乙肝特殊人群抗病毒治療幻燈201065當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)專家共識的特點(diǎn)本《共識》是基于目前該領(lǐng)域的最新成果，遵照循證醫(yī)學(xué)原則編寫循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級ⅠMeta分析或多項(xiàng)隨機(jī)的試驗(yàn)結(jié)果Ⅱ單項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)或非隨機(jī)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果Ⅲ病例報(bào)道研究或?qū)＜业耐扑]意見當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者；合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者；ALT≤2×ULN的患者：ALT正常且40歲以上患者與高HBVDNA載量且ALT在1～2×ULN的患者。當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)1.HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級B/C級肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV

不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況.

當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)不推薦IFN用于失代償肝硬化患者LokASF.Hepatology.2009.當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)LdT與LAM用于失代償肝硬化患者目的評估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝硬化患者的臨床和病毒學(xué)療效雙盲治療Days-35to-4

52周104周共隨訪4個(gè)月拉米夫定100mg+安慰劑替比夫定600mg+安慰劑篩選n=116n=116Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)LdT與LAM用于失代償肝硬化患者195例患者治療104周Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile<300copies/mL

<4log10copies/mLp=0.615p=0.6866p=0.7291p=0.4753當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)Ldt和拉米夫定隨機(jī)、雙盲對照治療失代償性肝硬化研究（2年的研究）替比夫定抗病毒治療的能力較強(qiáng)兩組藥物對肝功能的恢復(fù)相似（CTP）；104周替比夫定組存活87%；無明顯的腎臟損害及乳酸中毒包括橫紋肌的損害等。南京全國重肝會.2010-5-15香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院陳力遠(yuǎn)當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)ETV與ADV用于失代償肝硬化患者當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)2.原發(fā)性肝癌患者HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選為IFNIFN-α既可抗病毒又可以達(dá)到抗腫瘤的效果，可延遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的中位生存期。不能耐受患者選擇NALAM、ADV、ETV與LdT等核苷（酸）類似物當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)2.原發(fā)性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者采用治愈性治療P<0.0012年病死率比較（29.6%﹠45.0%）當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)2.原發(fā)性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治療P=0.013腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)2.原發(fā)性肝癌患者對于肝功能穩(wěn)定，接受肝動脈灌注化療的患者，為防止化療導(dǎo)致HBVDNA的激活進(jìn)而損傷肝功能，應(yīng)在化療開始前給予核苷（酸）類似物預(yù)防性治療晚期肝癌、門靜脈主要分支栓塞、無IFN-α禁忌證的患者，給予動脈灌注化療聯(lián)合IFN-α治療可使患者受益，延長患者的生存期當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者

FDA推薦治療：普通IFN-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）與ADV（12-17歲）

IFN-α推薦劑量為每周3次，每次6MIU/m2體表面積，最大可達(dá)每次10MIU/m2體表面積LAM推薦劑量為3mg/（kg·d），最大劑量為100mg/dADV治療年齡12-17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)IFN治療兒童肝炎患者張鴻飛.臨床肝膽病雜志.2004當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者-LAM入選標(biāo)準(zhǔn):1.HBsAg陽性>6個(gè)月

2.HBeAg（+），抗HBe（-）

3.ALT>1.3ULN4.HBVDNA>0.7meq/mlJonasMM,etal.NEnglJMed.2002

當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者-LAM療效指標(biāo)：

1.主要療效指標(biāo)：病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA低于檢測下限并HBeAg（-）

2.次要療效指標(biāo)：

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBVDNA低于檢測下限，ALT復(fù)常JonasMM,etal.NEnglJMed.2002

當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者-LAMJonasMM,etal.NEnglJMed.2002

治療1～3年LAM耐藥率分別為19%、49%與64%當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者-ADV1.入組：age:2-18.HBsAg（+），HBeAg（+），

HBVDNA>5log,ALT>1.5ULN,

肌酐清除率>80ml/min.2.設(shè)計(jì)：安慰劑對照

2~7歲：0.3mg/kg/d7~12歲：0.25mg/kg/d雙盲治療48周

12~18歲：10mg/d3.療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBVDNA<3log并ALT復(fù)常.

MaureenMJ,etal.Hepatology.2008當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)3.兒童患者-ADVRCT研究，173例患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)患者比率MaureenMJ,etal.Hepatology.2008當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者

應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個(gè)月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施

IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。

LAM:患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用

LdT：繼續(xù)抗病毒治療

ADV、ETV：換用LAM或LdT

TranTT,etal.CleveClinJMed,2009當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者apregistry

AntiretroviralPregnancyRegistry母親妊娠前三個(gè)月應(yīng)用LAM出生的嬰兒2784例：3.1%出生缺陷率與正常人群無差異母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.ADV、ETV與LdT證據(jù)有限當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)拉米夫定治療孕婦中的出生缺陷率與一般人群相似FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-95當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：

1.對于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。

2.對肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。

當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清HBVDNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率：主要證據(jù)來源于LAM與LdT當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-LAM用于垂直傳播阻斷1.入組：孕齡26～30周，HBsAg+，HBVDNA>1000MEq/ml

(1Meq/ml≈6log拷貝/ml)2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：組1.孕30周至分娩后4周LAM+HBIG+Vaccine（56例）組2.孕30周至分娩后4周安慰劑+HBIG+Vaccine（59例）組3.孕30周至分娩后4周LAM+Vaccine（26例）3.主要治療終點(diǎn)：嬰兒52周HBsAg情況WuXM,etal.JViralHepat.2009當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-LAM用于垂直傳播阻斷WuXM,etal.JViralHepat.2009當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-LdT用于垂直傳播阻斷入選：HBsAg+，HBVDNA>7log拷貝/ml.入組：LdT組：孕28-32周至分娩后4周LdT+HBIG+Vaccine（31例）未用藥組：HBIG+Vaccine（30例）主要療效指標(biāo)：7月齡HBsAg陽性率張麗菊,等.中華肝臟病雜志.2009.當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-LdT用于垂直傳播阻斷張麗菊,等.中華肝臟病雜志.2009.當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清HBVDNA含量是關(guān)鍵2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率：主要證據(jù)來源于LAM與LdT4.妊娠結(jié)束后的后續(xù)治療-監(jiān)測、停藥當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)4.妊娠相關(guān)HBV感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：對于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育下一代。對于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。

當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)5.合并HCV/HIV感染患者

合并HCV感染：

1.合并HCV感染可加重患者病情

2.HCV與HBV感染的相互作用

3.共感染抗病毒治療時(shí)機(jī)與方案的選擇

4.注意抗病毒過程中的監(jiān)測當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)5.合并HCV感染患者※注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)5.合并HIV感染患者HIV共感染可增加患者HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率?；颊呖笻BV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：

1.如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱

2.如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇

ADV、LdT與IFN-α；

3.由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，對于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)5.合并HIV感染患者M(jìn)cmahonMA.NEJM.2007當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)6.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物患者

HBsAg陽性患者，應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療期間或治療后，20%～50%可發(fā)生HBVDNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等對于HBsAg攜帶者：在應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療前2～4周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物，如LAM、LdT與ETV。因IFN-α具有骨髓抑制作用，不建議用于此類患者的預(yù)防治療當(dāng)前第40頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)6.接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物患者

如：基線

HBVDNA＜5log10拷貝/ml：化療結(jié)束后6個(gè)月停藥。

HBVDNA＞5log10拷貝/ml：繼續(xù)治療直至達(dá)到一般患者抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)HBsAg陰性，抗-HBc陽性患者密切監(jiān)測患者HBV病毒學(xué)標(biāo)志物以及HBVDNA載量等當(dāng)前第41頁\共有45頁\編于星期三\20點(diǎn)7.合并腎臟疾病的治療慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況：HBV相關(guān)腎臟損害，主要為HBV相關(guān)腎小球腎炎（hepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治療問題；合并其他腎病，主