HPV感染治療的臨床管理路徑HPV感染治療的臨床管理路徑第1頁(yè)一、流行病學(xué)宮頸癌發(fā)病位于婦女惡性腫瘤第三位全世界每年有47萬(wàn)新發(fā)病例,其中85%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家中國(guó)每年新發(fā)病例占全世界新發(fā)病例28%,90%以上宮頸癌是鱗狀細(xì)胞癌HPV感染治療的臨床管理路徑第2頁(yè)一、流行病學(xué)10月6日首先公布諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)上,德國(guó)人哈拉爾德·楚爾·豪森獲諾貝爾獎(jiǎng)。人乳頭瘤病毒與宮頸癌關(guān)系明確,使宮頸癌成為現(xiàn)在全部癌癥中唯一病因明確、唯一能夠早期預(yù)防和診療、唯一能夠根本根除癌癥。HPV感染治療的臨床管理路徑第3頁(yè)二十一世紀(jì)宮頸癌防治三大突破病因?qū)W:確定HPV感染是宮頸癌發(fā)生必需條件（HPV陰性者幾乎不發(fā)生宮頸癌＞99%）檢驗(yàn)方法:TBS系統(tǒng)薄層液基細(xì)胞學(xué)和自動(dòng)閱片系統(tǒng)TCT第二代雜交捕捉(HC)試驗(yàn)檢測(cè)HPV-DNA假如合理利用以上篩查方法,可查出98%以上病人HPV預(yù)防性疫苗HPV感染治療的臨床管理路徑第4頁(yè)我們?nèi)蝿?wù)三階梯篩查:一、細(xì)胞學(xué)+→初篩二、陰道鏡→助診三、組織學(xué)→確診(金標(biāo)準(zhǔn))包含HPV檢測(cè)在內(nèi)篩查方法已經(jīng)成為美國(guó)ACP、ASCCP、ASCP制訂新宮頸癌篩查指南一部分HPVHPV感染治療的臨床管理路徑第5頁(yè)二、HPV病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)HPV感染治療的臨床管理路徑第6頁(yè)HPV病毒學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)現(xiàn)在世界上已發(fā)覺(jué)110余種HPV,大約35種型別包含生殖道感染,約20種與腫瘤相關(guān)。依據(jù)不一樣型別HPV與癌發(fā)生危險(xiǎn)性高低分為高危型和低危型2種。危險(xiǎn)性型別引起疾病高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,4551,52,56,58,59,68,73,82等

高級(jí)別子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CINⅡ、Ⅲ)和宮頸癌低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等

生殖道尤其是陰道下部及肛周皮膚的濕疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CINⅠ)

HPV感染治療的臨床管理路徑第7頁(yè)HPV病毒侵入、復(fù)制及釋放HPV感染治療的臨床管理路徑第8頁(yè)HPV感染對(duì)機(jī)體影響HPV機(jī)體清除隱匿性感染感染性病變腫瘤HPV感染治療的臨床管理路徑第9頁(yè)HPV病毒學(xué)特征含有正常細(xì)胞永生化能力及高度種屬特異性和特殊嗜上皮性,病毒DNA以整合形式存在于宿主細(xì)胞中病毒DNA儲(chǔ)存于具生發(fā)活性基底細(xì)胞,呈隱性狀態(tài)HPV僅限于在人上皮中含有一定分化程度角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)才能增殖皮膚、粘膜柱狀上皮和鱗狀上皮是HPV侵犯最敏感之處HPV不進(jìn)入血液,不產(chǎn)生病毒血癥HPV感染治療的臨床管理路徑第10頁(yè)HPV病毒學(xué)特征嗜上皮性,高度組織特異性不在動(dòng)物體內(nèi)感染,不能在體外培養(yǎng)不進(jìn)入血循環(huán)定向傳輸,不游離1、經(jīng)過(guò)感染人皮膚和黏膜表面基底上皮細(xì)胞2、在細(xì)胞棘層和角質(zhì)層中復(fù)制免疫逃逸行通常不引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng),不伴有炎癥1123HPV感染治療的臨床管理路徑第11頁(yè)HPV是一個(gè)很常見感染,高達(dá)75%女性在其一生中可能感染HPV。絕大多數(shù)HPV感染是“一過(guò)性”,病毒會(huì)在一年內(nèi)自然清除HPV感染過(guò)程宮頸癌發(fā)生需要高危型HPV連續(xù)感染HPV低危HPV高危HPV16.18型6.9個(gè)月6.3個(gè)月7.3個(gè)月HPV感染治療的臨床管理路徑第12頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第13頁(yè)HPV感染自然病程HPV感染治療的臨床管理路徑第14頁(yè)三、宮頸癌篩查（ACGO指南）HPV感染治療的臨床管理路徑第15頁(yè)《指南》相關(guān)術(shù)語(yǔ)細(xì)胞學(xué)分類:采取Bethesde系統(tǒng)術(shù)語(yǔ)（TBS系統(tǒng)術(shù)語(yǔ)）ASC—US不能明確意義非經(jīng)典鱗狀細(xì)胞ASC—H非經(jīng)典鱗狀細(xì)胞不能除外高等級(jí)鱗狀上皮內(nèi)病變LSIL低等級(jí)鱗狀上皮內(nèi)病變HSIL高等級(jí)鱗狀上皮內(nèi)病變組織學(xué)分類:采取ASCCP指南使用雙層分類系統(tǒng)CIN1指LSILCIN2CIN3CIN（2、3）指HSILHPV感染治療的臨床管理路徑第16頁(yè)HPV認(rèn)識(shí)誤區(qū)HPV感染治療的臨床管理路徑第17頁(yè)宮頸癌篩查應(yīng)在21歲開始不考慮是否開始性生活或其她行為相關(guān)危險(xiǎn)原因,小于21歲女性不做篩查（見表1）（7）。不考慮開始性生活時(shí)間提議21歲開始篩查提議,因?yàn)?1歲之間年紀(jì)組女性極少發(fā)生癌,HPV感染治療的臨床管理路徑第18頁(yè)小于21歲女性HPV感染特征在10多歲或20多歲年輕女性,HPV感染非常常見,隨年紀(jì)增加感染率下降（24-27）。大多數(shù)年輕女性,尤其是小于21歲者,她們免疫系統(tǒng)能在8個(gè)月內(nèi)有效清除感染,85-90%女性能在平均8-24個(gè)月內(nèi)將病毒負(fù)荷減低至檢測(cè)不到水平（28-34）。在這些人群中,伴隨感染清除,大多數(shù)宮頸腫瘤也能自然消退（30,32,35-38）。HPV感染治療的臨床管理路徑第19頁(yè)有CIN2、CIN3和AIS病史女性,應(yīng)該在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善診療后內(nèi),連續(xù)進(jìn)行篩查,即便已經(jīng)超出65歲。既往篩查結(jié)果充足陰性被定義為:A、在過(guò)去間,連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)陰性,B、2次聯(lián)合篩查陰性,最近一次檢驗(yàn)在5年之內(nèi)HPV感染治療的臨床管理路徑第20頁(yè)大于65歲HPV感染特征65歲及以上女性也會(huì)罹患宮頸癌模型研究表明,每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查直到65歲,所繼續(xù)每3年一次篩查直到90歲,每1,000位婦女中能預(yù)防約1.6例癌癥和0.5例癌癥死亡（87）。如此微小收獲將需要相當(dāng)代價(jià),包含所需陰道鏡操作增加因?yàn)樵撃昙o(jì)段婦女新感染病毒進(jìn)而進(jìn)展為癌風(fēng)險(xiǎn)很小,故沒(méi)有必需進(jìn)行篩查另外,該年紀(jì)組因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞萎縮（通常為絕經(jīng)后）會(huì)另篩查變得復(fù)雜,輕易造成假陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果。HPV感染治療的臨床管理路徑第21頁(yè)≥三十歲婦女宮頸癌篩查HPV感染治療的臨床管理路徑第22頁(yè)≥三十歲婦女宮頸癌篩查與通常認(rèn)識(shí)不一樣,30-65歲婦女,HPV感染自然病程不隨年紀(jì)改變（39）。對(duì)于30歲及以上女性,不管年紀(jì),新近取得HPV感染都有一樣低連續(xù)存在可能（39）。然而,大于30歲女性中檢測(cè)出HPV感染更可能反應(yīng)是連續(xù)感染。所以,隨年紀(jì)增加發(fā)生高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSILs）幾率升高（39）。HPV感染治療的臨床管理路徑第23頁(yè)≥三十歲婦女宮頸癌篩查HPV感染治療的臨床管理路徑第24頁(yè)

宮頸癌篩查方法:美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（AGS)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)(ASCP)聯(lián)合提議人群篩查方法的建議說(shuō)明21歲以下女性無(wú)需篩查21-29歲女性每3年一次細(xì)胞學(xué)30-65歲女性每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)或每3年一次細(xì)胞學(xué)

不推薦單獨(dú)HPV檢測(cè)65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無(wú)需篩查

既往有CIN2、CIN3或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年

全子宮切除術(shù)后女性無(wú)需篩查針對(duì)沒(méi)有宮頸，且在既往20年中無(wú)CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗的女性

依照各年齡段的建議（與未接受免疫的婦女相同）

HPV感染治療的臨床管理路徑第25頁(yè)小于30歲女性宮頸癌篩查HPV檢測(cè)較細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)更敏感,但特異性較低（77）。不提議對(duì)<30歲女性進(jìn)行聯(lián)合篩查,因?yàn)檫@個(gè)年紀(jì)組性活躍女性高危型HPV感染率高,但宮頸癌發(fā)生率很低（78）。HPV感染治療的臨床管理路徑第26頁(yè)聯(lián)合檢驗(yàn)中細(xì)胞學(xué)ASCUS和HPV陰性女性,怎樣處理？聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果為細(xì)胞學(xué)ASCUS、HPV陰性女性,CIN3風(fēng)險(xiǎn)很低,提議從立即起按其年紀(jì)段繼續(xù)常規(guī)篩查（表2）ASCUS處理一直都存在很多疑問(wèn)。常常一旦診療即被處理,但實(shí)際上該結(jié)果代表診療不確定,混合了有鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者及其她無(wú)病變?nèi)巳?。HPV檢測(cè)是分流細(xì)胞學(xué)ASCUS有效方法。HPV陰性人群,癌前病變風(fēng)險(xiǎn)非常低。在一項(xiàng)大樣本研究中,入組患者有ASCUS和HPV陰性者,CIN3風(fēng)險(xiǎn)為0.28%（104）。在一項(xiàng)縱向隨訪研究中,CIN35年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為0.54%（85）。而單獨(dú)細(xì)胞學(xué)陰性女性5年CIN3風(fēng)險(xiǎn)為0.36%。HPV感染治療的臨床管理路徑第27頁(yè)聯(lián)合篩查中細(xì)胞學(xué)陰性,HPV陽(yáng)性女性,怎樣處理？聯(lián)合篩查中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是對(duì)細(xì)胞學(xué)陰性但HPV陽(yáng)性人群咨詢和診療。最近一項(xiàng)研究報(bào)道,30歲以上女性出現(xiàn)該結(jié)果者占3.7%（85）。這組人中嚴(yán)重病變風(fēng)險(xiǎn)很小。對(duì)進(jìn)行了1-隨訪11項(xiàng)前瞻性研究總結(jié)發(fā)覺(jué),該組人群12個(gè)月發(fā)生CIN3風(fēng)險(xiǎn)為0.8-4.1%（7）。癌前病變風(fēng)險(xiǎn)低,故對(duì)該組人群進(jìn)行陰道鏡檢驗(yàn)診療是一個(gè)欠佳選擇。HPV感染治療的臨床管理路徑第28頁(yè)30歲或以上女性,如細(xì)胞學(xué)陰性,HPV陽(yáng)性,

應(yīng)依據(jù)下列兩種路徑之一進(jìn)行處理:1.12個(gè)月內(nèi)反復(fù)聯(lián)合檢測(cè)。假如反復(fù)細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)為L(zhǎng)SIL或更高級(jí)病變,或HPV仍為陽(yáng)性,應(yīng)提議患者行陰道鏡。反之,患者應(yīng)回到常規(guī)篩查程序（圖1）。2.立即行針對(duì)HPV16,或HPV16/18HPV分型檢測(cè)。HPV16或HPV16/18陽(yáng)性患者應(yīng)轉(zhuǎn)診直接行陰道鏡。HPV16或HPV16/18檢測(cè)陰性者,應(yīng)在12個(gè)月時(shí)反復(fù)聯(lián)合篩查,對(duì)其結(jié)果處理如上（圖2）HPV感染治療的臨床管理路徑第29頁(yè)方法一HPV感染治療的臨床管理路徑第30頁(yè)方法二HPV感染治療的臨床管理路徑第31頁(yè)提議和結(jié)論小結(jié)（ACGO指南）以下提議基于好同一科學(xué)證據(jù)（LevelA）:?宮頸癌篩查應(yīng)從21歲開始。不管性活動(dòng)開始年紀(jì)或是否有其她行為相關(guān)危險(xiǎn)原因,對(duì)21歲以前人群不應(yīng)行篩查。?21-29歲女性應(yīng)用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè),篩查應(yīng)每3年一次。聯(lián)合篩查不應(yīng)用于年紀(jì)小于30歲女性。?對(duì)于30-65歲女性,應(yīng)行每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查。?對(duì)于30-65歲女性,每3年一次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)也是可取。不應(yīng)進(jìn)行每年篩查。HPV感染治療的臨床管理路徑第32頁(yè)提議和結(jié)論小結(jié)（ACGO指南）對(duì)于既往有宮頸癌病史、HIV感染、免疫抑制或?qū)m內(nèi)乙烯雌酚暴露女性,不應(yīng)依據(jù)常規(guī)篩查指南。液基細(xì)胞和傳統(tǒng)宮頸細(xì)胞采集方法,用于篩查都是可行。切除子宮及宮頸（全子宮切除術(shù)后）且無(wú)CIN2及以上病變病史者,不用繼續(xù)行細(xì)胞學(xué)和HPV篩查,也不因任何原因重新開始。對(duì)于既往篩查充足陰性且無(wú)CIN2級(jí)以上病變病史者,65歲以后無(wú)需繼續(xù)多種形式篩查。既往篩查充足陰性指在既往間連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)陰性,或連續(xù)2次聯(lián)合檢驗(yàn)陰性,最近一次檢驗(yàn)在過(guò)去5年之內(nèi)。HPV感染治療的臨床管理路徑第33頁(yè)四、HPVtest在臨床應(yīng)用HPV感染治療的臨床管理路徑第34頁(yè)1、HPV分型檢測(cè)（篩查）意義了解HPV分型區(qū)分連續(xù)性（反復(fù)）感染與一過(guò)性感染（6—12個(gè)月檢測(cè)一次）單一或多重感染估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)確定最好時(shí)間有針對(duì)性診療HPV感染治療的臨床管理路徑第35頁(yè)2、HPV分型檢測(cè)（分流）意義HPV感染治療的臨床管理路徑第36頁(yè)3、HPV分型檢測(cè)（隨診管理）意義HPV感染治療的臨床管理路徑第37頁(yè)3、HPV檢測(cè)在CIN診療及術(shù)后隨訪中意義CIN1級(jí)患者,經(jīng)過(guò)檢測(cè)能夠確定高風(fēng)險(xiǎn)患者CIN2級(jí),HPV陽(yáng)性,以手術(shù)診療為佳常規(guī)在CIN診療后4—6個(gè)月檢測(cè)HPV1、高危型HPVDNA篩查能夠作為宮頸細(xì)胞檢驗(yàn)異常分流2、宮頸病變?cè)\療后病變殘留、復(fù)發(fā)判定3、療效評(píng)定及隨診HPV感染治療的臨床管理路徑第38頁(yè)3、HPV檢測(cè)在CIN診療及術(shù)后隨訪中意義HPV感染治療的臨床管理路徑第39頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第40頁(yè)相關(guān)HPV感染中國(guó)外教授共識(shí)HPV感染治療的臨床管理路徑第41頁(yè)五、HPV感染管理教授共識(shí)HPV感染治療的臨床管理路徑第42頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第43頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第44頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第45頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第46頁(yè)HPV感染治療的臨床管理路徑第47頁(yè)HPV感染干預(yù)診療指針1特別高危型，16、18型，采取HPV分流，轉(zhuǎn)診陰道鏡，單純感染的即可干預(yù)治療。2持續(xù)感染大于6個(gè)月，未能自行消除的，可干預(yù)治療。3CIN2以上及宮頸癌術(shù)后，抗HPV治療。4考慮患者的心理壓力及需求，可干預(yù)治療。HPV感染治療的臨床管理路徑第48頁(yè)HPV感染處理方法HPV感染治療的臨床管理路徑第49頁(yè)現(xiàn)行國(guó)際診療指南現(xiàn)行診療方法利與弊冷凍/激光等物理方法LEEP錐切美國(guó)ACOG婦產(chǎn)科臨床處理指南:適用病變局限于CIN1.CIN2.CIN3過(guò)分診療？？？顯著增加早產(chǎn)發(fā)生率藥品診療干擾素美國(guó)CDCHPV感染診療指南:對(duì)低危型HPV感染有明確推薦,認(rèn)為能夠診療HPV感染所造成生殖器疣。HPV感染治療的臨床管理路徑第50頁(yè)1、HPV感染處理——疫苗HPV感染治療的臨床管理路徑第51頁(yè)2、HPV感染——藥品診療HPV感染治療的臨床管理路徑第52頁(yè)藥品診療現(xiàn)在無(wú)直接消除病毒藥品改變陰道環(huán)境,修復(fù)上皮細(xì)胞抑制病毒復(fù)制HPV感染治療的臨床管理路徑第53頁(yè)中國(guó)婦科診療適宜技術(shù)對(duì)HIV干預(yù)推薦療程:90天目標(biāo):1.打破HIV感染連續(xù)狀態(tài)（抑制病毒復(fù)制）;2.清除病毒尤其強(qiáng)調(diào):HPV感染是非系統(tǒng)性感染,只局限于最初感染部位,感染部位先天性免疫是阻止感染第一道防線。HPV感染治療的臨床管理路徑第54頁(yè)療程——HPV生命周期HPV感染治療的臨床管理路徑第55頁(yè)療程——HPV干預(yù)周期HPV感染治療的臨床管理路徑第56頁(yè)干擾素藥理作用由滅活病毒或活病毒感染易感細(xì)胞后,由易感細(xì)胞基因組編碼而產(chǎn)生一組抗病毒物質(zhì),關(guān)鍵成份為糖蛋白對(duì)細(xì)胞表面干擾素受體有高度親和力,它與受體相互作用,可激發(fā)細(xì)胞合成新mRNA,產(chǎn)生多個(gè)效應(yīng)蛋白,而發(fā)揮抗病毒（降解病毒mRNA、抑制病毒多肽鏈合成,使病毒復(fù)制終止）、抗腫瘤或免疫調(diào)整作用干擾素不含有特異性,即由一個(gè)病毒所誘發(fā)產(chǎn)生干擾素能抵御多個(gè)病毒,甚至其她胞內(nèi)寄生其她病原體。HPV感染治療的臨床管理路徑第57頁(yè)局部外用干擾素HPV感染治療的臨床管理路徑第58頁(yè)干擾素濃度選擇