第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥演示文稿1當(dāng)前第1頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)2優(yōu)選第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥當(dāng)前第2頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)

副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個(gè)方面：①增進(jìn)胃腸的活動(dòng)，消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成，以儲(chǔ)蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動(dòng)，如使生殖血管擴(kuò)張，性器官分泌液增加。

當(dāng)前第3頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)膽堿在神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)為乙酰膽堿。乙酰膽堿在體內(nèi)引起兩類效應(yīng)：1.毒覃堿樣作用（M受體）2.煙堿樣作用（N受體）當(dāng)前第4頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌當(dāng)前第5頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動(dòng)抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮?。∕3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。

當(dāng)前第6頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第7頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第8頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第9頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第10頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第11頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第12頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)第一節(jié)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的膽堿藥(膽堿受體激動(dòng)劑）膽堿酯抑制劑當(dāng)前第13頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體

(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中的量

當(dāng)前第14頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)分類

M受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的當(dāng)前第15頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第16頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonists

當(dāng)前第17頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)直接作用于膽堿受體的膽堿藥1.完全擬膽堿藥2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥3.選擇性M1受體激動(dòng)劑研究前景當(dāng)前第18頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)1.完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似，既作用于M受體，也作用N受體。如檳榔堿（8－4）和氯化氨甲酰膽堿（8－5）。毒副反應(yīng)較大，現(xiàn)已少用。結(jié)構(gòu)式：當(dāng)前第19頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥此類藥物只對(duì)M樣作用而無(wú)N樣作用。除毒覃堿外，還有氯貝膽堿（8－6）、氯醋甲膽堿（8－7）、氧特莫林（8－8）和匹魯卡品等。當(dāng)前第20頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)硝酸匹魯卡品

結(jié)構(gòu)式：學(xué)名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－3H－二氫呋喃酮－2硝酸鹽。狀態(tài)：無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味略苦，遇光易變質(zhì)，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。適應(yīng)癥狀：主要表現(xiàn)為毒覃堿樣作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用特別強(qiáng)，有縮小瞳孔、降低眼內(nèi)壓作用。臨床用于緩解和消除青光眼的各種癥狀。當(dāng)前第21頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)3.選擇性M1受體激動(dòng)劑研究景人口老齡化的發(fā)病率的提高，使老年癡呆病防治顯得越來(lái)越重要。常見(jiàn)的阿耳茨海默病的治療藥物就是M1受體激動(dòng)劑，乙酰膽堿釋放增強(qiáng)劑以及膽堿酯酶抑制劑等開發(fā)的。上述各種擬膽堿類藥物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造研究，發(fā)現(xiàn)一批M1受體選擇性激動(dòng)劑。進(jìn)行阿耳茨海默病治療的臨床研究。當(dāng)前第22頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第23頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第24頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第25頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿（ACh）當(dāng)前第26頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第27頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第28頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第29頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第30頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第31頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第32頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第33頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第34頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低BethanecholChloride當(dāng)前第35頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)二.乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酶能迅速地催化水解神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿使之失去活性。臨床使用的膽堿酯酶抑制劑可與乙酰膽堿酯酶的酯解部分或負(fù)離子結(jié)合，從而阻礙乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，從而增強(qiáng)并延長(zhǎng)了乙酰膽堿的生理作用。當(dāng)前第36頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第37頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第38頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第39頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第40頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第41頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第42頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第43頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第44頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第45頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第46頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第47頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第48頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)毒扁豆堿又名依色林，產(chǎn)于西非洲。擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。其水楊酸鹽臨床用于治療青光眼和縮瞳。不易合成，毒性大，易成癮，水溶液不穩(wěn)定易水解為毒扁豆酚失去抑制膽堿酯酶作用等缺點(diǎn)。故多進(jìn)行合成代用品研究。當(dāng)前第49頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)溴新斯的明學(xué)名：溴化（3－羥苯基）－三甲銨的二甲氨基甲酸酯。狀態(tài)：白色結(jié)晶性粉末、無(wú)臭、味苦、有引濕性，易溶于水，不溶乙醚。適應(yīng)癥狀：臨床用于腹氣脹和重癥肌無(wú)力等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。當(dāng)前第50頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)

結(jié)構(gòu)式：合成路線：當(dāng)前第51頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)三.有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥有機(jī)磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一類強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑?？膳c乙酰膽堿酯酶的酯解部位反應(yīng)形成膦酰化酶，膽堿酯酶被膦?；?，致使體內(nèi)乙酰膽堿濃度異常升高，引起氣管收縮，使之驚厥，最終導(dǎo)致死亡。開辟膽堿酯酶復(fù)能藥的研究領(lǐng)域，是為了使被膦?；哪憠A酯酶恢復(fù)活性，解救有機(jī)磷農(nóng)藥的中毒，現(xiàn)已研究的典型藥物有碘解磷定、氯解磷定、雙復(fù)磷。當(dāng)前第52頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)

碘解磷定學(xué)名：碘化N－甲基吡啶－2－甲醛胯狀態(tài)：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末;無(wú)臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.2－4.9之間最穩(wěn)定，堿性條件下分解，并生成CN－，使毒性增加。結(jié)構(gòu)式：合成：當(dāng)前第53頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥是用于治療因膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮引起的病理狀態(tài)的一類藥物。此類藥物可與膽堿受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿同其受體相互作用，干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能。按作用部位和阻斷受體亞型不同可分為三類：1.N1受體阻斷劑臨床用于治療高血壓。2.N2受體阻斷劑臨床用作全麻輔助藥。3.M受體阻斷劑臨床用于解痙止痛，散瞳。當(dāng)前第54頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第55頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第56頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第57頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第58頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)一.顛茄生物堿顛茄生物堿是從茄科植物中提取的一類生物堿，具有M受體阻斷作用。是二環(huán)氨基醇結(jié)構(gòu)的莨菪醇的不同有機(jī)酸所成的酯。莨菪醇結(jié)構(gòu)中存在對(duì)稱面，不具光學(xué)活性，但有椅式和船式兩種異構(gòu)體，船型的能量比椅型稍大。當(dāng)前第59頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)阿托品學(xué)名：(1αH,5αH）－莨烷－3α－醇（±）莨酸酯狀態(tài)：無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。適應(yīng)癥：具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等藥理作用，副作用大。臨床用于各種內(nèi)臟絞痛和散瞳，可迅速解救有機(jī)磷酸酯的中毒。結(jié)構(gòu)式當(dāng)前第60頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第61頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第62頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第63頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第64頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第65頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第66頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第67頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第68頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第69頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第70頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第71頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第72頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第73頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)東莨堿學(xué)名：6β，7β－環(huán)氧－1αH，5αH－莨－3α－醇（S）（－）莨酸酯性質(zhì)：結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，辛，微有風(fēng)化性。易溶于水，不溶于乙醚。適應(yīng)癥：本品微M1受體阻斷劑，具中樞抑制作用。用于麻醉前給藥、眩暈藥、震顫麻痹、精神病和躁狂癥等癥。結(jié)構(gòu)式：當(dāng)前第74頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)氫溴酸山莨堿學(xué)名：6β－羥基莨醇（S)－莨醇?xì)滗逅猁}性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。極易溶于水，易溶于乙醇。適應(yīng)癥：具明顯的外周抗膽堿作用，對(duì)乙酰膽堿引起的平滑肌痙攣有松弛作用。也可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，并有鎮(zhèn)痛作用。結(jié)構(gòu)式：當(dāng)前第75頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)合成：當(dāng)前第76頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)二.合成抗膽堿藥顛茄生物堿藥理活性雖然廣泛，但應(yīng)用時(shí)常導(dǎo)致某些不希望出現(xiàn)的副作用。如今隨著M受體亞型分類及其功能研究的進(jìn)展，選擇性高，副作用小的M受體亞型阻斷劑成為一活躍的領(lǐng)域。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類。當(dāng)前第77頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第78頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第79頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第80頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第81頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第82頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)現(xiàn)在臨床應(yīng)用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類

（一）叔胺類叔胺類M受體阻斷劑口服易吸收，解痙作用明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。結(jié)構(gòu)上主要有兩種：1.二環(huán)丙醇胺類2.取代苯乙酸酯類當(dāng)前第83頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)1.二環(huán)丙醇胺類

二環(huán)丙醇胺類因疏水更大，更易進(jìn)入中樞，被列為中樞性抗膽堿藥。用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)功能障礙。

『鹽酸苯海索』學(xué)名；1－環(huán)己基－1－苯基－3－(1-哌啶）丙醇鹽酸鹽性質(zhì)：白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。微溶于水，不溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。結(jié)構(gòu)式：當(dāng)前第84頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)合成：當(dāng)前第85頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)2.取代苯乙酸酯類

『貝那替秦』學(xué)名：二苯羥乙酸二乙氨基乙酯鹽酸鹽性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有機(jī)溶劑。適應(yīng)癥：本品具阿托品的解痙作用，強(qiáng)度為阿托品的0.25－0.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中樞安定作用。副作用大。當(dāng)前第86頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)（二）季銨類季銨類因不易通過(guò)血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對(duì)胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并有不同程度的精神節(jié)阻斷作用?？诜蛰^差。中毒量時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。典型藥物有格隆溴銨和溴丙胺太林等當(dāng)前第87頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)『格隆溴銨』學(xué)名：α－環(huán)戊基－α－羥基苯乙酸N－甲基－3－吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃長(zhǎng)寧。性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。易溶于水，乙醇及甲醇。不溶于乙醚和氯仿。適應(yīng)癥：本品為節(jié)后抗膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，對(duì)胃腸解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過(guò)多及痙攣等。當(dāng)前第88頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)合成：當(dāng)前第89頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第90頁(yè)\共有98頁(yè)\編于星期六\17點(diǎn)『溴丙胺太林』學(xué)名：溴化N－甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普魯本辛。性