表觀遺傳DNA中心法中心法

5RNA 5RNA遺傳規(guī) 遺傳規(guī) 表型表型型 生 生 生

的

內(nèi)部的遺傳物質(zhì)結(jié)型在很大程度上決定了生 的表現(xiàn)表現(xiàn)型相同

型卻并不一定表觀遺傳學(xué)的1939年，發(fā)育生物學(xué)家ConradWaddington正式提出eienetics即表觀遺傳 1975年，RobinHolliday對表觀遺傳學(xué)提出比較系統(tǒng)的界定，即表觀遺傳學(xué)是研究在沒有DNA序列變化的情況下，可以經(jīng)過有絲和減數(shù)等遺傳方式在細(xì)胞和世代間傳遞，從而引起表達(dá)或表型的改變的生命信息，它是不符合傳統(tǒng)遺傳規(guī)律的核內(nèi)遺傳表觀遺傳學(xué)的定 表觀遺傳學(xué)的定基組(ei+enomics)則是 表觀遺傳學(xué)的分 DNA的共價修飾,可引 失活以及轉(zhuǎn)座子沉默表觀遺傳學(xué)的分組蛋白有著眾多的共價修飾形式包括甲基化、乙?；⒎核鼗约傲姿峄?。根據(jù)修飾的種類位點以及修飾的個數(shù)不同,這些修飾可不同的效果,或者引起沉默,或者引起激活。現(xiàn)現(xiàn)???公馬和母驢所產(chǎn)后代稱為驢騾 現(xiàn)現(xiàn) 現(xiàn)

LyonMF(1961)."GeneActionintheX‐chromosomeoftheMouse(MusmusculusL.)"( ).Nature190(4773):372–3.Barr

MurrayLlewellynSomeinterestingfactsaboutBarrrelatingtothevisionofcolours”Da.Da.1Da.=1/12(1766‐JohnDaltonStreetconnectingDeansgateAlbertSquareinthecentreofGamesoftheXIXOl iad16現(xiàn)現(xiàn)地球人+納美表觀遺傳學(xué)研究的主要內(nèi)表觀遺傳學(xué)研究的主要內(nèi)Genomic Xchromosomeinactivation Developmental Tissuespecificexpression Chromatinremodelling（染色質(zhì)重塑Histonemodification（組蛋白修飾Acetylation,methylation,phosphorylation,DifferenttypesofRegulationofGeneRNA 組印定義傳給子代的親本 組印 在配子或合子發(fā)生期間來自親本的等位或染代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位有不同的表達(dá)例子胰島素依賴性是父源等位為致病的時候發(fā)病，異常源自母親等位的時候不發(fā)病原因可能是這個致病源自父親的表達(dá)，源自母親沉一種是由于DNA甲基化、異染色質(zhì)化以及位置效應(yīng)等引起的轉(zhuǎn)錄沉上 沉默 利 沉默 治療中有效抑制有 的表達(dá)，達(dá)到治療疾的目的，所以研 沉默具有極其重要的理論和實踐意義染色質(zhì)重 染色質(zhì)重 啟動子中,轉(zhuǎn)錄因子TF以及染色質(zhì)重塑因子與啟動子上特定位點結(jié)合,引起特定核小 置的改變(滑動),或核小體三維結(jié)構(gòu)的改變,或二者兼有。染色質(zhì)重塑主要有2 機(jī)制機(jī)制其與帶負(fù)電荷的親和性,導(dǎo)致局部與組蛋白八聚體解開纏繞,特異序列結(jié)合,而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用③組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶對相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和活化因子進(jìn)行乙?；揎椚旧|(zhì)重塑與疾 染色質(zhì)重塑與疾如果突變引起抑 或調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白出現(xiàn)異常，則可能會 癥 染色質(zhì)重塑異常還能引起一系列生長發(fā)育畸形,智力發(fā)育遲緩引起生長發(fā)育畸形RNA干年月日，瑞 卡羅林醫(yī)學(xué)院宣布，本年 理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎的桂冠授予兩 人A.ZFire（安德魯·法爾C.C.Mello（克雷格·梅洛他們獲獎，是因為發(fā)現(xiàn)了RNA獎評委會的公報說，F(xiàn)ire和Mello獲獎是因為他現(xiàn)了控制遺傳信息流RNA干 當(dāng)細(xì)胞中導(dǎo)入與mRNA編碼區(qū)同源的雙鏈RNA時，該mRNA發(fā)生降解導(dǎo) 表達(dá)沉默 RNAi與轉(zhuǎn)錄 沉默(post‐transcriptionalgenesilencingtransgenesilencing)在分子層次上被證實是同一RNA干擾RNA干擾的機(jī)RNA干擾的應(yīng) RNAi在今天的制藥產(chǎn)業(yè)中是藥物靶標(biāo)確認(rèn)的一個重要工具雙鏈小分子RNA或siRNADNA甲基近兩年，關(guān)于5‐hmCDNA甲基近兩年，關(guān)于5‐hmCN7-mG（鳥嘌呤N7-mG（鳥嘌呤DNADNADNA甲基化與疾 老年癡紅斑一系列遺傳CpG 組 值5CpGCpGL>=200bp,GC>=50%,CpGratio>= L>=500bp,GC>=55%,CpGratio>=0.65CpGCpG島CpG島的數(shù)據(jù)獲

>=200bp，GC>=50%，CpGo/e>=500bp，GC>=50%，CpGo/e>=400bp，GC>=50%，CpGo/e=，GC>=50%，CpG=CpG_MI、CpGISeeker……非非CGCHG、CHH（H=A、T、甲基化轉(zhuǎn)甲基化轉(zhuǎn)胚胎干甲基化甲基化和去甲基 雙鏈中的新合成鏈的甲基化②DNMT3a、DNMT3b：從頭甲基轉(zhuǎn)移酶它們可甲基化CpG使其半基化,繼而全甲基化。從頭甲基轉(zhuǎn)移酶可能參與細(xì)胞生長分化調(diào)控 其中DNMT3b在腫 甲基化中起重要作用DNA去甲基化有兩種方式 能被完全甲基化,從而阻斷DNMT1的作用；②主動途徑:是由去甲基酶的作用,將甲 移去的過程5‐mC的研究方實驗方法(一實驗方法(二MBD實驗方法(三 實驗實驗方法（四 實驗實驗方法（五 實驗方法（六實驗方法（六實驗實驗方法（七重亞重亞硫酸鹽建 建庫流SolexaSolexaBMCBioinformatics2009,10:232BMCBioinformatics2010,11:203 :BioinformaticsBioinformatics2011,27:BSBS其他軟其他軟參考序列預(yù)處reads預(yù)處比對時比對時考慮到的細(xì)節(jié)問是否過濾低質(zhì)量的 Mapped%Correctly % %Bismark000000Bismark00008

False False

工具的工具的比 Bismark000 Bismark50 cytosinemethylome(methylC‐seq),transcriptomeandsmallRNAtranscriptome g g 11<2.2e-2345<2.2e-67 5hmC的研究方法TheGLIB5hmC5hmC的研究方法5hmC的研究方法binantmouseNatProtoc.2012December;7(12):案案5hmC~H3K4me1,PLoSPublishedJune23, 2011|Volume7|Issue6| 案案C2N0>=5 1~5 <1 distal

intragenicregiondistaldownstreamdistal00C2N_5C2T_5geneC2N_5C2T_5C2N_5C2T_5geneC2N_5C2T_5單分單分與表觀修關(guān)于甲基化修BaseModification---Sequencing4mC、g5hmC、6mAand25X5mC、250XBaseBaseModification---Mycobacteriumbovis1SMRT53,365filter306.9Mbfilter#of#ofMotifs on3442355Not0BaseBaseModification---Mycobacteriumtuberculosis1SMRT70,671filter302.3MbfilterModified % #ofMotifs#ofMotifs Mean n55Not0組蛋因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類：H1、H2A種殘基保守存在部位及結(jié)構(gòu)作低高顆粒，形成核小極組蛋CN堿性氨疏水氨基 （精氨酸、賴氨酸組蛋白修組蛋白組蛋白修甲基泛素化ADP核糖基化這些修飾都會影 的轉(zhuǎn)錄活性組蛋組蛋白甲基單、雙、單、雙甲基4、9、27和2、l7、H3k4，H3K36和H3K79因激活相與沉默相3沉默較為穩(wěn)定的相對動態(tài)的與激活相

組蛋白組蛋白乙酰發(fā)H3、H4的N端比較保守的賴氨酸位組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；付鄻佣鄠€位點可提供乙調(diào)控作對組蛋白電荷以及相互作用蛋白的影響，來調(diào) 轉(zhuǎn)高乙?；c激 表達(dá)、低乙?；c抑 表達(dá)有特異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域組蛋白呈低乙酰化，常染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域組白呈高組蛋白組蛋白泛素將激活的含76N組蛋白既可以被單泛素化修飾,也可以被多單泛素化修飾即組蛋白的一個或幾個賴氨酸殘基僅結(jié)合一個子多泛素化修飾是指組蛋白的一個賴氨酸殘基同時結(jié)合多個去泛素化酶分為兩 ：泛素羧基端水解 (UCH)和泛素異性加工蛋白酶泛素泛素化與甲基 H3K4me2和

哺乳動物細(xì)胞中,組蛋白H2B泛素化是H3K4和H3K79H3K79甲基化呈負(fù)相不同組蛋白的不同修飾間有著不同的關(guān)系,組蛋白組蛋白磷酸

組蛋白的磷酸化可能會改變組蛋白與DNA的結(jié)合在細(xì) 期間，H1的1～3個絲氨酸可以磷酸 H3S10H3K9的甲基化磷酸化與乙?；瘏f(xié)同效應(yīng)組蛋白的其他修飾組蛋白的其他修飾方有人稱這些能被識別的修飾信息為組蛋 。這些組蛋 組變化非常多，因此組蛋白共價修飾可能是更為精細(xì) 表達(dá)方式各種修飾間也存在著組蛋白修飾與DNA甲基化之間的 主要主要研ChIP-ChIP=染色質(zhì)免疫共ChIP（染色質(zhì)免疫共沉淀白結(jié)合的DN段，從而獲得蛋白 飾的靶ChIP‐chip和 第二，對于結(jié)合位點分析，ChIP‐Seq通過尋找“峰”，結(jié)合分辨率可精確到10~30bp，而上探針由于長度所限，無法精確定位，即使目前最高水平的商業(yè)都無法提供可與ChIP‐Seq媲美的分辨率；性。而ChIP‐Seq僅需要 級起始材料，如SOLiD起始材料可低至ChIP‐chip和BioinformaticsChallengesinRapid oftheseshortsequencereadstoreference–Thousandof–Thousandofenriched PeakFindingexactbindingCompareresultsofdifferentDNAmethylation–MethDB,HistoneInformationonhistonesandhistonefold‐containing–MethDB,HistoneInformationonhistonesandhistonefold‐containingImportantforresearchinthecompactionandaccessibilityofeukaryoticandprobablyarchaealgenomicDNACancermethylationyzingirregularmethylationpatternsthatarecorrelated–PubMeth,–PubMeth,案案 總 總inputDNA 000IgG-IgG-IgG-IgG-BSCpGBBRRBS-FindPeaksFindPeaks FastqandSolexareadsoftheFastq s_1_2_sequence.txtggggfgggggd_adcggggeggfggeggegf`geececdegggggfegcfegggegggfgac[aced`b