（優(yōu)選）他汀類藥物當(dāng)前第1頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類藥物概述動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后常見(jiàn)心血管病，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類調(diào)脂藥物。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

當(dāng)前第2頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類藥物藥理作用

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（

HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。當(dāng)前第3頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)常見(jiàn)他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

當(dāng)前第4頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)常見(jiàn)他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

當(dāng)前第5頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)常見(jiàn)他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

水溶性他汀水溶性他汀有兩種藥物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，與脂溶性他汀相比，水溶性他汀對(duì)腎上腺、性腺、心臟、大腦等部位的膽固醇合成影響極低，僅選擇性作用于肝臟抑制膽固醇的合成，因此，既有效的降低了血清膽固醇的水平，又避免了對(duì)肝外組織的不利影響，防止相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。脂溶性他汀西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的環(huán)鏈上都是甲基，因此具有高度親脂性。脂溶性他汀能夠穿過(guò)全身各組織細(xì)胞的脂質(zhì)層，對(duì)所有細(xì)胞發(fā)揮抑制膽固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀。普伐他汀與其它他汀類藥物不同，其開(kāi)環(huán)的環(huán)狀部分含有一個(gè)羥基，因而成為親水性HMG-CoA還原酶抑制劑。當(dāng)前第6頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)常見(jiàn)他汀類藥物的異同點(diǎn)比較1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

脂水雙溶他汀阿托伐他汀是由共價(jià)連接三個(gè)芳香結(jié)構(gòu)（苯環(huán)）的吡咯環(huán)組成。西立伐他汀的撤市后，美國(guó)FDA對(duì)辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人們認(rèn)為，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性問(wèn)題。但脂溶性的阿托伐他汀有較好的肌肉安全性，這與其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。阿托伐他汀的苯環(huán)結(jié)構(gòu)在CYP450酶的作用下發(fā)生羥基化生成的鄰/對(duì)位羥基活性代謝產(chǎn)物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，減少了脂溶性他汀細(xì)胞膜相關(guān)的肌肉安全性問(wèn)題。當(dāng)前第7頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)2.降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點(diǎn)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，多項(xiàng)隨機(jī)雙盲一級(jí)和二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物能夠有效降低LDL-C

水平，隨著LDL-C

水平幅度降得越低，藥物療效越好，心血管事件發(fā)生率越低。對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者LDL-C

的目標(biāo)值＜2.6mmol/L（100mg/dl）。對(duì)于極高危患者（確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征），治療目標(biāo)LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）。

當(dāng)前第8頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)注：高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C≥50%；中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C：30%～50%；低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。當(dāng)前第9頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)3.他汀類與其它藥物的相互作用他汀類與氯吡格雷的相互作用氯吡格雷在肝臟經(jīng)

CYP2C19及CYP3A4代謝為活性產(chǎn)物后，才能發(fā)揮抗血小板活性。但臨床上沒(méi)有觀察到這種作用對(duì)預(yù)后的影響。因此兩藥可以聯(lián)用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物聯(lián)用對(duì)非ST

段抬高心肌梗死者可產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。

當(dāng)前第10頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與華法林的相互作用華法林主要由CYP2C9、CYP3A4

和CYP1A2

代謝，可能與他汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時(shí)，應(yīng)適時(shí)監(jiān)測(cè)患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），相應(yīng)調(diào)整藥物。相對(duì)來(lái)說(shuō)，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應(yīng)避免聯(lián)用。

當(dāng)前第11頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與鈣拮抗劑的相互作用

非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4

抑制劑，但目前研究認(rèn)為兩者合用較為安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛伐他汀的量不得超過(guò)20mg。當(dāng)前第12頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與抗抑郁藥的相互作用氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制CYP3A4

酶。如必須應(yīng)用抗抑郁藥，可選擇不抑制CYP3A4

通路的帕羅西汀或文拉法辛?；蛘哌x用不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他?。?。

當(dāng)前第13頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與胺碘酮的相互作用胺碘酮是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑。服用胺碘酮時(shí)，如果必須應(yīng)用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或瑞舒伐他汀。當(dāng)前第14頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與貝特類藥物的相互作用

他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因?yàn)槁?lián)用可導(dǎo)致肌病風(fēng)險(xiǎn)大大增加。非諾貝特可與他汀類聯(lián)用，若需聯(lián)用，他汀類優(yōu)選普伐他汀。另外，若聯(lián)用，貝特類藥物應(yīng)在早晨給予，他汀類藥物應(yīng)在晚上給予，以減少峰劑量時(shí)的相互作用。2種藥物均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，并定期復(fù)查肝功能及血清肌酸激酶（K）。當(dāng)前第15頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與地高辛的相互作用地高辛是P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛血漿濃度。當(dāng)前第16頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與環(huán)孢素的相互作用環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯(lián)用時(shí)選擇氟伐他汀和小劑量辛伐他汀相對(duì)較安全。普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對(duì)于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時(shí)發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌?。ǔ藱M紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀中繼續(xù)治療。當(dāng)前第17頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)4.他汀類的安全性他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS）當(dāng)前第18頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)表

2

他汀相關(guān)毒性表型

當(dāng)前第19頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)橫紋肌溶解

CK

比正常值上限高

10倍，且沒(méi)有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷。更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的CK升高以及腎功能損傷。然而，他汀治療期間，并不是所有的情況下CK顯著升高都提示橫紋肌溶解，如一些沒(méi)有接受他汀治療的

CK水平長(zhǎng)期升高患者或特發(fā)性高CK血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測(cè)定基線CK水平存在爭(zhēng)議。運(yùn)動(dòng)也能夠顯著增加CK水平。而他汀治療能夠放大運(yùn)動(dòng)引起的CK升高。因此，他汀治療患者表現(xiàn)有CK升高時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮是否是運(yùn)動(dòng)引起的。當(dāng)前第20頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第21頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)臨床處理《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第22頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀與肝臟安全性《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第23頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第24頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第25頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第26頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀與新發(fā)糖尿病他汀類對(duì)心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9:1，他汀類藥物對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。如有患者在他汀類藥物治療過(guò)程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥?！端☆惏踩栽u(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第27頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響機(jī)制：可能與直接抑制CNS膽固醇合成或間接抑制參與認(rèn)知功能的物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦磷酸。同時(shí)，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和β淀粉樣蛋白含量。《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第28頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類與腎臟損害《他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年》當(dāng)前第29頁(yè)\共有31頁(yè)\編于星期六\21點(diǎn)他汀類藥物安全性比較阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他聽(tīng)普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀匹伐他汀普伐他汀>辛伐他汀>氟伐他汀>瑞舒伐他汀>阿托伐他汀H