：平均重量硬度(yìngdù)厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度第三十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）凍干粉針的評(píng)估：溶解(róngjiě)、過濾和凍干（接觸相容性考察、濾器的選擇、濾膜氣泡點(diǎn)和相容性測(cè)定等）確定藥物與輔料的比例（如乳糖、甘露醇）確定凍干粉針的含水量確定是否充氮確定凍干的溫度和時(shí)間（工藝參數(shù)）終端濾器應(yīng)盡可能靠近灌裝設(shè)備第三十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step11-生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質(zhì)：溶解性/多晶型溶液復(fù)溶后的澄明度粒度分布在注射用水、生理鹽水(shēnglǐyánshuǐ)或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復(fù)溶和稀釋后的穩(wěn)定性）第三十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step11-生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定：用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方和包材進(jìn)行(jìnxíng)評(píng)估。注射劑：處方及工藝等與RLD應(yīng)盡可能一致第三十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評(píng)估（片劑和膠囊）1、溶出度或釋放度用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑或膠囊進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定(cèdìng)，并與參比制劑進(jìn)行比較。第三十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評(píng)估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度在空腹時(shí)，胃排空一般為15-20分鐘若15分鐘內(nèi)溶出＞85%（0.1NHCl），認(rèn)為其吸收行為與溶液劑相似(xiānɡsì)，不會(huì)有生物利用度問題若溶出慢于胃排空，一般需要多個(gè)點(diǎn)與多種介質(zhì)考察溶出行為對(duì)于BCSII和IV，一般用多點(diǎn)，對(duì)于I和III，如果在15分鐘內(nèi)＞85%，用一個(gè)點(diǎn)，如果在15分鐘內(nèi)＜85%，則用多點(diǎn)第三十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方研究

Step12-分析評(píng)估（片劑(piànjì)和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估f2值計(jì)算：除0點(diǎn)外取樣不少于3個(gè)點(diǎn)自制品與RLD的取樣點(diǎn)相同(xiānɡtónɡ)取自制品與RLD各12片進(jìn)行測(cè)定（申報(bào)批的要求）應(yīng)該取溶出均值不超過85%的點(diǎn)第一個(gè)取樣點(diǎn)RSD應(yīng)小于20%，其它取樣點(diǎn)RSD均應(yīng)小于10%如f2值在50-100之間，認(rèn)為兩者相似，但如果15分鐘內(nèi)溶出達(dá)85%以上，可以認(rèn)為自制品與RLD的溶出是相似的，無需計(jì)算f2值。第三十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方(chǔfāng)研究

Step12-分析評(píng)估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評(píng)估f2值計(jì)算：對(duì)于速釋制劑，測(cè)定(cèdìng)15分鐘時(shí)的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分鐘時(shí)未達(dá)85%，但在30分鐘內(nèi)可以達(dá)到85%，則15分鐘前取一個(gè)點(diǎn)，15分鐘取一個(gè)點(diǎn)，溶出接近85%時(shí)取一個(gè)樣。對(duì)這些制劑，取樣間隔可以定為5分鐘一般講，在0-60分鐘內(nèi)，取樣5-8個(gè)點(diǎn)是比較合適的。第三十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評(píng)估（片劑和膠囊）2、含量均勻度針對(duì)(zhēnduì)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結(jié)果。第三十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分：處方研究

Step12-分析(fēnxī)評(píng)估3、分析方法驗(yàn)證含量(hánliàng)，溶出度，含量(hánliàng)均勻度測(cè)定方法均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證（包括驗(yàn)證方案和報(bào)告）。

任何時(shí)候，能有完整的驗(yàn)證報(bào)告最好，但可區(qū)別對(duì)待，具體講：對(duì)于擬申報(bào)國(guó)家藥典中未收載的品種，各主要檢驗(yàn)方法均需做完整的驗(yàn)證工作（包括含量、有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)、溶出度或釋放度、微生物學(xué)檢查、水分等）；如果已上擬申報(bào)國(guó)家的藥典，各主要檢驗(yàn)方法最好也要做完整的或比較完整的驗(yàn)證工作，因?yàn)榧词故窍嗤钠贩N，我們的處方和所用輔料的種類和來源與RLD并非完全相同，而且是在不同的實(shí)驗(yàn)室完成，F(xiàn)DA希望能看到完整的或部分的驗(yàn)證工作（某些檢驗(yàn)方法或一種檢驗(yàn)方法的某些驗(yàn)證試驗(yàn)）如果分析方法相對(duì)確定，則驗(yàn)證工作可以在中試后完成（嚴(yán)格講，方法學(xué)驗(yàn)證需要中試規(guī)模以上的樣品來進(jìn)行）。第三十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第三部分(bùfen)：處方研究

Step12-分析評(píng)估（注射劑）1、與參比制劑進(jìn)行(jìnxíng)理化方面的對(duì)照2、如pH、SG、粘度、無菌性等。第四十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step14 工藝優(yōu)化Step15 放大Step16 工藝確認(rèn)（PQ）Step17

注冊(cè)批生產(chǎn)Step18 生物等效性評(píng)估Step19 穩(wěn)定性研究(yánjiū)Step20 ANDA提交前的審計(jì)Step21 提交注冊(cè)申請(qǐng)第四十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化（Optimization）

工藝優(yōu)化是從實(shí)驗(yàn)室小試到中試車間中試的一個(gè)重要環(huán)節(jié)工藝優(yōu)化在中試車間進(jìn)行嚴(yán)格講工藝優(yōu)化主要是指對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，但可以對(duì)以前的小試處方和工藝進(jìn)行一定程度的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理(yuánlǐ)相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。第四十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step14-工藝優(yōu)化1、制粒優(yōu)化：制粒參數(shù)的作用制粒時(shí)間切碎機(jī)或混合機(jī)切刀的速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比例整粒過篩的篩號(hào)上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度(yìngdù)評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）第四十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化2、干燥：確定干燥溫度與顆粒LOD及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)(xìngzhì)（流動(dòng)性，密度)以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。第四十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化3、混合：確定混合速度和混合時(shí)間潤(rùn)滑劑最后加將潤(rùn)滑劑分成兩部分(bùfen)（在混料前及混料后分別加入）加潤(rùn)滑劑后的總混料時(shí)間2-5分鐘即可需注意混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的影響第四十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化物料微粉化后會(huì)增加混合均勻的難度，需要加Co-mill或手工預(yù)混，然后再在混合設(shè)備上混合錐形混合器的混合效率高于V型混合器，V型混合器的取樣也比較困難(kùnnɑn)有效混合容積應(yīng)為混合器容積的1/3-1/2（根據(jù)堆密度計(jì)算）取樣點(diǎn)一般為7個(gè)或以上混合與批號(hào)、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個(gè)Lot，總混后定為同一批次，以減少Q(mào)C的工作量第四十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)Step14-工藝優(yōu)化4、壓片：確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等）確定壓片速度對(duì)片劑性質(zhì)的影響確定硬度的限度范圍對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行(jìnxíng)評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)的一個(gè)重要組成部分。第四十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化膠囊對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估膠囊性質(zhì)(xìngzhì)（充填量和含量均勻性）確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告。第四十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step14-工藝優(yōu)化（注射劑）pH調(diào)節(jié)劑的作用助溶劑（吐溫80，PEG）的作用粘度調(diào)節(jié)劑的作用優(yōu)化的凍干過程pH和粘度的合理(hélǐ)范圍對(duì)無菌和內(nèi)毒素的評(píng)估第四十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試(zhōnɡshì)階段）中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照GMP的要求(yāoqiú)生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致實(shí)際情況是，以1-2批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計(jì)算f2值第五十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step14-工藝優(yōu)化（后期進(jìn)入中試階段）若f2大于50，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)（預(yù)BE，一般用6名受試者）。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品(chǎnpǐn)與參比制劑是否生物等效。若不等效，應(yīng)立即改善處方，這對(duì)難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要第五十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)Step15-放大生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)放大在符合ＧＭＰ的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照ＧＭＰ的要求進(jìn)行放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報(bào)(shēnbào)批的生產(chǎn)。準(zhǔn)備放大的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。

第五十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)Step15-放大干混過程的放大（大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積>50)保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何(jǐhé)結(jié)構(gòu)無變化放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：

FroudeNumber(Fr=A2R/g，A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度）。第五十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step15-放大流化床制粒的放大：保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣(kōngqì)通過系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度。第五十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)Step15-放大壓片：顆粒可壓性顆粒流動(dòng)性物料(wùliào)分層情況考察溶出速率的可比性第五十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)

Step15-放大注射劑：攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大時(shí)的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定：

N2=N1(1/R)n

N:攪拌速度

R:幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)

n=指數(shù)定律指數(shù)(由表中查出）

R=D1T1=D2T2

D=攪拌機(jī)葉輪(yèlún)直徑

T=液罐的直徑第五十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step15-放大注射劑從小容量到大容量設(shè)備放大(fàngdà)時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)n

描述

0 相同的攪拌時(shí)間?

相同的表面運(yùn)動(dòng)2/3 相同的質(zhì)量傳遞?

相同的固體混懸1 相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）第五十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分(bùfen)：工藝優(yōu)化和注冊(cè)Step16-工藝確認(rèn)（PQ）1、生產(chǎn)和批量：工藝確認(rèn)批應(yīng)在GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。所用原料由QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量（商業(yè)批或稱生產(chǎn)批）應(yīng)確定（凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑(zhìjì)單位，或市場(chǎng)銷售批量的10％）在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（UCL和LCL）。第五十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)Step16-工藝確認(rèn)（PQ）2、生產(chǎn)批記錄，方案及控制準(zhǔn)備主配方及工藝描述與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評(píng)估，并由R&D，QA，RA及生產(chǎn)部門簽字R&D人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟(bùzhòu)以及取樣和檢測(cè)參數(shù)生產(chǎn)中由在線QA獨(dú)立地進(jìn)行取樣分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證清潔驗(yàn)證應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備PQ的報(bào)告，本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。第五十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step17-注冊(cè)批（Pivotal或ANDA批）生產(chǎn)設(shè)備：所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。批量：凈批量不少于十萬(wàn)個(gè)制劑單位，或銷售批量的10％，加上2％－5％的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗注冊(cè)批的批量可能的范圍(fànwéi)為市場(chǎng)銷售批量的10％-100％，與劑型、品種、生產(chǎn)批量大小有關(guān)：溶液劑10%-100%固體制劑第六十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step17-注冊(cè)批（Pivotal或ANDA批）注冊(cè)批的包裝：注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件(wénjiàn)：主配方及工藝描述生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由R&D，QA，RA及生產(chǎn)部門簽字。第六十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step17-注冊(cè)批（Pivotal或ANDA批）生產(chǎn)操作：對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以(jiāyǐ)輔助。QA審計(jì)：

QA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì)。報(bào)告：在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告和批記錄。第六十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step17-注冊(cè)批（Pivotal或ANDA批）注冊(cè)批產(chǎn)品用于：正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)（除需要足夠(zúgòu)的樣品作為研究用以外，還需要保留足夠(zúgòu)的樣品至產(chǎn)品有效期后一年或BE研究結(jié)束后兩年，兩者取其長(zhǎng)，以便有可能重復(fù)BE研究）正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù)ICH指南）藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（PAI）向藥政管理部門送檢樣品留樣第六十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step19-穩(wěn)定性研究要有詳細(xì)的穩(wěn)定性研究草案批次：歐洲：兩批批量各為10萬(wàn)個(gè)制劑單位以上，和一批批量稍小的批次（如工藝確認(rèn)批）美國(guó)：NDA明確規(guī)定需要做三批，ANDA不是很明確，一般一個(gè)批次也能接受，但最好有一些小試、中試樣品的初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（2012年可能也要改為三批，已在討論中）。要有清晰的、內(nèi)容完整(wánzhěng)的標(biāo)簽（品名、批號(hào)、規(guī)格、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存人和儲(chǔ)存日期、取樣人和取樣日期、樣品時(shí)間點(diǎn)等）第六十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)

Step19-穩(wěn)定性研究放樣量要足夠，一般為檢測(cè)需要量的1.5倍以上要同時(shí)放一些原料、輔料混合物和RLD，以便出現(xiàn)問題時(shí)詳細(xì)調(diào)查要考慮使用中穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性液體制劑要考慮正置、側(cè)置和倒置，除非說明書中注明(zhùmínɡ)必須正置有時(shí)還要考察樣品在Drum中的穩(wěn)定性（如果是運(yùn)到美國(guó)、歐盟包裝的話）第六十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)(zhùcè)Step19-穩(wěn)定性研究包裝：與銷售(xiāoshòu)時(shí)擬采用的包裝一致，可以參照RLD的包裝（但很難得到其詳細(xì)的資料）和初步穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進(jìn)行，同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價(jià)格低的包材，在40°C/75%RH下進(jìn)行選擇。儲(chǔ)存條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)：首先要了解RLD的儲(chǔ)存條件，一般采用：

40°C/75%RH(0,1,2,3，6月共5個(gè)點(diǎn)→0,3,6月）

30°C/65%RH（0，3，6，9，12月）

25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）如果40°C/75%RH樣品合格，30°C/65%RH樣品可不檢測(cè)如果40°C/75%RH樣品6個(gè)月不合格，30°C/65%RH樣品12個(gè)月合格也可以接受第六十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件小試(xiǎoshì)、中試、工藝確認(rèn)、申報(bào)批、生產(chǎn)批

工藝優(yōu)化小試（Labsize）------→中試(zhōnɡshì)（Pilotbatch）

經(jīng)放大

------→工藝確認(rèn)批（PQ批，Pivotal批的70%）→申報(bào)批（Pivotal批或稱注冊(cè)批，批量為生產(chǎn)批的10%-100%均可接受，一般為商業(yè)批量的70%）→生產(chǎn)批（或稱商業(yè)批CommercialBatch，頭三批要做工藝驗(yàn)證）第六十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件先做穩(wěn)定性還是(háishi)先做BE？原則上，正式穩(wěn)定性研究和正式BE研究均須用注冊(cè)批來做，也就是說可以同時(shí)進(jìn)行實(shí)際上初步穩(wěn)定性總是要最先做有些產(chǎn)品中試批可以做正式穩(wěn)定性，以及預(yù)BE研究正式BE研究一定要用注冊(cè)批來做（嚴(yán)格GMP條件下生產(chǎn)）由于BE研究花費(fèi)巨大，所以一定要在有充分(chōngfèn)把握時(shí)才考慮做也就是說只有在已有部分穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，處方、工藝均已確定時(shí)才考慮做FullBEStudy。第六十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step20－ANDA提交前的審計(jì)審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件評(píng)閱所有相關(guān)(xiāngguān)的SOP系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)（GLP/GMP）評(píng)閱產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，QA審計(jì)報(bào)告及部分HPLC圖譜）第六十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(cè)

Step20－ANDA提交(tíjiāo)前的審計(jì)審計(jì)穩(wěn)定性的方案(fāngàn)和報(bào)告（3個(gè)月的加速實(shí)驗(yàn)）審計(jì)原料DMF的公開部分審計(jì)原輔料、包材、中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告第七十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第四部分：工藝(gōngyì)優(yōu)化和注冊(cè)

Step21－提交注冊(cè)申請(qǐng)根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的藥物注冊(cè)要求，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T，申請(qǐng)注冊(cè)美國(guó)：FDA要求一個(gè)(yīɡè)公司只由一個(gè)(yīɡè)注冊(cè)代理，但可有多個(gè)商務(wù)代理歐盟：可有多個(gè)注冊(cè)和商務(wù)代理電子檔案提交第七十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件文件遞交后還有什么(shénme)工作要做？大生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證(yànzhèng)資料補(bǔ)充為FDA檢查做準(zhǔn)備第七十二頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第五部分：工藝(gōngyì)驗(yàn)證

FDA要求對(duì)銷售前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠工藝驗(yàn)證通常在FDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行但有經(jīng)驗(yàn)的公司通常在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成(wánchéng)，以有充分的時(shí)間作好PAI(Pre-ApprovalInspection)的準(zhǔn)備若產(chǎn)品獲得FDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)工藝驗(yàn)證批需要穩(wěn)定性留樣第七十三頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第五(dìwǔ)部分：工藝驗(yàn)證對(duì)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由QA批準(zhǔn)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在嚴(yán)格GMP條件下根據(jù)(gēnjù)驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。第七十四頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第五部分(bùfen)：工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證參數(shù)整粒：過篩分析濕法制(fǎzhì)粒/干法制粒：過篩分析(濕法制粒/干法制粒)壓輪間距(干法制粒)壓輪轉(zhuǎn)速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)攪拌速度（濕法制粒)第七十五頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件第五部分：工藝(gōngyì)驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證參數(shù)總混：容器大小及上料系數(shù)（20%-70%）總混時(shí)間(shíjiān)總混速度壓片：壓片速度壓片壓力預(yù)壓壓力第七十六頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝(gōngyì)驗(yàn)證參數(shù)包衣：包衣液的制備混合(hùnhé)時(shí)間混合速度溶液溫度包衣過程：噴液速度噴霧壓力載片量翻片速度出口溫度噴槍與片劑的距離第七十七頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝驗(yàn)證(yànzhèng)參數(shù)填充膠囊(jiāonánɡ)：填充速度第七十八頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝驗(yàn)證實(shí)例(shílì)（片劑）驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目稱量 所有原輔料 原輔料物理性質(zhì)粒徑分析，

(相同批次只做一次) 堆密度/實(shí)密度預(yù)混 高速攪拌制粒機(jī) 混合的時(shí)間、速度(sùdù)含量均勻度，

/三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 堆密度/實(shí)密度

制粒 高速攪拌制粒機(jī)混合的時(shí)間及速度水分 切粒的速度， 粘合劑的濃度和用量， 加漿的時(shí)間及速度， 烘干溫度及時(shí)間第七十九頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝(gōngyì)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）驗(yàn)證工藝取樣位置驗(yàn)證項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目整粒粉碎(fěnsuì)整粒機(jī)切刀的速度，堆密度/實(shí)密度篩目分析，篩網(wǎng)大小總混高速攪拌制粒機(jī)混合的時(shí)間、速度，含量均勻度

/三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)裝桶含量均勻度，篩目分析 堆密度/實(shí)密度第八十頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝驗(yàn)證實(shí)例(shílì)（片劑）驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目壓片 低硬度 壓片機(jī)參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度， 厚度(hòudù)，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片 重量差異分析 標(biāo)準(zhǔn)硬度 壓片機(jī)參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度， 厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片 重量差異分析第八十一頁(yè)，共九十頁(yè)。編輯課件工藝驗(yàn)證(yànzhèng)實(shí)例（片劑）驗(yàn)證工藝 取樣(qǔyàng)位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目壓片 高硬度 壓片機(jī)參數(shù) 外觀，片重差異 /含量均勻度，