中藥固體制劑生產(chǎn)驗證******************GMP概述GMP是英文名“GoodManufacturingPracticesForDrugs”的縮寫，“Good優(yōu)良的，Manufacturing制造業(yè)的，Practices實行、實踐、習(xí)慣”，所以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實踐”或“好的生產(chǎn)行為規(guī)范”。是為了適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。也就是說，GMP是“保證生產(chǎn)質(zhì)量”的一種手段。是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個重要的組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP三大目標(biāo)要素GMP總的目標(biāo)要素：在于將人為的差錯控制在最低的限度，防止（我認(rèn)為“減少”更為合適）對藥品的污染，保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。1、將人為的差錯控制在最低的限度。2、減少對藥品的污染。3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。GMP生產(chǎn)驗證范圍123中藥口服固體制劑驗證本章著重闡述中藥濃縮丸在從前處理到制劑完成的整個生產(chǎn)過程中必須實施的驗證。在制劑生產(chǎn)過程中，前處理、提取、總混、制丸、干燥、上光、篩選、包裝等是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的關(guān)鍵工序。在這里將詳述這幾個工序的工藝驗證及簡單實用的數(shù)理統(tǒng)計方法；與之相關(guān)的設(shè)備和設(shè)備清洗驗證不再贅述。中藥口服固體制劑驗證的特點(diǎn)：驗證項目的組織及實施一、驗證組織及其職能驗證委員會的成立：驗證是團(tuán)隊性的工作，涉及到多個部門，必須由主管領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，組織由工藝技術(shù)、研發(fā)、質(zhì)保、生產(chǎn)、設(shè)備及工程部門的負(fù)責(zé)人員，組成驗證管理委員會，由技術(shù)人員制訂方案、驗證委員會進(jìn)行審批之后，各部門相協(xié)調(diào)，分工合作，進(jìn)行日常驗證計劃的組織與實施。驗證小組的成立：驗證小組以科室與相關(guān)車間人員共同參與，負(fù)責(zé)所驗證項目的具體實施，同時，驗證項目的小結(jié)與綜合評定必須由車間相關(guān)操作人員及小組成員共同參與。驗證方案要求：驗證方案的制訂必須切合實際，遵循設(shè)計合理、簡單可行的原則；如果在驗證過程中需進(jìn)行調(diào)整，必須由驗證委員會批準(zhǔn)，并下達(dá)到相關(guān)部門。驗證項目的組織及實施二、驗證方法根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實際，采用適當(dāng)?shù)尿炞C方式。1、前驗證：新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。2、回顧性驗證：指老產(chǎn)品、原工藝，有歷史數(shù)據(jù)的積累，可通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的方法，達(dá)到驗證的目的，旨在證實現(xiàn)有生產(chǎn)工藝適用性的驗證。3、同步驗證：是采用較多的一種驗證方式，通常適用于驗證的產(chǎn)品有一定的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等比較成熟。適用于非無菌產(chǎn)品的驗證，可與前驗證相結(jié)合進(jìn)行。4、再驗證：即對已驗證過的產(chǎn)品，經(jīng)過一定的周期后，進(jìn)行的重復(fù)驗證。如批量發(fā)生改變，工藝及輔料發(fā)生改變，出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，新政策法規(guī)的實施等，均應(yīng)進(jìn)行再驗證。驗證項目的組織及實施三、驗證步驟1、計劃與立項：由有關(guān)部門如生產(chǎn)、質(zhì)?；蝌炞C小組提出申請，經(jīng)驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項。2、制訂方案：由驗證委員會管理。方案主要內(nèi)容包括驗證對象、驗證的目標(biāo)和范圍、驗證的要求與內(nèi)容、所需的條件等，并應(yīng)附有原始記錄和相應(yīng)表格，明確驗證的批次。3、組織實施：由驗證委員會組織力量實施。各驗證小組做好各階段的確認(rèn)報告。驗證委員會組織收集、整理記錄與數(shù)據(jù)，起草階段性和最終性結(jié)論文件，上報驗證總負(fù)責(zé)人審批。4、報告及評價：驗證委員會成員各自分工寫出驗證報告草案，經(jīng)驗證委員會匯總后，完成正式驗證報告。5、審核與批準(zhǔn)：驗證報告審批后，由總負(fù)責(zé)人簽署驗證合格證書。非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之一1、非無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求1.1非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項目的制劑。也就是說，它的最高潔凈級別是10萬級。1.2在這里舉一個例子：

“減少”這個詞是值得我們思考的，特別是中藥口服固體制劑，減少污染的防范措施才是真正的管理。非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之二2、批量大，藥味多，成分雜2.1中藥在制劑受條件所限，批量是化藥無法比擬的，動輒幾百千克，所以與化藥相比，如分鍋次多，同一批次不能一次總混等，這就要我們進(jìn)行驗證并掌握一個適當(dāng)?shù)亩取?.2相對應(yīng)又連帶如下問題，所用設(shè)備、容器具的復(fù)雜性與多樣性，所以如何行之有效的清潔也是一關(guān)鍵的問題。非無菌中藥口服固體制劑驗證特點(diǎn)之三3、制備流程多且雜：原料制備的特殊性：中藥工藝過程涵蓋了藥材前處理（洗、潤、切、制）、提?。ㄋ?、醇提取，蒸餾，包合，醇沉，濃縮）等過程是中藥特有的，相當(dāng)于涵蓋了化藥中原料藥制劑的部分工藝。并且這些處理手段對產(chǎn)品的質(zhì)量及特性起著關(guān)鍵的作用。制備工藝特殊：丸、散、膏、丹、露等傳統(tǒng)劑型與化藥也著較大的區(qū)別，也是中藥的特色之一。如丸劑的煉蜜、合坨，膏劑的煉藥、祛火毒等都是區(qū)別于化藥的鮮明特點(diǎn)。同時，傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型的結(jié)合，如濃縮丸、片等。以上特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量控制點(diǎn)、生產(chǎn)控制點(diǎn)與化藥有著較大的區(qū)別，也是中藥驗證的關(guān)注點(diǎn)。以濃縮丸為例介紹口服固體制劑驗證情況濃縮丸的基本特點(diǎn)1、概念：濃縮丸是指處方的全部或部分藥材提取濃縮后與適宜的輔料或其它藥材細(xì)粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑。2、分類：濃縮丸屬非無菌產(chǎn)品的范疇鑒于中藥口服制劑的復(fù)雜性，現(xiàn)僅以丸為例，簡要介紹其生產(chǎn)工藝驗證情況

丸生產(chǎn)工藝流程簡圖濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點(diǎn)之一前處理粉碎工序的驗證1、藥粉按制劑原料對待，通常情況下，粉碎工序的一次加工量大，藥味多，各藥味之間比例差別大，所以如何混合均勻是粉碎工序控制的關(guān)鍵，常用的方法有等量遞增等方法；同時，對設(shè)備參數(shù)調(diào)整，如增加攪拌時間，加大攪拌速度，改變攪拌方式等也能提高藥粉的均勻度。關(guān)鍵項目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測儀器/方法性狀色澤一致目測含量符合要求高效液相或其它出粉率97％稱量2、驗證指標(biāo)的選擇

3.1藥粉性狀可通過觀察顏色、口嘗味道相結(jié)合進(jìn)行判定。顏色變深或深淺不一、味道發(fā)生改變可反映藥粉混合不均勻或干燥控制不當(dāng)?shù)仍颉?.2藥粉含量是反映藥粉均一的內(nèi)在指標(biāo)，從數(shù)據(jù)上對上述判斷做了有效的補(bǔ)充。3.3出粉率的指標(biāo)從側(cè)面反映了設(shè)備的運(yùn)行情況，如設(shè)備是否跑料、藥粉細(xì)度是否符合規(guī)定及尾料情況。3、驗證指標(biāo)的分析4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示含量出粉率ABCEGF隨機(jī)選擇藥粉桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥粉5厘米與距桶底5厘米處取樣。濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點(diǎn)之二提取工序的驗證1、藥材提?。核幐喟粗苿┰蠈Υ?，關(guān)鍵在于工藝參數(shù)的控制，如揮發(fā)油的提取（包合），結(jié)晶處理等；藥膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證后續(xù)工序能按正常工藝進(jìn)行生產(chǎn)的關(guān)鍵，如相對密度差別大，會對制劑過程產(chǎn)生較大的影響。關(guān)鍵項目指標(biāo)要求檢測儀器/方法性狀符合要求目測相對密度1.35-140稱量法出膏量符合要求電子磅收率符合要求計算2、驗證指標(biāo)的選擇3、驗證指標(biāo)的分析3.1藥膏性狀可通過觀察（一看二嘗三捻）相結(jié)合進(jìn)行判定。一看顏色、二嘗味道、三捻藥膏是否掛旗來反映藥材煎煮、濃縮等過程是否符合工藝規(guī)定。3.2相對密度反映藥液濃縮過程的指標(biāo)之一，相對密度的穩(wěn)定直接決定了藥粉、藥膏是否能保證合理的配比，對制劑生產(chǎn)工序至關(guān)重要。3.3出膏量保持在合理的范圍內(nèi)，是反映藥材煎煮程度的一項重要指標(biāo)。3.4藥膏收率是對出膏量更直觀的表達(dá)。4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示相對密度出膏量收率ABCEGF隨機(jī)選擇藥膏桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥膏5厘米與距桶底5厘米處取樣。濃縮丸生產(chǎn)工藝驗證要點(diǎn)之三制劑車間藥粉混合工序的驗證1、母粉的制備：丹皮酚結(jié)晶與部分藥粉采用等量遞增法混合（略）。2、母粉與其余藥粉的混合：根據(jù)缸體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定取樣的部位。3、驗證指標(biāo)的選擇驗證項目指標(biāo)要求檢測儀器/方法藥粉性狀符合要求目測丹皮酚含量0.18-0.22％紫外分光光度計4、驗證適指標(biāo)的分陽析4.1混合后君藥粉性仗狀可通過觀避察藥粉顏惱色是否均贊一、是否鴨結(jié)塊等進(jìn)痕行初步的蕩判定。4.2含量是反映準(zhǔn)藥粉中鍋的分布頭情況，宜從數(shù)據(jù)蠟上對上贊述判斷唐做了有綢效的補(bǔ)蠢充。多向運(yùn)動朱混合器5、混合幕設(shè)備及取正樣點(diǎn)示意畜圖ABCHJIEGF取樣點(diǎn)分今布示意圖6、數(shù)據(jù)動分析及結(jié)墊果判定樣品號123456789分析藥粉性狀

符合規(guī)定以“√”表示丹皮酚含量生產(chǎn)批焰號：日期：年酸月利日評價與小鵝結(jié)：根據(jù)俗檢驗結(jié)果傷，性狀符堡合規(guī)定，鉛丹皮酚含矛量變異系搞數(shù)小，因侮此可以認(rèn)著為丹皮酚睬在藥粉中烏均勻分布秘。試驗小鼓結(jié)：操作人補(bǔ)：聯(lián)日規(guī)期：制坨工喪序不同困鍋次之劍間的驗愛證（同一鍋船取樣方式百與此一致泄，略）1、規(guī)定舌量藥粉與坐藥膏經(jīng)攪翅拌混合制綢坨；2、制坨獅設(shè)備通常欲需5鍋才開能完成，寨在這里需須對不同鍋截次的藥坨旋進(jìn)行均勻蠢性驗證，逮以保證同渴一混合設(shè)煤備所制得裙的不同鍋熟次藥坨的搬均一性在揀可接受范努圍之內(nèi)。3、驗證乞指標(biāo)的選糕擇驗證項目指標(biāo)要求檢測儀器/方法藥坨性狀符合要求目測水分均一水分測定儀0.18-0.22％紫外分光光度計丸生產(chǎn)工挺藝驗證要刻點(diǎn)之四4、驗互證指標(biāo)月的分析4.1藥坨性狀可通過帝觀察藥標(biāo)坨顏色遠(yuǎn)是否均劑一，軟衡硬是否螞均勻等針進(jìn)行初群步的判狠定。4.2水分可有效的糾判定藥膏輕與藥粉混遙合的均一奧程度，是蠻較為簡單兄并行之有弄效的檢測玩手段。4.3含量是反映藥扔粉與藥膏啞的混合均持勻情況，烤從數(shù)據(jù)上襲對上述判請斷做了有扔效的補(bǔ)充公。ABCEGF取樣點(diǎn)分膨布示意圖5、混合雞設(shè)備及取站樣點(diǎn)示意燃圖6、數(shù)塘據(jù)分析展及結(jié)果鬧判定樣品號123456分析藥坨性狀

符合規(guī)定以“√”表示水分含量生產(chǎn)批號魯：日期：年銜月茄日評價與小凈結(jié)：根據(jù)零檢驗結(jié)果品，性狀符坡合規(guī)定，依水分差異坑在可接受款范圍，含介量變異系董數(shù)小，因蹈此可以認(rèn)六為藥坨內(nèi)青在指標(biāo)均叉一，混合偉效果符合釘規(guī)定。試驗小結(jié)雅：操作人：沃日串期：丸生產(chǎn)歲工藝驗卵證要點(diǎn)腔之五制丸機(jī)龜制得濕零藥丸均錫一性驗駕證1、藥郵坨經(jīng)煉靈制后，堅經(jīng)制丸沙機(jī)割制麗成丸；2、根箭據(jù)藥丸鳴丸重要斥求，確框定濕藥愚丸丸重貪，選用開適當(dāng)?shù)闹獧C(jī)嘴、貴機(jī)磙，陽在這里歌主要進(jìn)躁行丸重池差異的境驗證，湊以檢驗賤制丸工帖序是否稍處于受席控狀態(tài)賭。3、驗割證指標(biāo)豬的選擇驗證項目指標(biāo)要求檢測儀器/方法濕丸外觀圓整目測丸重差異≤5％電子天平4、驗證垂指標(biāo)的分懇析4.1藥丸外觀可通過觀燒察表面圓修整度，對稅藥丸是否疏變形進(jìn)行危初步的判旅定。4.2丸重差尚異可有效的法判定所制襪得藥丸的照大小均一饞程度，是蒼較為簡單陜并行之有他效的檢測慮手段。5、制塌丸設(shè)備6、取樣燃點(diǎn)分布示塌意圖履帶行進(jìn)拉方向取樣點(diǎn)佩的選擇寺在履帶扯的A、惡B、C羽、D共艙4個部凈位按字表母順序救分別進(jìn)趣行取樣捕，避免注因履帶宏運(yùn)動造逮成取樣稱點(diǎn)的重瓶合，更塊應(yīng)避免輕在制丸婦機(jī)下方繪取樣，聞造成藥枕丸粘連撥。C履帶履帶DAB7、數(shù)場據(jù)分析瘦及結(jié)果揀判定樣品號1234分析濕藥丸外觀

符合規(guī)定以“√”表示10丸重丸重差異生產(chǎn)批辮號：日期：年鼓月缸日評價與敘小結(jié)：名根據(jù)檢絮驗結(jié)果暖，外觀看符合規(guī)裳定，丸辣重差異騾在可接勢受范圍胳，可以碎認(rèn)為制個丸質(zhì)量魯均一，么制丸工虹序處于吧受控狀墊態(tài)。試驗小結(jié)愛：操作人：肌日要期：丸生產(chǎn)工車藝驗證要蝦點(diǎn)之六干燥過程斃均一性驗雅證1、藥償丸經(jīng)篩握選后，網(wǎng)經(jīng)傳送漫帶送至獅微波干纏燥設(shè)備餡進(jìn)行干恐燥；2、按工姻藝規(guī)定設(shè)裂定微波干碎燥的功率漢、帶速等溜參數(shù)，主向要進(jìn)行水曾分差異、替溶散時限址、丹皮酚狐及馬錢苷主含量差異養(yǎng)的驗證，昨以檢驗微探波干燥過亡程是否處廟于受控狀襪態(tài)。3、驗證猾指標(biāo)的選跨擇驗證項目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測儀器/方法水分≤5％水分測定儀溶散時限不高于40分鐘崩解儀含量≥0.18％紫外分光光度計4、驗店證指標(biāo)起的分析4.1水分可通過唐水分的蛇測定來腐驗證微喚波干燥榆設(shè)備對蠟藥丸干悅燥的均配一程度固，是簡僵單且關(guān)點(diǎn)鍵的檢類測指標(biāo)層。4.2溶散時限是水分矛均一性鳳的又一唱個體現(xiàn)燒指標(biāo)，斜同樣是長較為簡穩(wěn)單并行沈之有效罩的檢測筒手段。4.3含量是檢測微某波干燥方收式對揮發(fā)曲性成分的冠影響程度夠，是必不姓可少的檢組測項目。5、微駛波干燥讀設(shè)備及胃取樣點(diǎn)泊示意圖微波干撓燥設(shè)備123取樣點(diǎn)弟分布圖取樣部位屢在藥丸出通口處。在騙傳送帶的滑1、2、玩3按時間五間隔取樣緞。6、數(shù)浙據(jù)分析睜及結(jié)果煎判定樣品號1234分析水分

符合規(guī)定以“√”表示溶散時限含量生產(chǎn)批號懼：日期：年暗月還日評價與軋小結(jié)：緣瑞根據(jù)檢疑驗結(jié)果甚，水分留差異、紅溶散時娃限在可此接受范借圍，含夏量變異導(dǎo)系數(shù)小衰，可以指認(rèn)為藥損丸質(zhì)量敞均一。試驗小結(jié)騰：操作人：盲日完期：丸生產(chǎn)棵工藝驗舟證要點(diǎn)準(zhǔn)之七上光過程平均一性驗悅證1、藥鋤丸經(jīng)干何燥后，遺至糖衣耳鍋中進(jìn)蔑行上光外操作；母因上光溪操作在稱不同糖咸衣鍋中曲進(jìn)行，缺并由不咐同人員凍操作，威所以均嘆一性的景驗證是曲上光過辛程驗證脅的重點(diǎn)丙。2、按爹工藝規(guī)裕定領(lǐng)取灘輔料，略嚴(yán)格控嫁制上光谷增重，擔(dān)同時?？醋C藥丸語外觀性撒狀的色擠澤一致蜜、圓整懷光亮。3、驗證學(xué)指標(biāo)的選耐擇4、驗猜證指標(biāo)任的分析4.1外觀性狀是上光獲工序的鵝一項主具要控制疊指標(biāo)，響上光后凱藥丸應(yīng)別色澤一阻致、圓羽整光亮材。4.2水分可通過諒水分的缸測定來源確保不拔同操作板人員及基不同傭鍋次產(chǎn)